RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 03/05/2011
FUNGIZONE 50 mg, poudre pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Amphotéricine B ................................................................................................................................ 50 mg
Pour un flacon de poudre.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour solution injectable.
4.1. Indications thérapeutiques
Mycoses systémiques à germes sensibles.
Ce médicament peut être utilisé dans le traitement de la leishmaniose cutanéomuqueuse sans être le traitement de choix en première intention.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie intraveineuse (perfusion):
Ce médicament devra être administré en perfusion intraveineuse lente (environ 2 à 6 heures). La concentration pour la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 0,1 mg/ml (1 mg/10 ml).
Comme la tolérance varie beaucoup selon les patients, la posologie de l'amphotéricine B doit être individualisée et ajustée selon les besoins spécifiques de chaque patient (tels que site et intensité de l'infection, agent étiologique, etc.).
Compte-tenu des risques allergiques, une dose-test initiale (1 mg dans 20 ml de soluté glucose à 5 %) peut être administrée par voie intraveineuse pendant 20 à 30 minutes. La température, le pouls, la respiration et la pression artérielle seront enregistrés toutes les 30 minutes pendant 2 à 3 heures.
Puis la dose est habituellement de 0,3 mg/kg de poids administrée en 2 à 6 heures.
Les doses peuvent être augmentées graduellement de 5 à 10 mg par jour pour arriver à la dose finale de 0,5 à 1 mg/kg.
En cas d'insuffisance cardiopulmonaire ou de réaction sévère à la dose-test, une posologie plus faible est recommandée (de l'ordre de 0,1 à 0,2 mg/kg).
Il n'y a pas de données suffisantes actuellement disponibles pour définir les posologies totales et la durée du traitement concernant l'éradication de certaines mycoses (telles que les mucormycoses). La dose optimale n'est pas connue. La posologie journalière totale peut aller jusqu'à 1 mg/kg par jour ou 1,5 mg/kg tous les deux jours, dans les infections sévères causées par les germes les moins sensibles.
La durée de traitement pour les mycoses profondes peut être de 6 à 12 semaines ou plus.
Ce médicament est contre-indiqué en cas:
· d'hypersensibilité à l'amphotéricine B,
· d'insuffisance rénale.
Ce médicament est généralement déconseillé avec certains médicaments donnant des torsades de pointe (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales
Ce médicament est soumis à prescription hospitalière.
Les premières doses, jusqu'à l'équilibration du traitement, sont administrées sous surveillance médicale afin de vérifier l'absence d'hypersensibilité immédiate et la posologie optimale (voir rubrique 4.2).
Des réactions aiguës telles que frissons, fièvre, anorexie, nausées, vomissements, céphalées, myalgies, arthralgies et hypotension sont courantes quand l'amphotéricine B est utilisée par voie intraveineuse. Ces manifestations peuvent être réduites par l'administration d'antihistaminiques, d'antiémétiques, d'antipyrétiques ou de corticoïdes.
Précautions d'emploi
Surveillance régulière de la fonction rénale (voir rubrique 4.8), de l'équilibre électrolytique (en particulier potassium et magnésium), de la fonction hépatique et la numération globulaire pendant le traitement.
Si le traitement est interrompu pendant une période de plus de 7 jours, la posologie devra être reprise à la plus faible dose, par exemple 0,25 mg/kg de poids et augmentée progressivement (voir rubrique 4.2).
Utilisation pédiatrique: l'efficacité et la tolérance chez l'enfant n'ont pas été vérifiées par des études appropriées et bien contrôlées. Des enfants ont été traités pour des infections fongiques systémiques sans qu'aucun effet indésirable inhabituel n'ait été signalé.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les risques d'interactions sont liés aux effets néphrotoxiques, hypokaliémiques et hématotoxiques de l'amphotéricine B.
+ Médicament donnant des torsades de pointe
Terfénadine, vincamine, astémizole, bépridil, érythromycine IV, halofantrine, pentamidine, sparfloxacine, sultopride.
L'hypokaliémie est un facteur favorisant de même que la bradycardie et un espace QT long pré-existant.
Utiliser des substances ne présentant pas l'inconvénient d'entraîner des torsades de pointes en cas d'hypokaliémie.
Associations faisant l'objet de précautions demploi
+ Digitaliques
Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.
Surveillance de la kaliémie et s'il y a lieu de l'ECG.
+ Médicaments hypokaliémiants
Diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés), laxatifs stimulants, gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide.
Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).
Surveillance de la kaliémie et si besoin correction, à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique associée.
+ Médicaments donnant des torsades de pointes: amiodarone, brétylium, disopyramide, quinidinique, sotalol.
Prévention de l'hypokaliémie et si besoin correction.
Surveillance de l'espace QT. En cas de torsades ne pas administrer d'antiarythmique (entraînement électrosystolique).
Associations à prendre en compte
+ Zidovudine
Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicité médullaire).
Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.
+ Aminosides.
Risque accru de néphrotoxicité.
+ Ciclosporine, tacrolimus
Augmentation de la créatinine plus importante que sous l'immunodépresseur seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou ftotoxique de l'amphotéricine B lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l'amphotéricine B au cours de la grossesse.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
· Généraux: fièvre (quelquefois accompagnée de frissons apparaissant habituellement 15 à 20 minutes après le début du traitement), malaise, perte de poids, flush.
· Gastrointestinaux: anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie, douleurs gastriques.
· Hématologiques: anémie normochrome normocytaire, agranulocytose, défauts de coagulation, thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie.
· Locaux: douleur au point d'injection avec ou sans phlébite ou thrombophlébite.
· Locomoteurs: douleurs généralisées, incluant des douleurs musculaires et articulaires.
· Neurologiques: céphalées, convulsions, perte d'audition, bourdonnements d'oreilles, vertiges transitoires, troubles de la vision ou diplopie, neuropathies périphériques, autres symptômes neurologiques. Des cas exceptionnels de leucoencéphalopathies ont été rapportés le plus souvent chez des sujets ayant subi une irradiation corporelle totale.
· Rénaux: altérations de la fonction rénale: azotémie, augmentation de la créatinine sérique, hypokaliémie, hypomagnésémie, hyposthénurie, acidose tubulaire distale et néphrocalcinose histologique voire insuffisance rénale permanente si administration de doses totales importantes (plus de 5 g).
· Allergiques: réactions anaphylactiques.
· Cardiovasculaires: arrêt cardiaque, arythmies (fibrillations ventriculaires), insuffisance cardiaque, hypertension, hypotension, choc.
· Dermatologiques: rash, en particulier maculopapuleux, prurit.
· Pulmonaires: dyspnée, bronchospasme, dème pulmonaire non cardiogénique.
En cas de surdosage, on peut craindre principalement une atteinte rénale et des troubles électrolytiques. Dans ces cas, les perfusions seront arrêtées et un traitement symptomatique instauré.
Un surdosage en amphotéricine B peut provoquer un arrêt cardiocirculatoire chez l'enfant.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANTIMYCOSIQUE A USAGE SYSTEMIQUE
(J: Anti-infectieux généraux à usage systémique).
L'amphotéricine B est un antibiotique antifongique de la famille des polyènes, extrait de Streptomyces nodosus.
L'amphotéricine B démontre une activité contre les germes responsables de mycoses systémiques suivants:
· Candida albicans, Rhodotorula,
· Aspergillus fumigatus,
· Cryptococcus néoformans,
· Mucor mucedo, Absidia, Rhizopus,
· Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis,
· Sporothrix schenckii dans la sporotrichose disséminée,
· Coccidioïdes immitis.
L'amphotéricine B démontre une activité faible ou relative (variable) contre les germes responsables de mycoses systémiques suivants:
· Candida non albicans, en particulier C. parapsilasis,
· Aspergillus fumigatus dans l'aspergillome,
· Conidiabolus,
· Basidiobolus,
· Sporothrix schenckii dans le sporotrichose lymphocutanée,
· Coccidioïdes immitis dans les atteintes pulmonaires diffuses.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration répétée de doses d'environ 0,5 mg/kg/jour chez l'adulte, le pic moyen de concentration plasmatique s'étend de 0,5 à 2 µg/ml. Après une baisse initiale rapide, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques s'établit à environ 0,5 µg/ml. Une demi-vie plasmatique d'environ 15 jours suit une demi-vie initiale d'environ 24 heures.
L'amphotéricine B est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 90 %) et est faiblement dialysable. Bien que l'on ne dispose pas d'informations détaillées sur la distribution tissulaire de l'amphotéricine B, le foie semble être le site de stockage le plus important.
L'amphotéricine B est éliminée très lentement par les reins, 2 à 5 % de la dose administrée étant éliminés sous forme biologiquement active. Après arrêt du traitement, le produit peut être détecté dans les urines pendant 3 ou 4 semaines du fait de sa lente élimination. La bile peut représenter une importante voie d'élimination. L'insuffisance rénale ou hépatique n'affecte pas les taux sanguins.
5.3. Données de sécurité préclinique
Non renseignée.
Désoxycholate de sodium, phosphate disodique dodécahydraté, phosphate monosodique dihydraté.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Avant reconstitution: 2 ans.
Avant et après reconstitution: voir rubrique 6.4.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant reconstitution: conserver à une température comprise entre +2°C et +8°C et conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Dans des cas exceptionnels, un flacon non ouvert peut être conservé sans réfrigération à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période unique de 7 jours. A tout moment durant ces 7 jours, il peut être remis, non ouvert, au réfrigérateur. Tout flacon non réfrigéré pendant plus de 7 jours doit être détruit.
Après reconstitution:
· Solution concentrée (50 mg dans 10 ml): 24 heures à une température comprise entre +2 °C et +8°C.
· Solution pour perfusion (0,1 mg/ml ou moins): à utiliser immédiatement.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre incolore de type I de 15 ml fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Préparation de la solution pour perfusion: additionner au contenu du flacon (50 mg d'amphotéricine B) 10 ml d'eau pour préparations injectables. Agiter vigoureusement le flacon afin d'obtenir une solution colloïdale claire, puis compléter avec du sérum glucosé à 5 % jusqu'à 500 ml (0,1 mg/ml) et utiliser immédiatement sans ajouter aucun médicament dans le liquide de perfusion. Le seul solvant utilisable est le sérum glucosé à 5 %. Le pH du soluté glucosé utilisé doit toujours être supérieur à 4,2. S'il est plus acide, il est nécessaire d'y ajouter 1 ou 2 ml d'une solution de tampon phosphate - auparavant stérilisée en autoclave à 121°C pendant 30 minutes - avant de l'utiliser pour la dilution. La composition de cette solution de tampon phosphate sera la suivante:
· Phosphate disodique anhydre 1,59 g.
· Phosphate monosodique anhydre 0,96 g.
· Eau distillée 100 ml.
Ne pas reconstituer avec des solutions salines. L'utilisation d'autres diluants que ceux recommandés, ou la présence de bactériostatiques (tels que l'alcool benzylique) peut provoquer la précipitation de l'antibiotique. Ne pas utiliser la solution concentrée ou la solution de perfusion s'il y a des signes de précipitation ou de produits étrangers.
Une filtration membranaire "in-line" peut être utilisée pour la perfusion; cependant, le diamètre moyen du pore de la membrane filtrante ne devra pas être inférieur à 1 µm afin de permettre le passage de la dispersion colloïdale.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, RUE JOSEPH MONIER
92500 RUEIL-MALMAISON
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 560 332-9: poudre pour solution injectable en flacon (verre). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.