RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 08/11/2011
KANOKAD 25 UI/ml de facteur IX, poudre et solvant pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
KANOKAD (concentré de 4 facteurs de coagulation) contient du complexe prothrombique humain. Le produit contient nominalement les quantités suivantes (UI) de facteurs de coagulation humains:
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Composant |
KANOKAD 250 UI |
KANOKAD 500 UI |
Après reconstitution |
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Facteur II de coagulation |
140 - 350 |
280 - 700 |
14 - 35 |
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Facteur VII de coagulation |
70 - 200 |
140 - 400 |
7 - 20 |
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Facteur IX de coagulation |
250 |
500 |
25 |
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Facteur X de coagulation |
140 - 350 |
280 - 700 |
14 - 35 |
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Autres composants |
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Protéine C |
111-390 |
222-780 |
11-39 |
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Protéine S |
10-80 |
20-160 |
1-8 |
La quantité totale de protéine par flacon est de 130-350 mg (KANOKAD 250 UI) ou de 260 - 700 mg (KANOKAD 500 UI). L'activité spécifique du produit est ≥ 0,6 UI/mg, exprimée en tant qu'activité du facteur IX.
La valeur réelle de chacun des 4 facteurs de coagulation présents dans le flacon figure sur l'emballage extérieur.
La valeur réelle du facteur IX présent figure aussi sur l'étiquette du flacon.
Ce médicament contient 125 - 195 mmol/l de sodium par dose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre et solvant pour solution injectable.
La poudre est de couleur bleuâtre.
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement des saignements et prophylaxie péri-opératoire des accidents hémorragiques lors d'un déficit acquis en facteurs de coagulation du complexe prothrombique comme le déficit induit par un traitement par anti-vitamines K, ou en cas de surdosage en anti-vitamines K, quand une correction urgente du déficit est requise.
· Traitement des saignements et prophylaxie péri-opératoire d'accidents hémorragiques lors d'un déficit congénital de l'un des facteurs vitamine K dépendants, lorsqu'aucun facteur de coagulation spécifique de haute pureté n'est disponible.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Les posologies recommandées ci-dessous sont données à titre indicatif. Le traitement doit être initié sous surveillance médicale.
La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du trouble, de la localisation et de l'intensité de l'accident hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
La dose et la fréquence d'administration doivent être calculées sur la base de chaque cas individuel. L'intervalle entre les administrations doit être adapté en fonction des demi-vies des différents facteurs de coagulation du complexe prothrombique (voir rubrique 5.2).
La posologie individuelle peut être déterminée uniquement sur la base des évaluations régulières des taux plasmatiques du facteur de coagulation à corriger ou sur la base d'un test global évaluant le taux de complexe prothrombique (temps de prothrombine, INR), et en fonction du suivi continu de l'état clinique du patient.
Dans le cas d'interventions chirurgicales majeures, il est important de réaliser un suivi précis du traitement de substitution à l'aide des tests de coagulation (tests spécifiques évaluant les facteurs de coagulation et/ou test global évaluant le taux de complexe prothrombique).
Traitement des saignements et prophylaxie péri-opératoire des accidents hémorragiques lors d'un traitement par anti-vitamines K:
La dose dépendra de l'INR avant traitement, de l'INR cible et du poids corporel. Les tableaux suivants indiquent les doses moyennes requises dans le cadre de la correction de l'INR pour des niveaux d'INR initiaux différents.
Posologie recommandée pour obtenir un INR cible ≤1,5
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INR initial |
2-2,5 |
2,5-3,0 |
3,0-3,5 |
>3.5 |
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Dose approximative à administrer |
0,7 |
0,9 |
1,0 |
1,3 |
Posologie recommandée pour obtenir un INR cible ≤ 2,1
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INR initial |
2-2,5 |
2,5-3,0 |
3,0-3,5 |
>3.5 |
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Dose approximative à administrer |
- |
0,4 |
0,5 |
0,8 |
La limite supérieure recommandée d'une dose unique est de 100 ml pour un INR cible ≤ 1,5 et 60 ml pour un INR cible ≤ 2,1.
Les posologies sont calculées sur la base des concentrations de facteur IX de KANOKAD en raison de sa demi-vie relativement courte et de son faible rendement après perfusion comparativement aux autres facteurs de coagulation présents dans le concentré de complexe prothrombique. Il est admis qu'une concentration plasmatique moyenne de facteur IX ≥ 60 % suffit pour obtenir un INR ≤ 1,5 et ≥30 % suffit pour obtenir une INR ≤ 2,1.
Il convient de se reporter aux recommandations professionnelles nationales publiées et en vigueur.
La correction de la diminution de l'hémostase induite par les anti-vitamines K dure environ 6 à 8 heures. Toutefois, les effets de la vitamine K, si elle est administrée simultanément, sont habituellement obtenus en 4 à 6 heures. Aussi, un traitement répété par le complexe prothrombique humain n'est généralement pas nécessaire lorsque la vitamine K est administrée.
Ces recommandations posologiques décrites dans les tableaux précédents étant empiriques, et la récupération et la durée de l'effet pouvant varier selon les individus, le suivi de l'INR durant le traitement est obligatoire.
Traitement des saignements et prophylaxie péri-opératoire lors de déficit congénital de l'un des facteurs vitamine K dépendants, lorsqu'aucun facteur de coagulation spécifique n'est disponible:
Le calcul de la dose nécessaire pour le traitement repose sur les notions empiriques que approximativement 1 UI de facteur VII ou de facteur IX par kg de poids corporel élève l'activité plasmatique du facteur VII ou IX de 0,01 UI/ml, 1 UI de facteur II ou de facteur X par kg de poids corporel élève l'activité plasmatique du facteur II ou X de, respectivement, 0,02 et 0,017 UI/ml.
La posologie d'un facteur spécifique administré est exprimée en Unités Internationales (UI) par rapport au standard de l'OMS en vigueur pour chaque facteur. L'activité plasmatique d'un facteur de coagulation spécifique est exprimée soit en pourcentage (de l'activité normale du plasma humain) ou soit en Unités Internationales (par rapport à l'étalon international pour le facteur de coagulation spécifique).
Une unité internationale (UI) de l'activité d'un facteur de coagulation correspond à la quantité de ce facteur contenue dans un ml de plasma humain normal.
Par exemple, la détermination de la posologie requise en facteur X est basée sur la notion empirique que 1 Unité Internationale (UI) de facteur X par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique de facteur X de 0,017 UI/ml. La posologie requise est déterminée en utilisant la formule suivante:
Nombre d'unités requises = poids corporel (kg) x augmentation de facteur X souhaitée (UI/ml) x 60
Où 60 (ml/kg) représente l'équivalent de la guérison estimée.
Mode d'administration
Dissoudre le produit comme décrit dans la rubrique 6.6.
Il convient d'administrer KANOKAD par voie intraveineuse.
Il est recommandé d'administrer le produit reconstitué à un débit d'environ 2 ml par minute.
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il est recommandé de demander l'avis d'un spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles de la coagulation.
Il convient de n'administrer KANOKAD aux patients atteints d'un déficit acquis en facteurs de coagulation vitamine K dépendants (par exemple, induite par un traitement par antagonistes de la vitamine K) qu'en cas de nécessité de corriger rapidement les niveaux du complexe prothrombique, comme en cas d'hémorragie majeure ou d'intervention chirurgicale urgente. Dans d'autres cas, une réduction de la dose de l'antagoniste de la vitamine K et/ou l'administration de vitamine K est habituellement suffisante.
Les patients recevant des antagonistes de la vitamine K peuvent se trouver dans un état d'hypercoagulabilité sous-jacente et la perfusion de complexe prothrombique humain est susceptible d'accentuer cet état.
Il convient d'utiliser un facteur de coagulation spécifique, sous réserve de sa disponibilité, dans les cas de déficit congénital en l'un des facteurs vitamine K dépendants.
En cas de réactions allergiques ou de type anaphylactique, l'injection/perfusion devra être immédiatement interrompue. En cas d'état de choc, il convient de mettre en uvre un traitement médical standard de l'état de choc.
Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en uvre dans le procédé de fabrication d'étapes pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.
Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non-enveloppées tels que le VHA et le parvovirus B 19.
Une infection par le parvovirus B19 peut être grave pour les femmes enceintes (infection ftale) et les personnes immunodéficientes ou atteintes d'une augmentation de l'érythropoïèse (par exemple, d'une anémie hémolytique)
Il convient d'envisager une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant de manière régulière/répétée du complexe prothrombique dérivé du plasma humain.
Il existe un risque de thrombose ou de coagulation intravasculaire disséminée lorsque les patients présentant un déficit congénital ou acquis sont traités par le complexe prothrombique humain, particulièrement en cas d'administrations répétées. Ce risque est plus important dans le cas du traitement d'un déficit isolé en facteur VII, puisque les autres facteurs de coagulation vitamine K dépendants, présentant des demi-vies plus longues, peuvent atteindre des taux beaucoup plus élevés que la normale.
Les patients traités par un complexe prothrombique humain doivent être surveillés étroitement pour détecter les signes ou symptômes évocateurs d'une coagulation intravasculaire disséminée ou d'une thrombose. En raison de ce risque de complications thromboemboliques, un suivi étroit doit être réalisé lorsque un complexe prothromique humain est administré aux patients présentant des antécédents de maladie coronarienne, aux patients atteints de maladie hépatique, aux patients en période péri- et post-opératoire, aux nouveau-nés, ou aux patients présentant un risque de manifestations thromboemboliques ou de coagulation intravasculaire disséminée. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement doit être évalué par rapport aux risques de ces complications.
Ce médicament contient 125 - 195 mmol/l de sodium par dose. A prendre en compte pour les patients suivant un régime hyposodé strict.
Aucune information n'est disponible sur l'utilisation de KANOKAD en cas d'hémorragie périnatale due à un déficit en vitamine K du nouveau-né.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le complexe prothrombique humain neutralise les effets d'un traitement par anti-vitamines K, mais aucune interaction avec d'autres spécialités pharmaceutiques n'est connue.
La sécurité du complexe prothrombique humain lors de l'utilisation chez la femme enceinte et lors de l'allaitement n'a pas été établie.
Les études chez l'animal ne permettent pas d'établir la sécurité pendant la grossesse, le développement embryo-ftal, l'accouchement ou le développement post-natal. Aussi, le complexe prothrombique humain ne doit être utilisé qu'en cas d'indication absolue au cours de la grossesse et de l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Affections du système immunitaire:
Le traitement de substitution peut provoquer, dans de rares cas, la formation d'anticorps circulants inhibant l'un ou plusieurs facteurs du complexe prothrombique humain. La présence de tels inhibiteurs se traduit par une mauvaise réponse clinique.
Des réactions allergiques ou de type anaphylactique ont rarement été observées.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Une augmentation de la température corporelle n'a pas été observée.
Affections vasculaires:
Il existe un risque de manifestations thromboemboliques après l'administration de complexe prothrombique humain (voir rubrique 4.4.).
Pour la sécurité virale, voir rubrique 4.4.
L'utilisation de doses élevées de complexe prothrombique a été associée à des cas d'infarctus du myocarde, de coagulation intra-vasculaire disséminée, de thrombose veineuse ou d'embolie pulmonaire. Aussi, en cas de surdosage, le risque de développement de complications thromboemboliques ou de coagulation intra-vasculaire disséminée est augmenté.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: ANTIHEMORRAGIQUES, FACTEURS DE COAGULATION IX, II, VII ET X EN ASSOCIATION, Code ATC: B02BD01.
Les facteurs de coagulation II, VII, IX et X, qui sont synthétisés dans le foie à l'aide de la vitamine K, forment le complexe prothrombique.
Le facteur VII est le zymogène du facteur VIIa (sérine protéase active) par lequel la voie extrinsèque de la coagulation est activée. Le complexe facteur tissulaire-facteur VIIa active les facteurs IX et X, entraînant la formation des facteurs IXa et Xa. Lors de la suite de l'activation de la cascade de la coagulation, la prothrombine (facteur II) est activée et transformée en thrombine. Sous l'action de la thrombine, le fibrinogène est converti en fibrine, ce qui aboutit à la formation du caillot. La formation normale de thrombine est aussi essentielle à la fonction plaquettaire dans l'hémostase primaire.
Un déficit sévère et isolé en facteur VII se traduit par une baisse de la formation de thrombine et une tendance aux hémorragies, à la suite d'un déficit de formation de la fibrine et une diminution de l'hémostase primaire. Un déficit isolé en facteur IX est une des hémophilies classiques (hémophilie B).
Les déficits isolés en facteur II ou X sont très rares mais les formes sévères se traduisent par des hémorragies similaires à celles observées dans l'hémophilie classique.
Les déficits acquis en facteurs de coagulation vitamine K dépendants surviennent lors de traitement par les anti-vitamines K. Quand le déficit devient sévère, une forte tendance hémorragique se développe, caractérisée par des saignements essentiellement rétro-péritonéaux ou cérébraux, voire des hémorragies musculaires et articulaires.
Une insuffisance hépatique sévère peut également provoquer une baisse marquée des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants, ainsi qu'un tableau clinique hémorragique qui est souvent complexe, dû à la fois à une coagulation intra-vasculaire continue, des taux de plaquettes réduits, un déficit en inhibiteurs de la coagulation et une fibrinolyse perturbée.
L'administration de complexe prothrombique humain augmente le taux plasmatique des facteurs de coagulation vitamine K dépendants et peut corriger temporairement le défaut de coagulation chez les patients présentant un déficit d'un ou plusieurs de ces facteurs.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
KANOKAD est destiné à être injecté par voie intraveineuse.
Les informations suivantes sur la demi-vie des quatre facteurs de coagulation présents dans KANOKAD sont décrites dans la littérature:
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Facteur coagulation |
demi-vie |
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Facteur II |
40 - 60 heures |
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Facteur VII |
4 - 6 heures |
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Facteur IX |
18 - 25 heures |
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Facteur X |
30 - 60 heures |
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucune étude expérimentale animale n'a été réalisée avec KANOKAD en dehors d'une étude réalisée chez des rats sur un éventuel effet hypotenseur (dont la présence n'a pas été avérée).
Des études toxicologiques ont été réalisées sur des animaux de laboratoire avec TNBP et Tween 80. KANOKAD contient au plus 0,4 µg de TNBP par UI de facteur IX et au plus 4 µg de Tween 80 par UI de facteur IX. Lorsque KANOKAD est administré aux doses recommandées, les quantités de TNBP et de Tween 80 reçues par un patient demeurent largement inférieures aux niveaux qui se sont avérés dangereux lors des expériences en laboratoire.
Poudre: citrate de sodium, chlorure de sodium, antithrombine ≤ 0,6 UI/ml.
Solvant: eau pour préparations injectables.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Seuls les systèmes d'injection en polypropylène doivent être utilisés car un échec du traitement peut se produire suite à l'adsorption des facteurs de coagulation par la surface interne de certains matériels d'injection/perfusion.
3 ans.
Après reconstitution, KANOKAD peut être conservé pendant 3 heures à 15 - 25°C avant utilisation.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
250 UI de facteur IX en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) + 10 ml de solvant en flacon (verre de type I ou de type II) muni d'un bouchon (bromobutyle), avec un système de transfert muni d'un évent à filtre stérilisant - boîte de 1
500 UI de facteur IX en flacon (verre de type II) muni d'un bouchon (bromobutyle) + 20 ml de solvant en flacon (verre de type I ou de type II) muni d'un bouchon (bromobutyle), avec un système de transfert muni d'un évent à filtre stérilisant - boîte de 1
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
La fraction protéique sèche doit être dissoute dans le volume d'eau pour préparations injectables prescrit.
Reconstitution
Respecter les règles d'asepsie habituelles.
Ne jamais utiliser les flacons dès la sortie du réfrigérateur.
· Amener les deux flacons (poudre et solvant) à température ambiante.
· Retirer la capsule protectrice du flacon de solvant (eau pour préparations injectables) et du flacon de poudre.
· Désinfecter la surface de chaque bouchon.
· Retirer le capuchon protecteur translucide du système de transfert et insérer à fond le biseau, ainsi dégagé, au centre du bouchon du flacon de solvant en opérant simultanément un mouvement de rotation.
· Retirer le deuxième capuchon protecteur de l'autre extrémité du système de transfert.
· Maintenir les deux flacons dans une position horizontale (évent vers le haut) et enfoncer rapidement l'extrémité libre du biseau au centre du bouchon du flacon de poudre.
Veiller à ce que le biseau soit toujours immergé dans le solvant pour éviter un cassage précoce du vide.
· Placer immédiatement l'ensemble dans une position verticale, flacon de solvant bien au dessus du flacon de poudre, de façon à permettre le transfert du solvant vers la poudre.
· Pendant le transfert, diriger le jet de solvant sur toute la surface de la poudre. Veiller à ce que la totalité du solvant soit transférée.
· A la fin du transfert, le vide est automatiquement cassé (air stérile).
· Retirer le flacon vide (solvant) avec le système de transfert.
· Agiter modérément par un mouvement de rotation doux pour éviter la formation de mousse, jusqu'à dissolution complète de la poudre.
Généralement, la substance sèche doit être dissoute dans les 10 minutes pour former une solution de couleur bleue, cette couleur étant due à la présence d'une protéine plasmatique, la céruloplasmine.
La solution doit être transparente ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser de solutions troubles ou contenant un dépôt. Avant l'administration, le produit reconstitué doit être inspecté visuellement pour mettre en évidence la présence de particules et/ou une décoloration.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LFB-BIOMEDICAMENTS
3 AVENUE DES TROPIQUES
BP305-LES ULIS
919580 COURTABOEUF CEDEX
FRANCE
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 573 863-8 ou 34009 573 863 8 2: 250 UI de facteur IX en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) + 10 ml de solvant en flacon (verre de type I ou de type II) muni d'un bouchon (bromobutyle) avec un système de transfert muni d'un évent à filtre stérilisant - boîte 1.
· 573 864-4 ou 34009 573 864 4 3: 500 UI de facteur IX en flacon (verre de type II) muni d'un bouchon (bromobutyle) + 20 ml de solvant en flacon (verre de type I ou de type II) muni d'un bouchon (bromobutyle) avec un système de transfert muni d'un évent à filtre stérilisant - boîte 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.