RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 16/02/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MYCOPHENOLATE MOFETIL ZYDUS 250 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mycophénolate mofétil ...................................................................................................................... 250 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MYCOPHENOLATE MOFETIL ZYDUS 250 mg est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention des rejets aigus d'organe chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La mise en œuvre et le suivi du traitement doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.

Utilisation en transplantation rénale:

Adultes: par voie orale, le traitement par Mycophénolate mofétil Zydus 250 mg gélule doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe. La dose recommandée chez les transplantés rénaux est de 1,0 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans): la dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m² administrés par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour).

Mycophénolate mofétil Zydus 250 mg, gélule doit être prescrit uniquement aux patients dont la surface corporelle est d'au moins 1.25 m². Lorsque la surface corporelle est comprise entre 1,25 et 1,5 m² la posologie de Mycophénolate mofétil Zydus 250 mg gélule est de 750 mg, deux fois par jour (dose quotidienne de 1,5 g). Lorsque la surface corporelle est comprise supérieure à 1,5 m² la posologie de Mycophénolate mofétil Zydus 250 mg gélule est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Dans cette tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plus importante que chez les adultes (voir rubrique 4.8). Une réduction temporaire de la posologie ou une interruption de traitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise en œuvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de la réaction.

Enfants (< 2 ans): les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et en conséquence l'utilisation n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque:

Adultes: par voie orale, le traitement par Mycophénolate mofétil Zydus doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La dose recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1.5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Enfants: aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique:

Adultes: le mycophénolate mofétil pour perfusion doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais du Mycophénolate mofétil Zydus par voie orale dès qu'il peut être toléré. La dose recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour per os (dose quotidienne de 3 g).

Enfants: aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation chez les personnes âgées (≥ 65 ans): les doses recommandées de 1,0 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Utilisation en cas d'insuffisance rénale: chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml.min^-1.1.73m^-2), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1g de Mycophénolate mofétil Zydus deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique sévère: aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse grave. Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse grave.

Traitement pendant les épisodes de rejet: l'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA; une diminution de la dose ou une interruption du traitement n'est pas requise. Il n'y a pas d'argument justifiant l'ajustement de la dose de Mycophénolate mofétil Zydus en cas de rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est pas disponible an cas de rejet de greffe hépatique.

4.3. Contre-indications

Des réactions d'hypersensibilité au mycophénolate mofétil ont été observées (voir rubrique 4.8).

Mycophénolate mofétil Zydus est donc contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil ou à l'acide mycophénolique.

Mycophénolate mofétil Zydus est contre-indiqué chez la femme allaitante (voir rubrique 4.6).

Pour les informations concernant l'usage pendant la grossesse et les mesures contraceptives requises, voir rubrique 4.6.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont Mycophénolate mofétil Zydus, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé.

Les patients traités par Mycophénolate mofétil Zydus doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme de myélosuppression.

Une immunosuppression excessive augmente la sensibilité aux infections, telles que des infections opportunistes, des infections létales ou des infections généralisées (voir rubrique 4.8).

Des cas de Leucoencéphalopathie Multifocale Progressive (LEMP), d'évolution parfois fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Mycophénolate mofétil Zydus. Les cas rapportés étaient généralement associés à des facteurs de risque de LEMP, parmi lesquels les traitements immunosuppresseurs et une altération de la fonction immunitaire. Chez les patients immunodéprimés, les médecins doivent envisager un diagnostic de LEMP parmi les diagnostics différentiels chez les patients présentant des symptômes neurologiques et une consultation avec un neurologue doit être envisagée lorsqu'elle est cliniquement justifiée. Il doit être envisagé de réduire l'immunosuppression totale des patients qui développent une LEMP. Cependant, chez les patients transplantés, la réduction de l'immunosuppression peut présenter un risque pour le greffon.

Chez les patients traités par Mycophénolate mofétil Zydus, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie qui peut être liée à Mycophénolate mofétil Zydus lui-même, aux médications concomitantes, à des infections virales ou à une quelconque association de ces trois facteurs. Chez les patients traités par Mycophénolate mofétil Zydus, la numération globulaire doit être contrôlée chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des deuxièmes et troisième mois et une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (taux de neutrophiles < 1.3.10³/µl), il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le traitement.

Les patients doivent être avertis que pendant le traitement par Mycophénolate mofétil Zydus, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il faut éviter les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux lignes directrices nationales concernant la vaccination antigrippale.

Le traitement par Mycophénolate mofétil Zydus ayant entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, incluant de rares cas d'ulcération gastrointestinale, d'hémorragie ou de perforation, Mycophénolate mofétil Zydus doit être administré avec prudence chez les patients ayant une affection digestive sévère évolutive.

Mycophénolate mofétil Zydus est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase).

Il doit donc en théorie être évité chez les patients présentant des déficits héréditaires rares de l'hypoxanthine guanine phosphoribosyl transférase (HGPRT) tels que le syndrome de Lesch-Nyhan et le syndrome de Kelley-Seegmiller.

Il est recommandé de ne pas administrer Mycophénolate mofétil Zydus en même temps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.

Compte tenu de la réduction significative de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA par la cholestyramine, la prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée de Mycophénolate mofétil Zydus et de médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique, car l'efficacité de Mycophénolate mofétil Zydus pourrait être diminuée.

Le rapport bénéfice/risque de l'association mycophénolate mofétil/tacrolimus n'a pas été établi (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

+ Aciclovir:

Des concentrations plasmatiques plus importantes de MPAG (glucuronide de l'acide mycophénolique) et d'aciclovir ont été observées lors de l'administration concomitante mycophénolate mofétil et d'aciclovir que lors de leur administration isolée. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (MPAG augmenté de 8%) ont été minimales et n'ont été considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques de MPAG et de l'aciclovir sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, il se pourrait que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues comme par exemple le valaciclovir, soient en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire et que cela entraîne une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

+ Antiacides avec hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium:

Il a été observé une diminution de l'absorption du mycophénolate mofétil en co-administration avec des antiacides.

+ Cholestyramine:

L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours a entraîné une diminution de 40% de l'ASC du MPA (voir rubrique 4.4 et 5.2). La prudence est conseillée lors de l'administration concomitante, car l'efficacité de Mycophénolate mofétil Zydus pourrait être diminuée.

+ Médicaments interférant avec le cycle entéro-hépatique:

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique, car l'efficacité de Mycophénolate mofétil Zydus pourrait être diminuée.

+ Ciclosporine A:

Aucune modification de la pharmacocinétique de la ciclosporine A par le mycophénolate mofétil n'a été observée.

Par contre, en cas d'arrêt d'un traitement concomitant par la ciclosporine, une augmentation d'environ 30 % de l'ASC du MPA doit être attendue.

+ Ganciclovir:

Du fait d'une part, des résultats d'une étude par administration d'une dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et de ganciclovir par voie I.V., et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau de l'élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et l'adaptation des doses de Mycophénolate mofétil Zydus n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par Mycophénolate mofétil Zydus et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir des doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

+ Contraceptifs oraux:

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n'ont pas été modifiées lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir aussi rubrique 5.2).

+ Rifampicine:

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administration concomitante de Mycophénolate mofétil Zydus et de rifampicine a entraîné une diminution de l'exposition au MPA (ASC0-12h) de 18 % à 70 %. Il est en conséquence recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les doses de Mycophénolate mofétil Zydus en conséquence afin de maintenir l'efficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.

+ Sirolimus:

Chez les transplantés rénaux, l'administration concomitante de Mycophénolate mofétil Zydus et de ciclosporine A a entraîné une diminution de l'exposition au MPA de 30-50 % comparé aux patients recevant l'association de sirolimus et de doses similaires de Mycophénolate mofétil Zydus (voir également rubrique 4.4).

+ Sévélamer:

Une diminution de la C_max et de l'ASC0-12 du MPA de 30 % et 25 % respectivement a été observée lors de l'administration concomitante de Mycophénolate mofétil Zydus et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c.-à-d. rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer Mycophénolate mofétil Zydus au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de Mycophénolate mofétil Zydus avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

+ Triméthoprime/sulfaméthoxazole:

Aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n'a été constatée.

+ Norfloxacine et métronidazole:

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque Mycophénolate mofétil Zydus était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Cependant, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de Mycophénolate mofétil Zydus.

+ Tacrolimus:

Chez les transplantés hépatiques recevant Mycophénolate mofétil Zydus et du tacrolimus, l'ASC et la C_max du MPA, le métabolite actif de Mycophénolate mofétil Zydus, n'ont pas été significativement affectés par l'administration concomitante de tacrolimus. Par contre, une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses réitérées de Mycophénolate mofétil Zydus (à la dose de 1,5 g deux fois par jour) chez des patients recevant du tacrolimus.

Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé affectée par Mycophénolate mofétil Zydus (voir également rubrique 4.4).

+ Autres interactions:

L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe entraîne une augmentation d'un facteur 3 de l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG, d'où une possible augmentation de la concentration plasmatique de MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.

+ Vaccins vivants:

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients ayant une réponse immunitaire altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée (voir également rubrique 4.4)

4.6. Grossesse et allaitement

Il est recommandé de ne pas instaurer un traitement par Mycophénolate mofétil Zydus avant d'avoir obtenu le résultat négatif d'un test de grossesse. Une contraception efficace doit être prescrite avant le début du traitement par Mycophénolate mofétil Zydus, pendant le traitement ainsi qu'au cours des six semaines suivant son arrêt (voir rubrique 4.5).

Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

L'utilisation de Mycophénolate mofétil Zydus n'est pas recommandée pendant la grossesse et doit être réservée aux situations dans lesquelles aucune autre alternative thérapeutique adaptée n'est disponible. Mycophénolate mofétil Zydus ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel encouru par le fœtus. Les données concernant l'utilisation de Mycophénolate mofétil Zydus chez la femme enceinte sont limitées. Cependant, des malformations congénitales incluant des malformations de l'oreille, c.-à-d. oreille moyenne/externe anormalement formée ou absente, ont été rapportées chez des enfants de patientes exposées à Mycophénolate mofétil Zydus en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse. Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées à Mycophénolate mofétil Zydus. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

On a montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si c'est également le cas chez l'être humain. Mycophénolate mofétil Zydus est contre-indiqué chez la femme allaitante du fait d'éventuelles réactions indésirables sévères chez l'enfant allaité (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude spécifique sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée. Au vu des propriétés pharmacodynamiques ainsi que des effets indésirables rapportés, la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines a peu de risques d'être affectée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées lors des essais cliniques:

Les principales réactions indésirables liées à l'administration de Mycophénolate mofétil Zydus en association avec la ciclosporine et les corticoïdes sont: diarrhée, leucopénie, infections généralisées et vomissements. En outre, il apparaît que certaines infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4).

Tumeurs malignes:

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont Mycophénolate mofétil Zydus, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir paragraphe 4.4). Lors d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques recevant du mycophénolate mofétil (2 ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs et suivis pendant plus d'un an, 0,6 % de patients ont développé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome. L'incidence de cancers cutanés non mélanomateux a été de 3,6 % et de 1,1 % pour les autres types de tumeurs malignes. Comparée aux résultats à un an, l'incidence de tumeur maligne n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les transplantés cardiaques et rénaux. Les transplantés hépatiques ont été suivis plus d'un an, mais moins de trois ans.

Infections opportunistes:

Tous les patients transplantés présentent un risque important de développer des infections opportunistes, ce risque augmente avec la charge totale d'immunosuppression (voir paragraphe 4.4).

Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppresseurs, dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes les plus communes ont été les candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus et herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus était de 13,5 %.

Enfant et adolescent (âgés de 2 à 18 ans):

Dans une étude clinique conduite chez 92 patients âgés de 2 à 18 ans ayant reçu par voir orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des réactions indésirables ont été en général équivalents à ceux rapportés chez les adultes ayant reçu 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Cependant, les effets indésirables suivants, considérés comme étant liés au traitement, ont été plus fréquents dans la population pédiatrique comparée à la population adulte, et ce plus particulièrement chez les enfants âgés de moins de 6 ans: diarrhées, sepsis, leucopénie, anémie et infection.

Patients âgés (≥ 65 ans):

Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé de réactions indésirables consécutives aux immunosuppresseurs. Les patients âgés, traités par Mycophénolate mofétil Zydus comme composante d'un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter un risque accru, par rapport aux patients plus jeunes, d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'œdème pulmonaire.

Autres réactions indésirables:

Les réactions indésirables, probablement ou possiblement liées au mycophénolate mofétil, rapportées chez ≥ 1/10 et chez ≥ 1/100 à < 1/10 des patients traités par mycophénolate mofétil au cours des études cliniques contrôlées chez les transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques, sont résumées dans le tableau suivant.

Réactions indésirables, probablement ou possiblement liées au mycophénolate mofétil, rapportées chez des patients traités par mycophénolate mofétil associé à la ciclosporine et à la corticothérapie, lors d'essais cliniques chez les transplantés rénaux et hépatiques:

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, ≤1/100); rare (≥1/10 000, ≤1/1000); très rare (≥1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimé sur la base des données disponibles). A l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

Note: lors des études de phase III, 501 patients ont été traités pour la prévention des rejets en transplantation rénale par 2 g de Mycophénolate mofétil oral par jour; en ce qui concerne la transplantation cardiaque, 289 patients ont reçu 3g de Mycophénolate mofétil oral par jour et en transplantation hépatique, 277 patients ont été traités par 2g par jour de Mycophénolate mofétil en perfusion avec un relais de 3 g par jour de Mycophénolate mofétil par voie orale.

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées depuis la commercialisation:

Les réactions indésirables observées avec le mycophénolate mofétil depuis sa commercialisation sont comparables à celles observées lors des études contrôlées en greffe rénale, cardiaque ou hépatique.

Les autres réactions indésirables rapportées depuis la commercialisation sont décrites ci-après avec leurs fréquences rapportées entre parenthèses si elles sont connues.

Appareil digestif:

Colite, y compris colite à cytomégalovirus (≥ 1/100 à < 1/10), pancréatite (≥ 1/100 à < 1/10), cas isolés d'atrophie villositaire intestinale.

Troubles liés à l'immunosuppression:

Infections graves pouvant menacer la vie du patient, incluant méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques.

Des agranulocytoses (≥ 1/1000 à < 1/100) et des neutropénies ont été rapportées; par conséquent, une surveillance régulière des patients prenant Mycophénolate mofétil Zydus est recommandée (voir rubrique 4.4). Des cas isolés d'anémie aplasique et d'aplasie médullaire, dont certains ont été d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Mycophénolate mofétil.

Hypersensibilité: des réactions d'hypersensibilité, incluant angiœdème et anaphylaxie, ont été très rarement rapportées.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d'études cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflètaient le profil de tolérance connu du produit. Il est attendu qu'un surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduire à une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myelosuppression (voir rubrique 4.4). Si une neutropénie apparaît, le traitement par Mycophénolate mofétil Zydus doit être interrompu ou la posologie diminuée (voir rubrique 4.4).

L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatants des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: IMMUNOSUPPRESSEURS SELECTIFS

Code ATC: L04AA06.

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase; il inhibe donc, sans être incorporé à l'A DN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques « de suppléance », le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation présystémique complète. L'activité immunosuppressive de Mycophénolate mofétil Zydus, mise en évidence par la diminution du risque de rejet aigu de greffe rénale, est liée à la concentration en MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration orale correspond, compte tenu de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par voie IV. L'alimentation n'a eu aucun effet sur l'importanc e de l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des transplantés rénaux. Toutefois, la Cmax du MPA a été réduite de 40 % en présence d'aliments. Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n'est pas mesurable dans le plasma. Aux concentrations cliniquement efficaces, l'acide mycophénolique est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.

Du fait du cycle entérohépatique, on observe, en général 6 à 12 heures après l'administration, des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA. L'ASC du MPA régresse de 40 % environ lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entérohépatique.

Le MPA est transformé principalement par la glucuronyl transférase en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), lequel n'est pas pharmacologiquement actif.

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radiomarqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée, à raison de 93 % dans l'urine et de 6% dans les fèces. La majorité (87 % environ) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques élevées de MPAG (> 100 µg/ml), de petites quantités de MPAG sont éliminées.

Au cours de la période précoce après transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive après transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).

Insuffisance rénale:

Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets par groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml.min.1,73 m-2) était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère était de 3 à 6 fois plus importante que celle enregistrée chez des patients souffrant d'un léger trouble de la fonction rénale ou chez des sujets sains, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère.

Retard à la reprise de fonction du greffon:

Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l'ASC(0-12h) moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé. En revanche, l'ASC(0-12h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la posologie de Mycophénolate mofétil Zydus.

Insuffisance hépatique:

Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type de l'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.

Enfant et adolescent (âgés de 2 à 18 ans):

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant Mycophénolate mofétil à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post-transplantation. Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce et tardive de post-transplantation.

Patients âgés (≥ 65 ans):

Les paramètres pharmacocinétiques de Mycophénolate mofétil chez le sujet âgé n'ont pas été totalement évalués.

Contraceptifs oraux:

La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de Mycophénolate mofétil (voir également section 4.5). Une étude avec Mycophénolate mofétil administré à la posologie de 1 g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne recevant pas d'autres immunosuppresseurs) en co-administration avec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 à 0,1 mg) pendant trois cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative de Mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n'ont pas été significativement modifiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des modèles expérimentaux, le mycophénolate mofétil n'a fait preuve d'aucun effet oncogène.

La dose la plus forte testée dans les études d'oncogenèse chez l'animal a conduit à une exposition systémique (ASC ou Cmax) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez les transplantés rénaux traités par Mycophénolate mofétil à la dose clinique recommandée de 2g/jour et 1,3 à 2 fois supérieure à celle relevée chez les transplantés cardiaques traités par Mycophénolate mofétil à la dose clinique recommandée de 3 g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris et test in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que le mycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'action pharmacodynamique, c'est-à-dire l'inhibition de la synthèse des nucléotides des cellules sensibles.

D'autres tests in vitro, mettant en évidence la mutation génique, n'ont pas démontré d'activité génotoxique.

Le mycophénolate mofétil n'a eu aucune influence sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique observée à cette dose représente 2à 3 fois celle obtenue chez les transplantés rénaux à la dose recommandée de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois celle enregistrée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Dans une étude sur la reproduction et la fertilité de rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la première génération, sans que des symptômes toxiques aient été constatés chez les mères. L'exposition systémique observée à cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle relevée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé chez les femelles de la première génération, ni à la génération suivante.

Au cours d'études de tératogenèse chez le rat et le lapin, des résorptions et des malformations fœtales se sont produites chez le rat à la dose de 6 mg/kg/jour (anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à la dose de 90 mg/kg/jour (malformations cardiovasculaires et rénales telles que cordon ombilical ectopique ou rein ectopique, hernie ombilicale ou diaphragmatique), sans manifestations toxiques chez la mère. L'exposition systémique observée à cette dose est environ inférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour, et environ 0,3 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour.

Se reporter au paragraphe 4.6.

Dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe, l'hématopoïèse et les organes lymphoïdes ont été principalement atteints. Ces effets sont apparus pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez les transplantés rénaux après administration de la dose recommandée de 2 g/jour.

Des effets sur le tube digestif ont été observés chez le chien pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez l'homme à la dose recommandée. Des effets rénaux et digestifs correspondant à une déshydratation ont aussi été observés chez le singe à la dose la plus forte (taux sanguins équivalents ou supérieurs à ceux obtenus chez l'homme). Ce profil de toxicité du mycophénolate mofétil chez l'animal correspond aux effets secondaires observés au cours des essais cliniques. Les données de tolérance chez l'homme se trouvent ainsi confirmées (voir rubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Gélule: Amidon prégélatinisé, Povidone K-90, Croscarmellose sodique, Silice colloïdale anhydre, Stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule: Gélatine, FD & C Blue 1, FD & C Red 3, Dioxyde de titane, Laurilsulfate de sodium, encre d'impression noire TEK.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 gélules sous plaquettes thermoformées (PVDC/PVC/Aluminium).

300 gélules sous plaquettes thermoformées (PVDC/PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

25, rue des Peupliers

ZAC Les Hautes Patures - Parc d'Activites des Peupliers

92000 Nanterre

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 392 126-1 ou 34009 392 126 1 6: 100 gélules sous plaquettes thermoformées.

· 392 127-8 ou 34009 392 127 8 4: 300 gélules sous plaquettes thermoformées.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I. Médicament à prescription initiale hospitalière de 6 mois.