Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 13/05/2011

PROSTINE VR, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Alprostadil ........................................................................................................................................ 0,5 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Maintien temporaire de la perméabilité du canal artériel jusqu'à l'intervention curative ou palliative chez les enfants porteurs d'une cardiopathie congénitale ducto-dépendante, notamment:

· Obstacles droits

o Sténose ou atrésie pulmonaire

o Atrésie tricuspide

o Tétralogie de Fallot

o Transposition des gros vaisseaux

· Obstacles gauches

o Coarctation de l'aorte

o Interruption de la crosse de l'aorte

o Transposition des gros vaisseaux avec septum inter-ventriculaire intact

4.2. Posologie et mode d'administration

Important: NE JAMAIS ADMINISTRER LE PRODUIT PAR VOIE INTRA-VEINEUSE DIRECTE ET TOUJOURS DILUER PREALABLEMENT.

La voie d'administration recommandée pour la Prostine VR est une perfusion intraveineuse dans une grosse veine. Une autre possibilité est celle d'un cathéter dont l'embout est placé en regard de l'abouchement du canal artériel, par l'intermédiaire de l'artère ombilicale.

· La posologie initiale est de 0,1 microgramme d'alprostadil par kilogramme de poids corporel par minute (0.1 µg/kg/mn). Lorsqu'une réponse est obtenue (augmentation de la Pa O₂ dans les obstacles droits, de la pression artérielle systémique et du pH sanguin dans les obstacles gauches), réduire la posologie minimale permettant le maintien d'une réponse thérapeutique.
Ainsi le débit de perfusion peut être réduit de 0.1 à 0.05, puis 0.025 et 0.01 microgramme/kg/mn. Si la réponse obtenue à la posologie de 0.01 µg/kg/mn est insuffisante, le débit peut être réaugmenté jusqu'à 0.4 µg/kg/mn, bien que, en général, des débits de perfusion plus élevés ne produisent pas d'effets plus marqués.

· La perfusion est poursuivie jusqu'à ce que l'acte chirurgical puisse être réalisé, ce qui n'est, en général, qu'une question d'heures.

· L'alprostadil est recommandé chez les enfants âgés de moins de dix jours. Des exceptions peuvent être envisagées si l'utilisation d'un tel traitement paraît justifiée aux yeux du médecin utilisateur.

· Jusqu'à présent, aucun fait ne permet de penser que l'évolution de lésions inopérables, telles qu'une hypoplasie du ventricule gauche, puisse être aggravée par l'utilisation d'alprostadil.

Diluer 1 ml de soluté injectable de Prostine VR (500 µg d'alprostadil) dans du soluté isotonique stérile de chlorure de sodium ou de glucose.

La dilution et le débit de perfusion pour apporter 0.1 µg/kg/mn se font selon le tableau ci-dessous:

Volume dans lequel sont dilués 500 µg d'alprostadil (ml)	Concentration approximative obtenue (µg/ml)	Débit de perfusion (ml/kg/mn )
250	2	0.05
100	5	0.02
50	10	0.01
25	20	0.005

Exemple: pour apporter 0.1 µg/kg/mn à un enfant pesant 2.5 kg, par l'intervention d'une solution de 1 ml de Prostine VR diluée dans 100 ml de sérum isotonique:

Débit de perfusion: 0.02 ml/kg/mn x 2.5 kg = 0.05 ml/rnn ou 3.0 ml/heure de solution contenant 5 µg/ml d'alprostadil.

Réduire la posologie de 0.1 µg/kg/mn à 0.05 µg/kg/mn en réduisant le débit de la pompe lorsque l'effet désiré sur le canal artériel est obtenu.

NE PAS UTILISER LA PREPARATION OBTENUE APRES 24 HEURES.

Tableau de posologie apportant 0.1 microgramme par kg par minute (0.1 µg/kg/mn) de Prostine VR

Poids du nouveau-né (en kg )	0.5	1.0	1.5	2.0	2.5	3.0	3.5	4.0	4.5	5.0	5.5
Microgrammes de Prostine VR par minute (µg/mn)	0.05	0.10	0.15	0.20	0.25	0.30	0.35	0.40	0.45	0.50	0.55
Microgrammes de Prostine VR par heure (µg/heure )	3.0	6.0	9.0	12.0	15.0	18.0	21.0	24.0	27.0	30.0	33.0
Débit de perfusion de 5 µg/ml Prostine VR en solution (ml/heure)	0.6	1.2	1.8	2.4	3.0	3.6	4.2	4.8	5.4	6.0	6.6

Tableau de posologie apportant 0.05 microgramme par kg par minute (0.05 µg/kg/mn) de Prostine VR

Poids du nouveau-né (en kg )	0.5	1.0	1.5	2.0	2.5	3.0	3.5	4.0	4.5	5.0	5.5
Microgrammes de Prostine VR par minute (µg/mn)	0.025	0.050	0.075	0.100	0.125	0.150	0.175	0.200	0.225	0.250	0.275
Microgrammes de Prostine VR par heure (µg/heure)	1.5	3.0	4.5	6.0	7.5	9.0	10.5	12.0	13.5	15.0	16.5
Débit de perfusion de 5 µg/ml Prostine VR en solution (ml/heure)	0.3	0.6	0.9	1.2	1.5	1.8	2.1	2.4	2.7	3.0	3.3

L'efficacité de l'alprostadil sera appréciée de la façon suivante:

· Pour les obstacles droits:

o Une augmentation de la Pa O₂,

o l'observation de l'ouverture du canal artériel lors de la chirurgie ou, éventuellement, l'angiocardiographie.

· Pour les obstacles gauches:

o une diminution du gradient de pression entre l'artère pulmonaire et l'aorte,

o une augmentation des pouls fémoraux,

o une diminution de l'acidose,

o une augmentation de la diurèse,

o une amélioration de l'insuffisance cardiaque congestive,

o une confirmation de la dilatation du canal artériel par angiocardiographie et/ou chirurgie.

4.3. Contre-indications

Présentation avec ampoule de diluant uniquement

En raison de la présence d'alcool benzylique, l'utilisation de l'ampoule de diluant est contre-indiqué chez les prématurés et les nouveaux-nés à terme.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Des manifestations osseuses à type d'hyperostose, réversibles après l'arrêt du traitement, ayant été rapportées chez l'animal et l'enfant lors de traitements supérieurs à douze jours, toute perfusion durant plus de sept jours est à éviter.

Précautions d'emploi

· Une étude suggère que l'administration de la PGE₁ provoque un affaiblissement de la paroi du ductus artériosus rendant possible une fragilisation vasculaire.
Il peut y avoir également une diminution de la musculature de l'artère pulmonaire après des perfusions prolongées de PGE₁, lesquelles peuvent être la cause de problèmes lors de l'intervention chirurgicale.

· La pression artérielle sera contrôlée périodiquement par un cathéter, placé dans l'artère ombilicale, par auscultation ou par Doppler. En cas de chute importante de la pression artérielle, le débit de la perfusion sera réduit immédiatement.

· PROSTINE VR sera utilisée avec précaution chez les nouveaux-nés à risques hémorragiques.

· PROSTINE VR ne sera pas utilisée chez les nouveaux-nés souffrant d'insuffisance respiratoire (maladie des membranes hyalines).

· L'ampoule de diluant contient 9,45 mg/ml d'alcool benzylique. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions de type anaphylactoïde chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les données disponibles à ce jour ne laissent pas supposer l'existence d'interactions cliniquement significatives.

4.6. Grossesse et allaitement

PROSTINE VR (alprostadil) n'a pas d'indication chez la femme enceinte. Par analogie avec les autres prostaglandines, Prostine VR ne doit pas être administré au cours de la grossesse.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Sur un ensemble de 436 observations, les effets indésirables ou les événements concomitants à la perfusion d'alprostadil les plus fréquents ont été:

Affection respiratoires, thoraciques et médiastinales:

· Très fréquents (≥1/10): apnée (11,5 %) observée le plus souvent chez les nouveau-nés cyanosés, particulièrement ceux ayant un poids de naissance inférieur à 2 kg, et apparaissant généralement au cours de la première heure de perfusion. Ainsi, l'alprostadil ne doit être utilisé qu'en présence de moyens de réanimation respiratoire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

· Très fréquent: fièvre transitoire (13,8 %)

· Fréquent: Flush (10 %)

Si flush, fièvre (et donc tachycardie), apnée sont vraisemblablement en rapport avec l'alprostadil (disparition par modification de la position du cathéter), d'autres complications peuvent être considérées comme des conséquences de la cardiopathie.

Affections cardiaques:

· Fréquent: bradycardie (6,7 %), hypotension (3,9 %), tachycardie (2,8 %), arrêt cardiaque (1,1 %) et dème (1,1 %).

Affections du système nerveux:

· Fréquent: apoplexie (4,1 %) et crise d'épilepsie.

Affections gastro-intestinales:

· Fréquent: diarrhée (1,6 %).

· Peu fréquent: Occlusion gastrique, hypertrophie de la muqueuse gastrique.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

· Fréquents: coagulation intra-vasculaire disséminée (1,1 %).

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

· Fréquent: hypokaliémie (1,1 %).

Affections musculo-squelettiques et systémiques:

· Peu fréquent: Exostose.

Affections vasculaires:

· Peu fréquent: fragilité vasculaire.

4.9. Surdosage

Apnée, bradycardie, fièvre, hypotension et flush peuvent être les symptômes d'un surdosage par la Prostine VR. Si une apnée ou une bradycardie apparaît, la perfusion devra être interrompue et un traitement approprié sera mis en route. Des précautions seront prises si on reprend la perfusion. Si une fièvre ou une hypotension apparaît, le débit de la perfusion sera réduit jusqu'à ce que les symptômes régressent.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

L'alprostadil (ou Prostaglandine E₁) appartient à une famille d'acides gras naturels ayant des effets pharmacologiques variés. La vasodilatation, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire et la stimulation des muscles lisses de l'intestin et de l'utérus sont parmi les effets les plus notables. Des injections intra-veineuses de 1 à 10 µg d'alprostadil par kg de poids corporel abaissent la pression sanguine chez les mammifères en réduisant la résistance périphérique. La baisse de la pression artérielle s'accompagne d'une augmentation réflexe du débit cardiaque. Le muscle lisse du canal artériel est spécialement sensible à l'alprostadil et des lambeaux de ductus d'agneau se relachent sensiblement en présence du produit. En outre, l'administration d'alprostadil rouvre le ductus déjà fermé chez les rats, lapins et agneaux nouveaux-nés. Ces observations ont entraîné des recherches chez des enfants ayant des malformations congénitales conduisant à une baisse du débit sanguin pulmonaire ou général et qui nécessitent la présence d'un canal artériel perméable pour obtenir une oxygénation sanguine suffisante et l'irrigation des muscles inférieurs. Chez les nouveaux-nés ayant un débit pulmonaire diminué, l'augmentation de l'oxygénation du sang est inversement proportionnelle à la PA O₂ initiale. Ainsi, les enfants ayant une Pa O₂ basse (inférieure à 40 Torr) répondent le mieux à l'alprostadil, alors que ceux ayant une Pa O₂ élevée (supérieure à 40 Torr) présentent généralement une réponse faible. Chez les nouveaux-nés ayant une diminution du débit systémique, l'action de l'alprostadil conduit à une diminution du rapport pression artère pulmonaire/pression aortique, une élévation du PH lorsqu'existe une acidose et une élévation de la pression artérielle systémique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

METABOLISME

L'alprostadil administré par voie orale n'est pas retrouvé dans la circulation générale; il est dégradé en partie dans la lumière intestinale; la fraction absorbée est captée au premier passage dans le foie.

Administré par voie intraveineuse, l'alprostadil disparaît rapidement de la circulation générale avec une demi-vie de l'ordre de cinq minutes.

L'alprostadil est fixé à plus de 95 % aux protéines plasmatiques mais cette fixation protidique à relativement faible affinité ne limite pas le captage tissulaire, puisqu'au premier passage, les poumons captent 70 % de l'alprostadil.

L'alprostadil se fixe fortement au niveau du myomètre.

L'alprostadil est éliminé complètement par biotransformation au niveau des différents organes, dont les poumons, qui dégradent rapidement l'alprostadil qu'ils ont capté.

Les métabolites sont pharmacologiquement inactifs et excrétés en majorité par voie rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de cancérogénèse à long terme n'ont pas été réalisées. Les tests de mutagénèse n'ont révélé aucun pouvoir mutagène ou génotoxique à l'alprostadil.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ampoule

Ethanol, azote.

Ampoule de diluant

Alcool benzylique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

24 mois à la température de 4°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A CONSERVER STRICTEMENT A 4°C.