Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 09/01/2009

FENOFIBRATE MYLAN 100 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fénofibrate ...................................................................................................................................... 100 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chez l'adulte:

Hypercholestérolémies (type IIa) et hypertriglycéridémies endogènes de l'adulte isolées (type IV) ou associées (type II b et III):

· lorsqu'un régime adapté et assidu s'est avéré insuffisant,

· lorsque la cholestérolémie après régime reste élevée et/ou qu'il existe des facteurs de risque associés.

La poursuite du régime est toujours indispensable.

A l'heure actuelle, nous ne disposons pas d'essais contrôlés à long terme montrant l'efficacité du fénofibrate dans la prévention primaire ou secondaire des complications de l'athérosclérose.

Chez l'enfant:

voir rubrique 4.2, rubrique 4.4.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale

En association avec le régime, ce médicament constitue un traitement symptomatique à long terme dont l'efficacité doit être surveillée périodiquement.

Chez l'adulte:

· en traitement d'attaque, 300 mg par jour, soit 3 gélules par jour, 1 au cours des 3 principaux repas.

· Lorsque le taux de cholestérol total, après régime, se situe au-dessus de 4 g/l (soit 10,32 mmol/1), on peut commencer par 400 mg, soit 4 gélules par jour. Maintenir la posologie de départ jusqu'à ce que le taux de cholestérol se normalise.

· Lorsque ce taux est stabilisé, on peut alors conseiller une posologie de 200 mg par jour, soit 2 gélules par jour, à condition de contrôler la cholestérolémie tous les 3 mois.

· Revenir à une posologie de 3 gélules par jour en cas de nouvelle augmentation du taux des paramètres lipidiques.

Chez l'enfant:

Aucune expérience pédiatrique exhaustive du fénofibrate n'est encore disponible. La nature précise de l'hyperlipidémie doit être établie par l'étude génétique et biologique du trouble dont la nature héréditaire (hyperlipidémie familiale) justifie seule une attitude thérapeutique précoce. Il est recommandé de commencer le traitement par un régime strictement contrôlé pendant une période d'au moins 3 mois. Si le traitement médicamenteux s'avère indispensable, par exemple dans les formes sévères accompagnées de signes cliniques d'athérosclérose et/ou de dépôts xanthomateux et/ou dans les cas où les parents sont atteints de manifestations cardio-vasculaires athéromateuses avant l'âge de 40 ans, la prescription de fénofibrate est alors réservée au spécialiste.

La posologie maximale conseillée est de 5 mg/kg/j (1 gélule/20 kg/jour) à partir de 10 ans.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situations suivantes:

· insuffisance hépatique,

· insuffisance rénale (voir rubrique 4.4),

· en association avec un autre fibrate (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les inhibiteurs de l'HMGCoA réductase (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

· des atteintes musculaires, y compris d'exceptionnels cas de rhabdomyolyse, ont été rapportés avec les fibrates. Elles peuvent survenir avec une plus grande fréquence en cas d'hypoalbuminémie.

· Une atteinte musculaire doit être évoquée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité musculaire douloureuse et /ou une élévation importante de la CPK d'origine musculaire (taux supérieur à 5 fois la normale); dans ces conditions le traitement doit être arrêté.

· En outre, le risque d'atteinte musculaire peut être majoré en cas d'association avec un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase (voir rubrique 4.5).

· En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Précautions d'emploi

· chez l'enfant, l'innocuité à long terme n'étant pas démontrée et les effets propres sur le développement d'un organisme en croissance n'étant pas connus, l'utilisation ne doit s'envisager que devant des troubles lipidiques sévères et sensibles au traitement,

· si après une période d'administration de quelques mois (3 à 6 mois), une réduction satisfaisante des concentrations sériques de lipides n'est pas obtenue, des moyens thérapeutiques complémentaires ou différents doivent être envisagés,

· des augmentations des transaminases ont été observées de manière généralement transitoire chez certains malades.
Dans l'état actuel des connaissances, elles paraissent justifier:

o un contrôle systématique des transaminases tous les trois mois pendant les 12 premiers mois de traitement,

o un arrêt de traitement en cas d'augmentation des ASAT et des ALAT à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale,

· en cas de traitement conjoint par les anticoagulants oraux, une surveillance accrue du taux de prothrombine, exprimé par l'INR s'impose (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Autres fibrates: risque majoré d'effets indésirables à type de rhabdomyolyse et d'antagonisme pharmacodynamique entre les deux molécules.

Associations déconseillées

+ Inhibiteurs de l'HMG CoA réductase: risque d'addition d'effets indésirables à type de rhabdomyolyse.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Anticoagulants oraux: augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique (déplacement de leur liaison aux protéines plasmatiques).

Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le fénofibrate et huit jours après son arrêt.

Le même type de surveillance est indispensable lors du passage à autre fibrate, le degré de potentialisation pouvant varier d'un produit à l'autre.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

· Les résultats des études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.

· En clinique, aucun effet malformatif ou ftotoxique n'est apparu à ce jour. Toutefois, le suivi des grossesses exposées au fénofibrate est insuffisant pour exclure tout risque.

· Il n'y a pas d'indication à la prescription des fibrates au cours de la grossesse, à l'exception des hypertriglycéridémies majeures (> 10 g/l) insuffisamment corrigées par la diététique et qui exposent au risque maternel de pancréatite aiguë.

Allaitement

Il n'existe pas d'informations sur le passage du fénofibrate dans le lait maternel. La prescription est en conséquence déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Des cas d'atteintes musculaires (myalgies diffuses, sensibilité douloureuse, faiblesse), ainsi que des cas exceptionnels de rhabdomyolyse, parfois sévères, ont été rapportés, comme avec les autres fibrates. Ils sont le plus souvent réversibles à l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

· D'autres effets indésirables peu fréquents et d'intensité modérée, ont aussi été rapportés:

o troubles digestifs, gastriques ou intestinaux à type de dyspepsie,

o élévation des transaminases (voir rubrique 4.4),

o réactions allergiques cutanées.

· On ne dispose pas actuellement d'études contrôlées pour apprécier d'une façon générale les effets indésirables à long terme et plus particulièrement le risque de lithiase biliaire.

4.9. Surdosage

Traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

HYPOLIPIDEMIANTS / FIBRATES.

(C10AB05: système cardiovasculaire)

Le fénofibrate peut abaisser la cholestérolémie de 20 à 25% et la triglycéridémie de 40 à 50 %.

· La réduction de la cholestérolémie est due à l'abaissement des fractions athérogènes de faible densité (VLDL et LDL). Elle améliore la répartition du cholestérol plasmatique en réduisant le rapport cholestérol total/cholestérol HDL, accru au cours des hyperlipidémies athérogènes.

· La relation entre hypercholestérolémie et athérosclérose est établie, de même que la relation entre athérosclérose et risque coronarien. Des taux bas de HDL sont associés à un risque coronarien accru. Des taux élevés de triglycérides sont associés à une augmentation du risque vasculaire, mais l'on ne peut affirmer que cette relation soit indépendante.
De plus, les triglycérides pourraient être impliqués dans le processus d'athérogenèse mais aussi de thrombogenèse.

· Les dépôts de cholestérol extra-vasculaires (xanthomes tendineux et tubéreux) peuvent subir sous traitement prolongé efficace (réduction importante de la cholestérolémie) une régression importante, voire une disparition totale.

· Un effet uricosurique a été démontré chez les patients hyperlipidémiques entraînant une diminution moyenne de l'uricémie de l'ordre de 25 %.

· Sous fénofibrate, l'augmentation des apoprotéines A1 et la diminution des apoprotéines B améliorent le rapport apo. A1/apo. B, qui peut être considéré comme un marqueur du risque athérogène.

· Un effet antiagrégant plaquettaire du fénofibrate a été démontré chez l'animal, puis chez l'homme au cours d'une étude clinique. Il se manifeste par une diminution de l'agrégation à l'ADP, à l'acide arachidonique et à l'épinéphrine.

Chez le rat: traité par fénofibrate, on observe une inhibition de 80% de l'activité de la HMG- CoA réductase microsomiale hépatique. Ce phénomène peut contribuer au mécanisme d'action du fénofibrate.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le produit inchangé n'est pas retrouvé au niveau plasmatique. Le métabolite majeur plasmatique est l'acide fénofibrique.

La concentration plasmatique maximale est atteinte en moyenne 5 heures après l'ingestion du médicament. La concentration plasmatique moyenne est de l'ordre de 15 μg/ml pour une posologie de 300 mg par jour. Chez le même individu, les concentrations plasmatiques sont stables en traitement continu. L'acide fénofibrique est fortement lié à l'albumine plasmatique et peut déplacer les antivitamines K des sites de fixation protéiques et potentialiser leur effet anticoagulant (voir rubrique 4.5).

La demi-vie plasmatique d'élimination de l'acide fénofibrique est de l'ordre de 20 heures.

L'élimination se fait essentiellement par voie urinaire: 70 pour cent en 24 heures, 88 pour cent en 6 jours, temps au bout duquel elle atteint 93 pour cent (urine et fécès). Le fénofibrate est principalement excrété sous forme d'acide fénofibrique et de son dérivé glucuroconjugué.

Les études cinétiques, après dose unique et traitement continu, permettent d'affirmer qu'il n'y a pas d'accumulation du produit.

L'acide fénofibrique n'est pas éliminé au cours de l'hémodialyse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, amidon de maïs, stéarate de magnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.