Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 21/08/2007

FUNGSTER 250 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Terbinafine ....................................................................................................................................... 250 mg

Sous forme de chlorhydrate de terbinafine

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des onychomycoses dues à des dermatophytes sensibles à la terbinafine.

Traitement des infections fongiques de la peau dues à des dermatophytes sensibles à la terbinafine en cas de dermatophyties de la peau glabre, d'intertrigos génitaux ou cruraux, d'intertrigos des orteils lorsque le traitement est jugé approprié compte tenu de la localisation, de la sévérité ou de l'étendue de l'infection.

Il convient de tenir compte des recommandations locales officielles concernant l'utilisation et la prescription appropriées des antifongiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes :

Un comprimé par jour, de préférence au cours du repas.

Durée du traitement

La durée du traitement dépend de l'indication et de la sévérité de l'infection. Les durées de traitement habituelles sont les suivantes :

· Intertrigos des orteils (de type interdigital, plantaire/mocassin): 2 - 6 semaines.

· Dermatophyties de la peau glabre ou intertrigos génitaux ou cruraux: 2 - 4 semaines.

· Onychomycoses: la durée du traitement est généralement comprise entre 6 semaines et 3 mois. Un traitement de 6 semaines pour les onychomycoses des ongles des mains est généralement suffisant. En ce qui concerne les onychomycoses des ongles des pieds, un traitement de 12 semaines est généralement suffisant, même si certains patients avec une croissance des ongles lente peuvent nécessiter un traitement plus long (6 mois ou plus). La disparition complète des signes cliniques peut se produire que plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Cela correspond au temps nécessaire à la croissance d'un ongle sain.

Patients âgés :

Aucun élément ne suggère que les patients âgés aient besoin de posologies différentes de celles requises chez les patients plus jeunes. La possibilité d'une altération de la fonction hépatique ou rénale doit être envisagée dans ce groupe d'âge (voir rubrique 4.4 - Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique :

Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie hépatique chronique ou active. En cas d'insuffisance hépatique et dans l'éventualité où les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus, il est recommandé d'initier le traitement à dose plus faible. Chez les patients présentant une maladie hépatique pré-existante légère ou grave, l'élimination de la terbinafine peut être réduite (voir rubrique 5.2; voir également rubriques 4.3 et 4.4 concernant les patients insuffisants hépatiques).

Insuffisance rénale :

Les patients avec une fonction rénale réduite (clairance de la créatinine < 50 ml/min ou créatininémie > 300 μmol/l) doivent recevoir la moitié de la dose normale. Voir rubrique 4.3.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la terbinafine ou à l'un des excipients (Voir rubrique 6.1 - Liste des excipients).

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine en dessous de 30 ml/min).

· Insuffisance hépatique sévère (voir aussi rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La terbinafine administrée par voie orale n'est pas efficace contre le pityriasis versicolor et les candidoses vaginales.

Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie hépatique chronique ou active (voir rubrique 4.2). En cas d'insuffisance hépatique et dans l'éventualité où les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus, il est recommandé d'initier le traitement à dose plus faible.

Avant d'instaurer un traitement par la terbinafine, il convient de rechercher une éventuelle pathologie hépatique pré-existante.

Une atteinte hépatique peut survenir chez des patients avec ou sans maladie hépatique pré-existante.

Les patients doivent être informés de la nécessité d'arrêter le traitement et de signaler immédiatement tout symptôme inexpliqué et persistant de nausées, anorexie, fatigue, vomissements, douleur dans le quadrant abdominal supérieur droit, ictère, urines foncées ou selles décolorées. Les patients qui présentent ces symptômes doivent arrêter de prendre le traitement et leur fonction hépatique doit être immédiatement évaluée.

Les études pharmacocinétiques à dose unique conduites chez des patients présentant une maladie hépatique pré-existante légère ou grave ont montré que l'élimination de la terbinafine peut être réduite d'environ 50 %. L'utilisation thérapeutique de la terbinafine chez les patients qui présentent une maladie hépatique chronique ou active n'a pas été étudiée dans le cadre d'essais cliniques prospectifs; elle ne peut donc pas être recommandée.

Les patients avec une fonction rénale réduite (clairance de la créatinine < 50 ml/min ou créatininémie > 300 μmol/l) doivent recevoir la moitié de la dose normale.

De très rares cas d'agranulocytose et de syndrome de Lyell peuvent se produire chez les patients traités par la terbinafine administrée par voie orale. Par conséquent, les patients doivent arrêter immédiatement le traitement et consulter un médecin en cas de survenue des symptômes suivants: fièvre élevée, angine ou autre infection, prurit, atteinte cutanée disséminée ou touchant les muqueuses (voir rubrique 4.8).

Etant donné que la terbinafine inhibe le métabolisme médié par la CYP2D6, il existe un risque d'interaction avec les médicaments qui sont principalement métabolisés par cette enzyme, tels que les antidépresseurs tricycliques (ATC), les β-bloquants, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la monoamine oxydase de type B (IMAO-B). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance en cas de co-administration de médicaments ayant une fenêtre thérapeutique étroite (voir rubrique 4.5).

En cas d'érythème généralisé fébrile associé à des pustules (pustulose généralisée), le traitement doit être interrompu et sa reprise est contre-indiquée.

Chez les patients souffrant de psoriasis, la terbinafine doit être administrée avec prudence car de très rares cas d'exacerbation du psoriasis ont été rapportés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études in vitro et in vivo ont montré que la terbinafine inhibe le métabolisme médié par la CYP2D6. Les patients traités simultanément par des médicaments qui sont principalement métabolisés par cette enzyme et qui ont une fenêtre thérapeutique étroite, tels que le métoprolol dans l'insuffisance cardiaque chronique, les anti-arythmiques (p.ex. flécaïnide, propafénone), doivent être surveillés.

Les études in vitro ont toutefois montré que la terbinafine inhibe le métabolisme médié par la CYP2D6. Cette observation in vitro peut être cliniquement pertinente pour les médicaments qui sont principalement métabolisés par cette enzyme, tels que les antidépresseurs tricycliques (ATC), les β-bloquants, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la monoamine oxydase de type B (IMAO-B). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance en cas de co-administration de médicaments ayant une fenêtre thérapeutique étroite (voir rubrique 4.4 - Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Par ailleurs, la clairance plasmatique de la terbinafine peut être accélérée par les médicaments inducteurs du métabolisme du cytochrome P450 et ralentie par les médicaments inhibiteurs de ce métabolisme. En cas d'administration concomitante de ces médicaments, il pourra être nécessaire d'ajuster en conséquence la dose de terbinafine.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études de toxicité ftale et de fertilité chez l'animal suggèrent l'absence d'effets secondaires. Toutefois, on ne dispose pas d'informations suffisantes sur l'utilisation de la terbinafine pendant la grossesse pour évaluer sa dangerosité.

Il conviendra donc d'être prudent en cas d'administration à des femmes enceintes.

Allaitement

La terbinafine est excrétée dans le lait maternel et l'utilisation de ce produit est déconseillée pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La terbinafine n'a aucun effet ou n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Des effets indésirables se sont produits chez 10 % des patients inclus dans les études de recherche clinique. Les effets indésirables les plus fréquents concernent le tube digestif (5 %).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare, y compris cas accidentels (< 1/10 000): troubles hématologiques tels que neutropénie, agranulocytose et thrombopénie.

Affections du système immunitaire

Très rare (> 1/10 000, < 1/1 000) : réactions anaphylactiques. En cas d'éruption cutanée progressive, le traitement doit être interrompu.

Très rare, y compris cas accidentels (< 1/10 000): manifestation ou aggravation d'un lupus érythémateux cutané ou disséminé ; perte de cheveux.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare (> 1/10 000, < 1/1 000) : une perte de poids a été associée à l'utilisation de la terbinafine par voie orale en cas de perte d'appétit sévère.

Affections psychiatriques

Très rare, y compris cas accidentels (< 1/10 000): troubles psychiatriques tels que la dépression et l'anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquent (> 1/100, < 1/10) : céphalées.

Rare (> 1/10 000, < 1/1 000) : paresthésie, hypoesthésie, vertiges, malaise et fatigue.

Affections gastro-intestinales

Fréquente (> 1/100, < 1/10) : plénitude, perte d'appétit, dyspepsie, nausées, douleurs abdominales d'intensité légère, diarrhée.

Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100) : altérations du goût ou perte du goût (en particulier chez les femmes âgées, maigres), habituellement réversibles plusieurs semaines ou plusieurs mois après l'arrêt du traitement.

Affections hépatobiliaires

Très rare (> 1/10 000, < 1/1 000) : dysfonction hépatobiliaire, notamment une cholestase, et rares cas d'insuffisance hépatique, certains ayant pu conduire exceptionnellement à une transplantation hépatique ou à un décès. (voir rubrique 4.4 - Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent (> 1/100, < 1/10): rash, urticaire.

Rare (> 1/10 000, < 1/1 000) : réactions cutanées graves (ex. syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse).

En cas de survenue d'une éruption cutanée progressive, le traitement doit être interrompu.

Syndrome de Lyell, urticaires étendues et angio-dèmes, éruptions pustuleuses, éruptions bulleuses.

Très rare, y compris cas accidentels (< 1/10 000): exacerbation d'un psoriasis, pustulose exanthémateuse aiguë.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare (> 1/10 000, < 1/1 000) : arthralgies et myalgies. Elles peuvent se produire dans le cadre d'une réaction d'hypersensibilité en association avec des réactions cutanées allergiques.

Organes des sens

Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100) : altérations ou perte totale du goût, habituellement réversible plusieurs semaines ou plusieurs mois après l'arrêt du traitement.

4.9. Surdosage

Quelques cas de surdosage (jusqu'à 5 g) ont été rapportés, entraînant des céphalées, des douleurs épigastriques, des vomissements et des vertiges.

Le traitement recommandé consiste en une élimination du produit, une administration de charbon actif (absorbeur) et un traitement symptomatique si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antifongiques à usage systémique, Code ATC : D01BA02.

La terbinafine est une allylamine, dotée d'un vaste spectre d'activité antifongique. A faibles concentrations, la terbinafine est fongicide vis-à-vis des dermatophytes et de certains champignons dimorphiques.

La terbinafine empêche spécifiquement la biosynthèse des stérols fongiques à une étape précoce. Cela conduit à un déficit en ergostérol et à l'accumulation intracellulaire de squalène, avec pour conséquence la mort des cellules fongiques. La terbinafine agit par inhibition de la squalène epoxydase dans la membrane cellulaire du champignon.

La squalène epoxydase est une enzyme qui n'est pas liée au système du cytochrome P450. La terbinafine ne modifie donc pas le métabolisme des hormones ou d'autres médicaments.

En cas d'administration orale, le médicament se concentre dans la peau et l'accumulation de squalène serait responsable de son activité fongicide.

Etant donné que les tests de sensibilité des dermatophytoses ne sont pas standardisés, les informations données ci-dessous ne visent qu'à donner des indications sur les probabilités que des micro-organismes soient ou non sensibles à la terbinafine.

La sensibilité à la terbinafine des différentes espèces de champignons, basée sur des cultures standard de champignons, est la suivante (CMI90 en mg/ml) :

Microorganisme	CMI 90 (µg/ml)
Trichophyum rubrum	0,006
T. mentagrophytes	0,003
T. verrucosum	0,003
Microsporum canis	0,006
Pityrosporup spp.	0,78^*

^* La terbinafine, administrée par voie orale, est inactive vis-à-vis du Pityriasis versicolor.

Aucun cas de résistance humaine à des champignons pathogènes, associé à l'utilisation de la terbinafine, n'a été rapporté.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après l'administration unique de 250 mg de terbinafine par voie orale, la concentration plasmatique maximale moyenne de 0,97 μg/ml est atteinte en 2 heures. La biodisponibilité de la terbinafine est modérément influencée par l'alimentation ne nécessitant pas un ajustement de la dose.

La terbinafine est fortement liée aux protéines plasmatiques (99 %).

La terbinafine diffuse rapidement à travers le derme et se concentre dans le stratum corneum lipophile. La terbinafine diffuse également dans le sébum et atteint des concentrations élevées dans les follicules pileux, les cheveux et la peau riche en sébum.

La terbinafine est également présente dans l'ongle dès les premières semaines de traitement.

In vitro, la terbinafine est métabolisée par au moins 7 iso-enzymes du CYP, la contribution la plus importante étant celle des iso-enzymes CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2C19. In vivo, la terbinafine est transformée de manière rapide et importante en métabolites dépourvus d'effet antifongique. La terbinafine et ses métabolites sont éliminés dans les urines. La demi-vie d'élimination est de 17 heures. Il n'y a aucun signe d'accumulation.

Les propriétés pharmacocinétiques de la terbinafine à l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques ne semblent pas dépendre de l'âge des patients. Toutefois, la vitesse d'élimination peut être réduite chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou rénale, ce qui peut se traduire par des taux plasmatiques plus élevés.

Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique pré-existante légère à sévère, les études pharmacocinétiques à dose unique ont montré que la clairance de la terbinafine peut être réduite de 50 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de stabilité à long terme (jusqu'à 1 an) conduites chez le rat et le chien n'ont révélé aucun effet toxique manifeste dans l'une ou l'autre espèce jusqu'à des doses orales d'environ 100 mg/kg par jour. A des doses orales fortes, le foie a été identifié comme un organe cible possible, ainsi que les reins.

Une étude de carcinogénicité orale conduite pendant deux ans chez des souris n'a révélé aucune manifestation néoplasique ou autre anomalie susceptible d'être attribuée au traitement jusqu'à des doses de 130 (mâles) et 156 (femelles) mg/kg par jour. Une étude de carcinogénicité menée pendant deux ans chez des rats n'a révélé aucune augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques à la dose la plus forte de 69 mg/kg par jour. Les altérations observées peuvent être associées à une prolifération des peroxysomes et semblent spécifiques de l'espèce, car elles n'ont pas été observées dans les études de carcinogénicité conduites chez la souris, le chien ou le singe.

Au cours des études menées chez le singe à forte dose, des troubles de la réfraction de la rétine ont été observés à des doses plus fortes (dose sans effet toxique de 50 mg/kg). Ces troubles ont été associés à la présence d'un métabolite de la terbinafine dans le tissu oculaire; ils ont disparu après la fin de l'administration du médicament. Ils n'ont été associés à aucune altération histologique.

Une série standard d'études de génotoxicité in vitro et in vivo n'a révélé aucun signe de potentiel mutagène ou carcinogène.

Aucun effet indésirable sur la fertilité ou d'autres paramètres de la reproduction n'a été observé dans les études conduites chez le rat ou le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, hypromellose (E464), carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur