Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 24/09/2010

ZAMUDOL L.P. 100 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de tramadol .................................................................................................................. 100 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Les gélules sont de couleur blanche et marquées T100SR.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des douleurs modérées à sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le rythme d'administration des gélules est de deux prises orales quotidiennes. Elles doivent être avalées entières, avec un peu d'eau, pendant ou en dehors des repas.

Comme pour tous les antalgiques, la posologie de Zamudol LP devra être adaptée à l'intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle de chaque patient. La posologie à prescrire est la plus faible dose permettant un soulagement de la douleur.

Adultes:

La posologie initiale habituelle est de 50 à 100 mg deux fois par jour, matin et soir. Cette posologie pourra être augmentée jusqu'à 150-200 mg deux fois par jour, en fonction de l'intensité de la douleur.

Si un traitement au long cours de la douleur par le tramadol est nécessaire, en raison de la nature et de la sévérité de la maladie, il convient de procéder à une surveillance soigneuse et régulière (en intercalant si nécessaire des pauses thérapeutiques) en vue de vérifier si et dans quelle mesure la poursuite du traitement est nécessaire.

Ne pas dépasser la dose totale de 400 mg/jour par voie orale, sauf circonstances cliniques exceptionnelles.

Sujets âgés:

La posologie est la même que chez l'adulte, cependant il faut noter que chez les patients de plus de 75 ans, il y a une tendance à une augmentation de la biodisponibilité absolue du tramadol et une augmentation de 17% de la demi-vie d'élimination terminale. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie ou la fréquence d'administration.

Insuffisance rénale ou hépatique:

Etant donné que l'élimination du tramadol peut être prolongée en cas d'insuffisance rénale et/ou hépatique sévère, l'utilisation de Zamudol LP, n'est pas recommandée.

En cas d'insuffisance modérée, un ajustement de la fréquence des administrations peut être nécessaire.

Patients ayant des difficultés de déglutition:

Il est possible d'ouvrir les gélules de Zamudol LP, avec précaution, et de verser les granules dans une cuillère.

Après avoir mis la cuillère et les granules dans la bouche, le patient absorbera un verre d'eau afin de rincer la bouche de tous les granules résiduels. Les granules ne doivent être ni croqués, ni écrasés.

Enfants:

Plus de 12 ans: même posologie que chez l'adulte.

Moins de 12 ans: Zamudol LP n'a pas été étudié chez les enfants. La sécurité et l'efficacité n'ayant pas été établies, ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant.

4.3. Contre-indications

Zamudol LP ne doit pas être administré chez les patients ayant une hypersensibilité connue au principe actif, le tramadol ou à un des excipients.

Ce médicament ne doit pas être administré en cas d'intoxication aiguë par des hypnotiques, des antalgiques d'action centrale, des opiacés, des psychotropes ou l'alcool.

Le tramadol ne doit pas être administré chez les patients traités par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou dans les 2 semaines suivant leur arrêt.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients dont l'épilepsie n'est pas contrôlée par un traitement.

Le tramadol ne doit pas être utilisé dans le traitement de sevrage des toxicomanes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Le tramadol possède un potentiel de dépendance faible. Une tolérance et une dépendance physique et psychique peuvent apparaître en cas d'utilisation prolongée. Chez les patients présentant une tendance à la dépendance ou à la toxicomanie, le traitement devra être de courte durée et sous stricte surveillance médicale.

Aux doses thérapeutiques, le tramadol peut rarement provoquer des symptômes de sevrage.

Le tramadol n'est pas adapté au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu'agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de la morphine.

Des convulsions ont été rapportées après l'administration de doses thérapeutiques et ce risque peut être accru aux doses dépassant la limite supérieure de la posologie quotidienne recommandée. Chez les patients présentant des antécédents d'épilepsie ou susceptibles de présenter des convulsions, le traitement par le tramadol ne doit être instauré qu'en cas de nécessité absolue. Le risque de convulsions croît en cas d'administration simultanée de tramadol et de produits susceptibles d'abaisser le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5).

Précautions d'emploi

Zamudol LP sera utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité aux opiacés, et chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère, un traumatisme crânien, une altération de l'état de conscience, une hypertension intracrânienne, un état de choc ou des risques de convulsions.

Aux doses thérapeutiques recommandées, Zamudol LP est peu susceptible d'induire une dépression respiratoire cliniquement pertinente. La prudence est toutefois de rigueur lors de l'administration de Zamudol LP chez des patients atteints de dépression respiratoire ou d'hypersécrétion bronchique, ou sous traitement concomitant par des dépresseurs du système nerveux central (SNC).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des interactions mettant en jeu le pronostic vital affectant le système nerveux central ainsi que les centres respiratoires et cardiovasculaires ont été décrites chez des patients traités par les inhibiteurs de la monoamine oxydase dans les 14 jours précédant l'administration de péthidine (opioïde). La possibilité d'interactions semblables avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase et le tramadol ne peut être exclue.

Le tramadol peut potentialiser les effets dépresseurs sur le SNC d'autres médicaments d'action centrale (dont l'alcool), en cas d'administration simultanée avec de tels médicaments.

Le tramadol peut augmenter le potentiel convulsivant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, des antidépresseurs tricycliques, des anti-psychotiques et d'autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lors d'association de tramadol et d'autres médicaments sérotoninergiques comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. Un syndrome sérotoninergique se traduit par des symptômes tels que confusion, agitation, fièvre, sueurs, ataxie, hyperréflexie, myoclonie et diarrhée. L'arrêt du médicament sérotoninergique entraîne une amélioration rapide.

L'association de carbamazépine et de Zamudol LP diminue nettement les concentrations sériques de tramadol, risquant ainsi de diminuer son efficacité antalgique et sa durée d'action.

Une attention particulière doit être portée en cas d'association de dérivés coumariniques (par exemple la warfarine) avec le tramadol: des cas d'augmentation de l'INR et d'ecchymoses chez quelques patients ont été rapportés.

L'association d'agoniste/antagoniste mixte (par exemple buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) et de tramadol n'est pas recommandée en raison de l'atténuation théoriquement possible de l'activité antalgique de l'agoniste pur dans ces conditions.

Il n'existe aucune interaction avec l'alimentation.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

En l'absence d'informations suffisantes permettant d'évaluer l'innocuité du tramadol chez la femme enceinte, Zamudol LP ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Le tramadol, administré avant et pendant l'accouchement, n'affecte pas la contractilité utérine. Chez les nouveaux-nés, il peut provoquer des modifications de la fréquence respiratoire qui ne sont habituellement pas cliniquement significatives.

Allaitement

Le tramadol et ses métabolites passant dans le lait maternel (0,1% de la dose administrée à la mère), Zamudol LP ne doit pas être administré chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Zamudol LP peut entraîner une somnolence, susceptible d'être potentialisée par l'alcool, les anti-histaminiques et les autres dépresseurs du SNC. S'ils ressentent de tels effets, les patients doivent être avertis qu'ils doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les nausées et sensations vertigineuses, les deux survenant chez plus de 10% des patients.

Troubles du système immunitaire

Rares (>1/10 000, <1/1 000): réactions allergiques (par exemple dyspnée, bronchospasmes, sibilances, dème angioneurotique) et anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rares (>1/10 000, <1/1 000): modifications de l'appétit.

Troubles psychiatriques

Rares (>1/10 000, <1/1 000): des effets indésirables psychiques variables d'un individu à l'autre, en intensité et en nature (en fonction de la réactivité personnelle et de la durée du traitement) on été rapportés. Il s'agit notamment de modifications de l'humeur (en général exaltation, occasionnellement dysphorie), de modifications de l'activité (en général diminution et occasionnellement augmentation) et de modifications des capacités cognitives et sensorielles (par exemple prise de décision, troubles de la perception), hallucinations, confusion, troubles du sommeil et cauchemars.

L'administration prolongée de Zamudol LP peut conduire à une dépendance (voir rubrique 4.4). Les symptômes de sevrage, identiques à ceux du sevrage des opiacés se manifestent par: agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

Troubles du système nerveux

Très fréquents (> 1/10): sensations vertigineuses.

Fréquents (> 1/100, < 1/10): céphalées, somnolence.

Rares (>1/10 000, <1/1 000): des convulsions épileptiformes apparaissant principalement après administration de doses élevées de tramadol ou après traitement concomitant avec des médicaments diminuant le seuil épileptogène ou induisant eux-mêmes des convulsions (par exemple antidépresseurs ou anti-psychotiques voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Paresthésie et tremblement.

Très rares: (<1/10 000): vertiges.

Troubles oculaires

Rares (>1/10 000, <1/1 000): troubles visuels.

Troubles cardiaques

Peu fréquents (>1/1 000, <1/100): effets sur le système cardiovasculaire (palpitations, tachycardie, hypotension orthostatique, collapsus cardiovasculaire). Ces effets indésirables apparaissent plus particulièrement lors d'administration intraveineuse et chez des patients soumis à un stress physique.

Rares (>1/10 000, <1/1 000): bradycardie et augmentation de la pression artérielle.

Troubles vasculaires

Très rares (<1/10 000): bouffées vasomotrices.

Troubles respiratoires

Une aggravation de l'asthme a aussi été rapportée, cependant une relation causale n'a pas été établie.

Une dépression respiratoire a été rapportée. Une dépression respiratoire peut survenir lorsque les doses recommandées sont largement dépassées et en cas d'association avec d'autres dépresseurs centraux (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents (> 1/10): vomissements, nausées.

Fréquents (> 1/100, < 1/10): constipation, sécheresse buccale.

Peu fréquents (> 1/1 000, < 1/100): haut-le cur, irritations gastro-intestinales (sensation de pesanteur gastrique, flatulence).

Troubles hépato-biliaires

Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée en corrélation temporelle avec l'administration de tramadol.

Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés

Fréquents (> 1/100, < 1/10): sueurs.

Peu fréquents (> 1/1 000, < 1/100): réactions cutanées (par exemple: prurit, rash, urticaire).

Troubles musculo squelettiques, conjonctifs et osseux

Rares (>1/10 000, <1/1 000): faiblesse motrice.

Troubles urinaires et rénaux

Rares (>1/10 000, <1/1 000): troubles de la miction (rétention urinaire et dysurie).

Troubles généraux

Fréquents (> 1/100, < 1/10): fatigue.

4.9. Surdosage

Les symptômes d'un surdosage par le tramadol comportent: vomissements, myosis, sédation, convulsions, dépression respiratoire et hypotension, ainsi que collapsus cardiovasculaire et coma. Une insuffisance respiratoire peut également survenir. Ces événements sont typiques des antalgiques opiacés.

Le traitement d'un surdosage impose le maintien d'une ventilation et de fonctions cardiovasculaires adéquates. La dépression respiratoire peut être levée par la naloxone et les convulsions par le diazépam. L'administration de naloxone peut accroître le risque de convulsion.

Le traitement d'une intoxication aiguë par le tramadol par la seule hémodialyse ou hémofiltration n'est pas suffisant, ni approprié, en raison de la lenteur d'élimination du tramadol dans ces conditions.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANALGESIQUES OPIOIDES

Code ATC: NO2AX02

Le tramadol est un antalgique d'action centrale, doté de propriétés agonistes des opiacés. Il se compose de deux énantiomères: l'isomère (+) a une action essentiellement opiacée, son activité s'exerçant préférentiellement sur le récepteur µ, l'isomère (-) potentialise l'effet antalgique de l'isomère (+) et inhibe la capture de la noradrénaline et de la sérotonine, modifiant ainsi la transmission des impulsions algiques.

Le tramadol a également une activité antitussive. Aux doses recommandées, les effets du tramadol par voie orale sur les appareils respiratoire et cardiovasculaire semblent cliniquement insignifiants. La puissance du tramadol est estimée de 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Environ 90 % du tramadol libéré des gélules à libération prolongée est absorbé après administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne est d'environ 70 %, sans influence de la prise concomitante de nourriture.

La différence entre le tramadol absorbé et non métabolisé disponible est probablement due à un effet de premier passage faible. L'effet de premier passage après administration orale est au maximum de 30 %.

Le tramadol possède une forte affinité tissulaire avec un volume apparent de distribution de 203 ± 40 litres après administration orale chez des volontaires sains. La liaison aux protéines se limite à 20%.

Après administration unique d'une gélule de Zamudol LP à 50 mg, le pic de concentration plasmatique (C_max = 70 ± 16 ng/ml) est atteint après 5,3 h. Après administration d'une gélule de Zamudol LP 100 mg, la C_max (137 ± 27 ng/ml) est atteinte après 5,9 h. Après administration d'une gélule de Zamudol LP 200 mg, la C_max (294 ± 82 ng/ml) est atteinte après 6,5 h. Le produit de référence (gélules de tramadol à libération immédiate à la dose de 200 mg) atteint un pic de concentration (C_max = 640 ± 143 ng/ml) après 2,0 heures.

La biodisponibilité relative des formulations à libération prolongée après administration unique est de 89 % et augmente à 100 % après administration répétée en comparaison avec le produit de référence.

Le tramadol passe la barrière hémato-encéphalique et le placenta. On retrouve de très petites quantités de tramadol ainsi que de son dérivé O-déméthylé dans le lait (respectivement 0,1% et 0,02% de la dose).

La demi-vie d'élimination t½β est d'environ 6 h, quel que soit le mode d'administration.

Chez les patients âgés de plus de 75 ans il peut être allongé d'un facteur 1,4.

Chez l'homme, le tramadol est principalement métabolisé par N- et O-déméthylation puis conjugaison des produits O-déméthylés à l'acide glucuronique. Le O-déméthyltramadol est le seul métabolite actif. Il existe de grandes différences quantitatives interindividuelles entre les autres métabolites. A ce jour, 11 métabolites ont été identifiés dans les urines. Chez l'animal, le O-déméthyltramadol est plus actif que la molécule mère d'un facteur 2-4. Sa demi-vie t½β (chez 6 volontaires sains) est de 7,9 h (5,4-9,6 h), soit approximativement celle du tramadol.

L'inhibition de l'un ou des 2 isoenzymes P450, CYP3A4 et CYP2D6 impliquées dans le métabolisme du tramadol, peut influencer la concentration plasmatique de tramadol ou de son métabolite actif. Les conséquences cliniques d'une telle interaction ne sont pas connues.

Le tramadol et ses métabolites sont presque entièrement excrétés par les reins. L'excrétion urinaire cumulée représente 90 % de la radioactivité totale de la dose administrée. En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, la demi-vie peut être légèrement allongée. Chez des patients atteints d'une cirrhose du foie, des demi-vies d'élimination de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) et 18,5 ± 9,4 h (O-déméthyltramadol) ont été observées avec un cas extrême de 22,3 h et 36 h respectivement. Chez des patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 5 ml/min) les valeurs étaient de 11 ± 3,2 h et 16,9 ±3 h avec dans un cas extrême respectivement 19,5 h et 43,2 h.

Le tramadol possède un profil pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle de doses thérapeutiques.

La relation entre la concentration plasmatique et l'effet antalgique est dose-dépendant, mais peut varier considérablement dans quelques cas. Une concentration plasmatique de 100-300 ng/ml est habituellement efficace.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne montrent aucun risque particulier pour l'homme en se basant sur les études de sécurité habituelles de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité ou de potentiel carcinogène.

Les études du tramadol chez le rat et le lapin n'ont pas révélé d'effet tératogène. Cependant, une embryotoxicité a été notée sous forme d'un retard d'ossification. La fertilité, les capacités de reproduction et le développement des descendants n'ont pas été affectés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule:

Microgranules neutres (Saccharose, amidon de maïs); silice colloïdale anhydre, éthylcellulose, gomme laque, talc.

Composition de l'enveloppe de la gélule:

Gélatine, dioxyde de titane (E 171).

Composition de l'encre d'impression:

Gomme laque, oxyde de fer noir (E 172), propylène glycol.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.