RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 02/01/2012
CYTARABINE EG 50 mg/ml, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Cytarabine ......................................................................................................................................... 50 mg
Pour 1 ml de solution injectable.
Un flacon de 20 ml contient 1000 mg de cytarabine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable.
4.1. Indications thérapeutiques
La cytarabine est essentiellement indiquée dans le traitement des leucémies aiguës:
· principalement les leucémies aiguës myéloblastiques de l'adulte et de l'enfant, à doses conventionnelles lors du traitement d'induction de la rémission et du traitement d'entretien, à hautes doses dans les formes dites réfractaires ou en cas de rechute.
· les leucémies aiguës lymphoblastiques notamment en cas de rechute.
· les leucémies secondaires, où les hautes doses sont les plus utilisées.
Dans le traitement curateur des localisations méningées de ces leucémies aiguës, l'utilisation par voie intrathécale de la cytarabine est particulièrement intéressante et peut être associée au méthotrexate et aux corticoïdes.
Enfin, la cytarabine peut être utilisée dans certains cas de lymphomes non hodgkiniens voire d'autres tumeurs solides, le plus souvent à doses conventionnelles.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie et le mode d'administration varient selon le protocole thérapeutique utilisé.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation
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La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
A doses conventionnelles
La cytarabine peut être utilisée par différentes voies d'administration:
· Voie I.V. en injection ou en perfusion directe: lorsque la cytarabine est administrée rapidement, les doses injectées peuvent être plus importantes que celles qui le seraient par perfusion lente: ceci est dû à l'inactivation rapide du produit et à sa durée de contact très courte avec les cellules néoplasiques et normales sensibles.
· Voie sous-cutanée: la cytarabine est particulièrement bien tolérée par cette voie. On observe très rarement des douleurs et inflammations aux points d'injection.
· Voie intrarachidienne: la cytarabine est utilisée dans le traitement préventif et curatif des localisations méningées des leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant.
Quelle que soit la voie d'administration: l'expérience clinique acquise suggère que les résultats obtenus par la cytarabine dépendent étroitement des modifications posologiques de façon à détruire le plus de cellules blasiques avec le moins d'effet toxique.
Une association polychimiothérapique entraîne des modifications de posologie pour chacun des constituants du protocole.
SCHEMA THERAPEUTIQUE:
Différents schémas thérapeutiques utilisant la cytarabine ont été proposés:
Leucémies aiguës myéloïdes
Les posologies données en mg/m2 de surface corporelle sont utilisables chez l'adulte et l'enfant.
· Traitement d'induction: chimiothérapie d'association (toujours avec une anthracycline, parfois avec d'autres antinéoplasiques): 100 à 200 mg/m2/jour pendant 5 à 7 jours, en 2 cures séparées de 2 à 4 semaines (en fonction des résultats thérapeutiques et de la tolérance).
· Traitement d'entretien et réinduction: des réinductions peuvent être faites avec le même protocole de chimiothérapie que celui qui a permis d'obtenir la rémission. Les cycles sont alors plus espacés et les doses inférieures.
La voie sous-cutanée peut être utilisée dans les traitements d'entretien par exemple: 120 mg/m2/semaine, administrés en 1 à 2 fois.
Leucémies aiguës lymphoblastiques
· Traitement d'induction et d'entretien: les protocoles utilisés sont assez voisins de ceux du traitement des leucémies aiguës myéloïdes. Ils utilisent des associations comprenant principalement: cytarabine-vincristine-prednisolone.
· Traitement des localisations méningées par voie intrarachidienne
A titre préventif, on propose: cytarabine: 20 à 30 mg/m2, parfois associée au méthotrexate et à l'hydrocortisone.
Pour l'enfant de moins de 3 ans, la dose de cytarabine est de 30 mg/m2.
A titre curatif, on utilise habituellement la dose de 20 mg/m2 une à deux fois par semaine.
A hautes doses
La cytarabine doit être administrée en milieu hospitalier, sous stricte surveillance médicale.
Elle est administrée en perfusion d'une durée de 1 à 3 heures, dans 250 ou 500 ml de solution isotonique de glucose ou de solution isotonique de chlorure de sodium, à une posologie de 2 à 3 g/m2 toutes les 12 heures; soit 4 à 6 g/m2/24 heures pendant 6 jours (soit 12 doses au total par cure).
La fréquence des cures est fonction du résultat thérapeutique et de la toxicité hématologie et extra-hématologique.
Des contrôles répétés, sanguins et médullaires devront être effectués, surtout en début de traitement. Les fonctions hépatiques et rénales seront également surveillées.
L'adaptation de la posologie se fait en fonction des résultats des examens sanguins et médullaires.
Habituellement le traitement est interrompu si:
· les plaquettes sont inférieures à 50 000/mm3
· les polynucléaires neutrophiles sont inférieurs à 1000-1500/mm3
La reprise du traitement se fait dès que les chiffres des numérations le permettent et dès que les cellules blastiques réapparaissent dans le sang ou dans la moelle. Le fait d'attendre la normalisation de la numération pour reprendre le traitement est préjudiciable au contrôle ultérieur de la maladie.
Les posologies seront aussi modifiées en cas de phénomènes toxiques autres qu'hématologiques et en cas d'association à d'autres agents chimiothérapiques.
La cytarabine peut être utilisée en monothérapie et en association. Différents schémas thérapeutiques ont été utilisées. A titre indicatif: l'ARAC-C, à la dose de 3 g/m2 en perfusion I.V. de 1 à 3 heures toutes les 12 heures pendant 4 à 6 jours a pu être associée à de l'adriamycine (30 mg/m2 J6 et J7), à de l'asparaginase (6.000 unités/m2), à de la rubidazone, à de l'AMSA (150 à 200 mg/m2/jour x 3), avec des résultats thérapeutiques significatifs. La toxicité hématologique est souvent plus prononcée, de même que la toxicité digestive, notamment sous forme de mucite.
· Contre-indications communes à toute thérapeutique anti-mitotique
· Aplasie médullaire pré-existante
· Hypersensibilité à la cytarabine
· Grossesse
· Allaitement (en l'absence de données expérimentales)
· Encéphalopathies dégénératives et toxiques, notamment après l'emploi du méthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes
· En association avec le vaccin anti-amarile (fièvre jaune).
Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués autres que le vaccin anti-malarile, la phénytoïne et la fosphénytoïne.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La cytarabine doit être administrée sous stricte surveillance médicale. En particulier au cours du traitement d'induction: on pratiquera, de façon répétée: numération formule sanguine et examens médullaires (myélogramme), afin d'apprécier les résultats thérapeutiques et la toxicité hématologique du traitement.
Aplasie médullaire préexistante: la cytarabine peut être administrée en cas de nécessité absolue à doses conventionnelles.
On surveillera les fonctions rénales et hépatiques. Les doses peuvent être diminuées en cas d'insuffisance hépatique.
Pendant le traitement, surveiller le taux d'acide urique et prévenir l'hyperuricémie.
Ce médicament contient 2,6 mg (soit 0,11 mmol) de sodium par ml de solution injectable: en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé, strict.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
+ Vaccin anti-amarile (la fièvre jaune): risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
+ Vaccins vivants atténués (sauf la fièvre jaune).
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Associations à prendre en compte
+ Ciclosporine
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
+ Tacrolimus
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
L'utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez la femme enceinte et en cas d'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
A doses conventionnelles
Effets attendus sur le système hématopoïétique
La cytarabine est un agent antinéoplasique qui entraîne une myélodépression. Son administration entraîne donc une aplasie ou une hypoplasie médullaire, responsable d'anémie, granulopénie, thrombopénie, mégaloblastose et chute du taux des réticulocytes. La sévérité de l'aplasie dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé.
En relation avec l'aplasie, des complications hémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement la cure de chimiothérapie.
Autres effets secondaires fréquents
· nausées, vomissements sont assez fréquents surtout en cas d'injection intraveineuse rapide,
· anorexie, douleurs abdominales, diarrhée,
· ulcérations des muqueuses (buccales, anales),
· rashs cutanés,
· poussées fébriles,
· modifications transitoires des fonctions hépatiques,
· aménorrhée, azoospermie.
Effets immunoallergiques: « Syndrome de la cytarabine »
Ils se caractérisent par élévation thermique, myalgies, douleurs osseuses, accompagnées, dans certains cas, de douleurs thoraciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaise général. Ce syndrome intervient 6 à 12 heures après l'administration du produit, il répond bien au traitement préventif et curatif par les corticoïdes.
Effets secondaires et toxicité de la voie intrarachidienne
· la cytarabine, par voie intrarachidienne, peut provoquer des signes de toxicité systémique (système hématopoïétique) et les mêmes effets secondaires de type nausées et vomissements,
· des accidents de paraplégies ont été rapportés (exceptionnellement) leucoencéphalite nécrosante au cours d'un traitement associant cytarabine-méthotrexate-corticoïde. Ces malades avaient aussi reçu une irradiation encéphalique.
Des cas isolés de neurotoxicité ont été rapportés. Deux cas de cécité ont été décrits chez des sujets mis en rémission après polychimiothérapie intraveineuse et traitement préventif des greffes méningées avec la cytarabine intrarachidienne et radiothérapie de l'encéphale.
Autres effets secondaires rarement observés
Ulcérations cutanées, ictère, troubles urinaires (rétention, modification biologique), thrombophlébites et cellulite au point d'injection.
A hautes doses
Outre les effets indésirables déjà notés aux doses conventionnelles.
Toxicité hématologique
· pancytopénie profonde durant de 15 à 25 jours,
· l'utilisation de hautes doses peut entraîner une aplasie médullaire plus profonde que celle observée aux doses conventionnelles, la sévérité de l'aplasie étant dose-dépendante, il est donc impératif que le traitement, justifiant l'emploi de ces doses, soit instauré en milieu spécialisé.
Toxicité neurologique centrale
Atteintes cérébelleuses sous forme, au minimum, de dysarthrie et d'un nystagmus, au maximum d'une grande ataxie qui peut être d'apparition retardée et être définitive. Des épisodes de comas, des troubles du comportement ont aussi été rapportés. Des cas graves voire létaux ont été observés chez des malades ayant déjà reçu antérieurement d'autres traitements sur le système nerveux central (irradiation encéphalique): on recommande de ne pas dépasser la dose unitaire et on sera très prudent chez les patients ayant déjà reçu un traitement radiothérapique ou intrathécal.
La toxicité neurologique semble en rapport avec un débit rapide d'administration.
Toxicité cornéenne et conjonctivale
Des atteintes réversibles de la cornée et des conjonctivites hémorragiques ont été décrites.
Ces phénomènes peuvent être prévenus ou diminués par l'instillation d'un collyre contenant des corticoïdes.
Toxicité digestive
Outre nausées, vomissements, plus fréquents à la suite d'une perfusion rapide, risque de stomatite et de mucite.
Toxicité cutanée
· à type de rash ou de dermite exfolliative,
· alopécie totale.
Ont également été signalés dans de rares cas
· ulcérations gastro-intestinales sévères avec perforation et péritonite, nécrose intestinale, colite nécrosante, abcès hépatique.
· altération fonctionnelle hépatique avec élévation de la bilirubine.
· dème pulmonaire.
L'utilisation de haute dose s'accompagne d'une hyperuricémie secondaire à la lyse blastique induite par le traitement à la cytarabine, comme avec toute chimiothérapie antinéoplasique. Ce phénomène peut également se rencontrer lors de l'emploi de la cytarabine à doses conventionnelles. Il sera donc nécessaire de surveiller le taux d'acide urique dans le sang et les urines.
Il n'existe pas d'antidote spécifique. La dose de 4,5 g/m2 en perfusion IV d'une heure toutes les 12 heures en 12 doses provoque une toxicité du système nerveux central irréversible et létale.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique: ANTIMETABOLITES, Code ATC: L01BC01.
Antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de division cellulaire).
La cytotoxicité de la cytarabine dépend de son métabolite actif l'ARA-CTP qui incorporé du DNA en bloque la synthèse. La molécule du DNA comprenant de l'ARA-CTP, présente des anomalies structurales aboutissant à des perturbations du métabolisme cellulaire et altérant sa reproduction. La cytotoxicité passerait aussi par une inhibition de la DNA polymérase et par une action sur le système des kinases.
L'utilisation des hautes doses de cytarabine a montré qu'elles permettent de vaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux doses conventionnelles du produit. Plusieurs mécanismes semblent intervenir pour vaincre cette résistance:
· augmentation de la quantité de substrat
· augmentation du pool intracellulaire d'ARA-CTP: il existe une correlation positive entre la rétention intracellulaire d'ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La cytarabine a une absorption digestive très faible (<20 pour cent) et est rapidement métabolisée.
A doses conventionnelles
Après injection I. V. d'une dose de 200 mg/m2, la courbe de disparition plasmatique est biphasique avec:
· une demi-vie initiale (T ½) d'environ 10 minutes.
· suivie d'une deuxième phase d'élimination plus lente T ½ B d'une à trois heures.
14 pour cent environ de la cytarabine sont liés aux protéines plasmatiques.
Par une rapide désamination, la cytarabine est transformée en son métabolite inactif: ARA-U (arabinosyl uracile). Ce métabolisme rapide s'effectue essentiellement au niveau du foie et éventuellement au niveau rénal. L'élimination est essentiellement urinaire avec une clairance rénale de l'ordre de 232 ± 33,4 ml/min/m2 et 80 pour cent du produit est retrouvé dans les urines en 24 heures.
Cette excrétion urinaire se fait essentiellement sous forme d'ARA-U (90 pour cent).
La perfusion intraveineuse continue, d'une dose de 100 mg/m2 en 8 heures, permet d'obtenir un taux plasmatique constant en 30 à 60 minutes. Ce plateau se maintient jusqu'à la fin de la perfusion. La décroissance est alors identique à celle de la deuxième phase de la courbe d'élimination obtenue après injection en bolus I.V.
Après injection S.C. ou I.M., la concentration plasmatique maximale est atteinte au bout de 20 à 60 minutes.
Le pic est alors très inférieur à celui observé lorsque la même dose est injectée en bolus I.V.
La cytarabine peut traverser la barrière hémato-encéphalique.
Lors d'une perfusion I.V. continue, le plateau de concentration dans le liquide céphalorachidien est atteint en 2 heures et correspond à 40 pour cent de la concentration sanguine.
La cytarabine peut être administrée directement par voie intrathécale. Dans ce cas, la courbe d'élimination a une cinétique de premier ordre avec une demi-vie d'environ 2 heures.
La métabolisation de la cytarabine, en URA-U, est très lente, les taux de déaminase étant beaucoup plus faibles, dans le liquide céphalorachidien, que dans les autres tissus.
A hautes doses
La courbe de disparition plasmatique est également bicompartimentale: après administration intraveineuse d'une dose de 2 à 3 g/m2 toutes les douze heures en perfusion d'une heure sur 5 à 6 jours (10 à 12 doses), les concentrations plasmatiques en fin de perfusion sont de l'ordre de: 19,96 ± 8,02 microgrammes/ml et 35 ± 2,8 microgrammes/ml. Les concentrations plasmatiques décroissent à l'arrêt de la perfusion selon une courbe biexponnentielle. Six heures après la fin de la perfusion, les concentrations obtenues correspondent à celles mesurées à l'état d'équilibre après une perfusion continue de 100 mg/m2 de cytarabine.
Par comparaison avec la cinétique de la cytarabine à doses conventionnelles, les hautes doses produisent un pic deux cent fois supérieur.
Le pic d'apparition de l'ARA-U (métabolite inactif), avec les hautes doses, n'apparaît qu'au bout de 15 minutes.
La clairance rénale est plus lente avec les hautes doses qu'avec les doses conventionnelles.
Après l'administration d'une dose de 1 à 3 g/m2 en perfusion I.V. d'une à 3 heures, les concentrations de la cytarabine dans le liquide céphalorachidien sont de l'ordre de 100 à 300 nanogrammes/ml.
La cytarabine diffuse également dans la salive, la rate, les reins, le tube digestif, le thymus, la moelle osseuse et les larmes.
Métabolisme
Le passage des membranes cellulaires dépend de la concentration plasmatique:
· à haute concentration, il se fait par diffusion, facilitée dans le sens du gradient de concentration,
· à faible concentration, en faisant intervenir un transporteur actif.
L'activation enzymatique se fait par phosphorylations successives: les enzymes, qui activent l'ARA-C, sont celles qui assurent l'activation du ribonucléioside naturel, la déoxycytidine.
Deux enzymes jouent un rôle important: la déoxycytidine kinase (ARA-C Y ARA-CMP) et la déoxycitidilate kinase (ARA-CMP Y ARA-CDP). Ceci aboutit à la formation du métabolite actif l'ARA-CTP (arabinofuranosylcytosine tri-phosphate) qui jouera un rôle déterminant dans la cytotoxicité du produit.
Catabolisme
La cytarabine est dégradée en ARA-U (arabinofuranosyl uracile) métabolite inactif, par la cytidine déaminase, enzyme présente dans de nombreux tissus mais principalement dans le foie et aussi dans les cellules leucémiques et la moëlle. Cette enzyme est la cible de nombreux phénomènes d'activation ou d'inhibition.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
Solution de lactate de sodium (E325), eau pour préparations injectables.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments sauf ceux mentionnés en 6.6.
La cytarabine ne doit pas être administrée conjointement avec le 5-fluorouracile.
Avant ouverture: 3 ans.
Après ouverture et après dilution: le produit doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité physico-chimique de la solution diluée dans une solution de glucose à 5 % ou une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, a été démontrée pendant 10 jours à une température comprise entre 2°C et 8°C et à une température de 25°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
20 ml en flacon (verre incolore de type I) fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule type flip-off.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
La solution peut être mélangée à des solutions suivantes:
· chlorure de sodium à 0,9%
· glucose à 5%.
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO - Laboratoires EuroGenerics
"Le Quintet" - batiment A
12, rue Danjou
92517 Boulogne Billancourt Cedex
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 570 071-3: 20 ml en flacon (verre).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Réservé à l'usage hospitalier.
Réservé aux spécialistes en hématologie, médecine interne.