Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 27/12/2011

NOVATREX 2,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthotrexate .................................................................................................................................... 2,5 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Psoriasis de l'adulte:

o psoriasis en grandes plaques, étendu et résistant aux thérapeutiques classiques (puvathérapie, rétinoïdes),

o érythrodermie psoriasique,

o psoriasis pustuleux généralisé.

Compte tenu des incertitudes sur la tolérance à long terme, l'utilisation avant l'âge de 50 ans doit être soigneusement pesée.

· Polyarthrite rhumatoïde active.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'attention des patients doit être attirée sur le respect de la dose prescrite et sur le danger d'une prise quotidienne. Aussi, il est recommandé de préciser sur l'ordonnance le jour de la semaine où NOVATREX doit être administré (voir rubrique 4.4).

Voie orale.

1/ Dermatologie:

7,5 à 25 mg par semaine, soit 3 à 10 comprimés par semaine, en une prise unique.

2/ Rhumatologie:

7,5 à 25 mg par semaine, soit 3 à 10 comprimés par semaine, en une prise unique.

Quelle que soit l'indication, l'institution du traitement et ses ajustements doivent être effectués de façon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg par semaine durant 4 à 6 semaines, sans dépasser 25 mg par semaine.

Supplémentation en acide folique:

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, une supplémentation en acide folique ou en acide folinique pourrait réduire la toxicité du méthotrexate telle que les symptômes gastro-intestinaux, une stomatite, une alopécie, et une augmentation des enzymes hépatiques.

Une supplémentation en acide folique, à une dose ≥ 5 mg / semaine, est recommandée lors d'un traitement par méthotrexate (même à faible dose).

Quel que soit le schéma d'administration de l'acide folique choisi, l'acide folique ne doit pas être pris le jour de l'administration hebdomadaire de méthotrexate.

Avant la supplémentation en acide folique, il est recommandé de contrôler les taux en vitamine B 12, en particulier chez les adultes âgés de plus de 50 ans, puisque l'administration d'acide folique peut masquer une déficience en vitamine B12.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:

· insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4),

· atteinte hépatique sévère, insuffisance hépatocellulaire (voir rubrique 4.4),

· insuffisance respiratoire chronique,

· grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),

· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune, le probénécide, le triméthoprime (seul ou associé ausulfaméthoxazole), la phénylbutazone, l'aspirine lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 15 mg/semaine (voir rubrique 4.5),

· syndrome d'immunodéficience acquise,

· allergie connue au méthotrexate ou à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

L'attention des patients doit être attirée sur le rythme hebdomadaire de l'administration du méthotrexate (voir rubrique 4.2). Il existe un risque d'une toxicité potentiellement fatale du fait de la prise de méthotrexate quotidienne (voir rubrique 4.9) au lieu d'hebdomadaire, en particulier chez les patients âgés. Il est recommandé de préciser sur l'ordonnance le jour de la semaine où NOVATREX doit être administré, afin d'éviter toute confusion pouvant entraîner un surdosage accidentel.

Chez les patients fumeurs et/ou atteints de certaines affections broncho-pulmonaires, en particulier dilatation des bronches ou fibrose, il est conseillé d'évaluer la fonction respiratoire avant l'instauration du traitement. Dans tous les cas, une radiographie pulmonaire doit être pratiquée avant de débuter le traitement par méthotrexate.

Une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate, incluant la pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, peut survenir tout au long du traitement et même à de faibles doses. Celle-ci n'est pas toujours complètement réversible. L'apparition de symptômes évocateurs (toux sèche, dyspnée, fièvre) doit donner lieu à des investigations appropriées et, si nécessaire, à l'arrêt du traitement.

En raison de ses propriétés immunodépressives, le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystis carinii. Il importe donc:

· de rechercher un foyer infectieux et, le cas échéant, de l'éradiquer avant la mise en route du traitement,

· d'assurer une surveillance régulière, la survenue d'une infection étant possible tout au long du traitement.

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives. La survenue d'une stomatite sévère ou d'ulcérations digestives impose l'arrêt du traitement.

Ce médicament est tératogène.

Il importe de vérifier l'absence de grossesse avant l'administration de méthotrexate (voir rubrique 4.6).

Des cas de dépressions médullaires sévères inattendues (certaines d'issue fatale), d'aplasies médullaires et une toxicité gastro-intestinale ont été rapportés lors de l'administration concomitante de méthotrexate et d'AINS (voir rubrique 4.5).

Des cas de fibroses hépatiques et de cirrhoses ont été rapportés lors de l'utilisation prolongée de faibles doses de méthotrexate. Ces complications peuvent ou non être associées à des symptômes cliniques ou des anomalies des tests hépatiques.

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ou d'aggravation d'infection par le virus de l'hépatite C ont été rapportés, parfois d'évolution fatale. Certains cas étant apparus après l'arrêt du méthotrexate.

Chez les patients ayant des antécédents d'hépatite B ou C, des taux élevé d'anticorps, d'antigène et une PCR positive (présence d'ADN viral) doivent faire retarder la mise en route du traitement.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Précautions d'emploi

Le traitement par méthotrexate nécessite une surveillance étroite des patients. La fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de la dose ou de la fréquence d'administration; les effets indésirables peuvent cependant survenir à toutes les posologies et tout au long du traitement.

La plupart de ces effets sont réversibles s'ils sont détectés précocement et lorsqu'ils surviennent, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté.

La réintroduction éventuelle du méthotrexate doit être effectuée avec précaution, seulement en cas de nécessité après évaluation soigneuse du bénéfice attendu et avec une surveillance particulière du risque de récidive de la toxicité.

Une surveillance biologique régulière est nécessaire:

· pour l'état hématologique (NFS, plaquettes): surveillance tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois puis mensuelle;

· pour l'état rénal (urée, créatinine), pour l'état hépatique (albumine, transaminases, bilirubine): surveillance mensuelle.

Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, des lymphomes malins peuvent survenir. Après l'arrêt du méthotrexate, ces lymphomes peuvent régresser spontanément et donc ne pas nécessiter de traitement cytotoxique. Dans le cas contraire, un traitement cytotoxique approprié doit être instauré.

Supplémentation en acide folique

Une carence en folates peut augmenter la toxicité du méthotrexate.

Une supplémentation en acide folique, à une dose ≥ 5 mg / semaine, est recommandée lors d'un traitement par méthotrexate (même à faible dose). Quel que soit le schéma d'administration de l'acide folique choisi, l'acide folique ne doit pas être pris le jour de l'administration hebdomadaire de méthotrexate.

Avant la supplémentation en acide folique, il est recommandé de contrôler les taux en vitamine B12, en particulier chez les adultes âgés de plus de 50 ans, puisque l'administration d'acide folique peut masquer une déficience en vitamine B12.

Toxicité gastro-intestinale:

En cas de vomissements, de diarrhées ou de stomatites entraînant une déshydratation, le méthotrexate doit être arrêté jusqu'à complet rétablissement.

Toxicité hématologique

Le méthotrexate peut induire une cytopénie isolée (anémie, neutropénie ou thrombopénie), voire une pancytopénie. Il doit être immédiatement arrêté en cas de modification significative de la numération formule sanguine.

Toxicité hépatique

Le méthotrexate peut induire des hépatites aiguës, parfois précoces, et une fibrose, voire une cirrhose lors de son utilisation prolongée (généralement ≥ 2 ans). La cirrhose s'observe plus volontiers dans le psoriasis que dans la polyarthrite rhumatoïde.

Parmi les facteurs prédisposant à la cirrhose, on note la dose cumulée totale de méthotrexate (en règle générale > 1,5 g), la prise d'alcool, l'obésité, le diabète et un âge avancé. Une hépatite chronique de type B ou C pourrait également potentialiser ce risque (à rechercher de principe avant de débuter le traitement).

Bien que la cirrhose puisse se développer en l'absence de perturbation des tests hépatiques, la persistance d'anomalies des tests hépatiques (transaminases notamment) ou l'apparition d'une hypo-albuminémie (< 33 g/L), doit remettre en question la poursuite du traitement par le méthotrexate. La décision devra prendre en compte le rapport bénéfice/risque individuel, en s'aidant si nécessaire d'une ponction-biopsie du foie (PBF).

Une augmentation ponctuelle des transaminases supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale est fréquente et justifie une adaptation posologique.

Etats infectieux et immunologiques

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d'infection en cours. Le méthotrexate est contre-indiqué dans les syndromes d'immonudéficience acquise. Dans les autres cas de déficit immunitaire, le rapport bénéfice/risque du méthotrexate doit être soigneusement évalué avant l'administration.

Vaccination

La vaccination par des vaccins vivants est généralement déconseillée, voire contre-indiquée (fièvre jaune). Des cas de disséminations après utilisation de vaccins vivants atténués (rubéole, variole) ont été rapportés.

Infection

Des pneumonies (parfois conduisant à des défaillances respiratoires) peuvent survenir. Des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent survenir. L'éventualité d'une pneumonie à Pneumocystis carinii doit être évoquée chez un patient présentant des symptômes pulmonaires.

Neurologie

Des cas de leucoencéphalopathie décrits après plusieurs années de traitement, parfois fatals, ont aussi été rapportés chez des patients ayant reçu du méthotrexate par voie orale.

En cas d'apparition de symptômes évocateurs d'une leucoencéphalopathie, il est impératif de suspendre le traitement, et de pratiquer des examens complémentaires (IRM en particulier).

Toxicité pulmonaire

Des signes pulmonaires tels qu'une toux, pouvant être sèche, de la fièvre, une douleur thoracique, une dyspnée, une hypoxie, un infiltrat sur une radiographie du thorax ou une pneumopathie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate, peuvent être le signe d'une affection potentiellement dangereuse nécessitant une hospitalisation. Ce type de symptomatologie doit faire l'objet d'investigations appropriées et si nécessaire d'une interruption du traitement. Une atteinte pulmonaire peut survenir à toutes les posologies. Une pathologie infectieuse pulmonaire doit être éliminée.

Toxicité cutanée

Des réactions cutanées sévères dont certaines d'issue fatale ont été rapportées dans les jours ayant suivi l'administration du méthotrexate.

Surveillance clinique et biologique

Les patients sous méthotrexate doivent être régulièrement surveillés afin de détecter rapidement l'apparition d'effets indésirables.

Avant la mise en route du traitement, les examens suivants doivent être effectués: numération formule sanguine et plaquettaire, dosage des enzymes hépatiques, dépistage d'une infection par le virus de l'hépatite B ou C, évaluation de la fonction rénale et radiographie du thorax.

Une évaluation régulière de la fonction rénale est recommandée en raison de la néphrotoxicité potentielle du méthotrexate et de la nécessité d'ajuster la posologie, voire d'arrêter le traitement par méthotrexate, en cas de dégradation de la fonction rénale, qu'elle soit liée ou non au méthotrexate.

Utilisation gériatrique

Chez les personnes âgées, du fait de l'altération potentielle des fonctions hépatique et rénale et de la baisse des réserves en folates, des doses relativement faibles doivent être administrées et ces patients doivent être étroitement surveillés pour déceler des signes précoces de toxicité du produit.

Des cas de toxicité fatale ont été rapportés suite à une prise de méthotrexate quotidienne au lieu d'hebdomadaire, en particulier chez les patients âgés ou chez des patients atteints de troubles cognitifs ou visuels.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

+ INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

Associations contre-indiquées

+ Vaccin antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Antivitamine K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible entre les antivitamines K et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES NEPHROTOXIQUES

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les « ciclovirs », la ciclosporine ou le tacrolimus.

(aciclovir, adefovir, amidotrizoïque (acide), amikacine, carboplatine, ciclosporine, cidofovir, cisplatine, clodronique (acide), dibekacine, ganciclovir, gentamicine, ifosfamide, iobitridol, iodixanol, iohexol, iomeprol, iopamidol, iopentol, iopromide, ioversol, ioxaglique (acide), ioxitalamique (acide), ispamicine, kanamycine, netilmicine, oxaliplatine, pentamidine, spectimomycine, streptomycine, tenofovir disoproxil, tobramycine, valaciclovir, valganciclovir).

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments néphrotoxiques

Risque de majoration de la néphrotoxicité.

INTERACTIONS SPECIFIQUES AU METHOTREXATE

Associations contre-indiquées

+ Probénécide

Augmentation de la toxicité du méthotrexate. Inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.

+ Triméthoprime

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).

+ Acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires: méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Majoration de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Phénylbutazone toutes formes y compris locales

Quelle que soit la dose de méthotrexate. Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Associations déconseillées

+ Kétoprofène: méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général). Respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.

+ Autres AINS: méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires.

+ Pénicillines

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate: inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.

+ Ciprofloxacine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons: méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.

+ Acitrétine

Risque de majoration de l'hépatotoxicité du méthotrexate. Si l'association est jugée nécessaire, renforcer la surveillance du bilan hépatique.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Sulfamides antibactériens

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.

Dosage des concentrations plasmatiques de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

+ Acide acétylsalicylique utilisé à doses antiagrégantes plaquettaires: méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires: méthotrexate utilisé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine

+ AINS (autres que acide acétylsalicylique): méthotrexate utilisé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Ciclosporine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie: diminution réciproque des clairances des deux médicaments.

Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons: méthotrexate utilisé à des doses inférieures à 20 mg/semaine

Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et mutagène;

En clinique, quelques cas ponctuels de malformation ont été décrits;

Compte tenu de ces éléments, ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse.

Il convient d'éviter toute conception si l'un des deux partenaires est traité.

Une contraception fiable doit être instaurée ou maintenue, et elle devra être poursuivie 3 mois après l'arrêt du traitement chez les femmes et 5 mois chez les hommes.

Allaitement

L'allaitement est contre-indiqué en raison du passage de méthotrexate dans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Certains effets mentionnés dans la rubrique «effets indésirables » tels que somnolence et fatigue peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liées à la dose et à la fréquence d'administration.

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, figurent des stomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleurs abdominales. Des malaises, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre, des étourdissements et une diminution de la résistance aux infections, sont d'autres effets indésirables fréquemment signalés.

Les autres effets ou événements indésirables rapportés avec le méthotrexate sont listés ci-après par système organe. La fréquence est définie comme:

· très fréquent ≥ 1/10,

· fréquent ≥ 1/100 et < 1/10,

· peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100,

· rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000

· très rare < 1/10 000 y compris cas isolés.

Infections et infestations

Fréquent: sepsis et infections communautaires.

Rare: infections opportunistes, certaines d'issue fatale;

(incluant des pneumonies, des pneumonies à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, cryptococcose, zona, hépatite à H. simplex, H. simplex disséminé, infection à cytomégalovirus).

Fréquence indéterminée: réactivation d'hépatite B, aggravation d'hépatite C

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: macrocytose.

Peu fréquent: neutropénie, thrombopénie.

Très rare: pancytopénie et/ou aplasie médullaire.

Fréquence indéterminée: adénopathies et syndromes lymphoprolifératifs (parfois réversibles), éosinophilie.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent: réactions anaphylactoïdes.

Affections du système nerveux

Très fréquent: somnolence, céphalées, vertige.

Rare: troubles de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.

Fréquence indéterminée: leucoencéphalopathie.

Affections oculaires

Rare: vision floue, troubles de la vision généralement associés à des signes de neurotoxicité.

Très rare: conjonctivite, perte de la vue transitoire.

Affections cardiaques

Rare: hypotension.

Affections vasculaires

Rare: événements thromboemboliques (incluant thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose de la veine rétinienne).

Très rare: vascularite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent: pneumopathies interstitielles certaines d'issue fatale.

Rare: fibrose pulmonaire.

Fréquence indéterminée: alvéolite.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: douleurs abdominales, nausées.

Peu fréquent: anorexie, diarrhée, stomatite, vomissements.

Rare: entérite, ulcération et saignements gastro-intestinaux, gingivite, méléna.

Très rare: hématémèse.

Affections hépato-biliaires

Fréquent: augmentation des enzymes hépatiques.

Rare: hépatite aiguë, fibrose chronique et cirrhose.

Fréquence indéterminée: insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: alopécie.

Rare: acné, ecchymoses, érythème polymorphe, rash érythémateux, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, nodulose, érosion douloureuse des plaques psoriasiques, photosensibilité, modification de la pigmentation, prurit, ulcération cutanée, urticaire.

Très rare: furonculose, télangiectasies.

Affections musculosquelettiques et systémiques

Rare: arthralgie/myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent: néphropathie sévère, insuffisance rénale.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage par voie orale peuvent survenir lors d'une prise accidentelle quotidienne au lieu d'une prise hebdomadaire (prise unique ou fractionnée: voir rubrique 4.2). Dans certains cas, ces surdosages sont asymptomatiques. Les symptômes fréquemment rapportés suite à un surdosage par voie orale incluent ceux rapportés aux doses carcinologiques, en particulier des réactions hématologiques et gastro-intestinales comme, par exemple, une leucopénie, une thrombocytopénie, une anémie, une pancytopénie par aplasie médullaire, une mucite, une stomatite et/ou des ulcérations buccales, des nausées, des vomissements, des ulcérations et/ou un saignement gastro-intestinaux.

Des décès par surdosage ont été rapportés: ils sont le plus souvent liés à une septicémie ou un choc septique, une insuffisance rénale ou une aplasie médullaire.

Traitement recommandé

Au vu du caractère du surdosage, le patient peut être au besoin pris en charge par une unité de soins intensifs appropriée. La prise en charge d'un surdosage en méthotrexate consiste en l'administration le plus tôt possible de folinate de calcium (et non d'acide folique). En effet, l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.

En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratation alcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieu acide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de le maintenir > 7.

L'hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n'ont pas montré d'efficacité dans l'élimination du méthotrexate. Cependant, l'hémodialyse à haut débit et l'hémoperfusion ont montré une efficacité sur la clairance du méthotrexate.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antinéoplasique, Code ATC: L01BA01.

Le méthotrexate appartient au groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.

Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate réductase, qui permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques.

Cette étape est nécessaire pour la synthèse de l'ADN.

Le méthotrexate est également un inhibiteur de la thymidilate synthétase.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration par voie orale, le méthotrexate est rapidement absorbé. Le pic sérique est atteint en 45 minutes à 2 heures.

L'absorption est saturable, pour des doses supérieures à 20 mg/m².

Le méthotrexate diffuse dans les érythrocytes et le liquide synovial.

La demi-vie apparente d'élimination est d'environ 3 heures.

La liaison aux protéines (essentiellement l'albumine) est de l'ordre de 50 à 70 %.

Le métabolisme représente 10 à 40 % de la dose administrée. Il semble exister un cycle entérohépatique.

Le métabolite 7-0H méthotrexate n'a pas été retrouvé aux faibles doses administrées.

L'élimination est essentiellement urinaire par filtration glomérulaire et à un moindre degré par sécrétion tubulaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Pouvoir mutagène

Il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques, sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devra définir la balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avant d'utiliser le méthotrexate en association avec d'autres médicaments, en particulier chez l'enfant et le jeune adulte.

Cancérogenèse

On a fait état, chez l'animal, d'un pouvoir cancérigène de certains anti-métabolites qui peut être associé à une augmentation du risque de développement de carcinomes secondaires chez l'homme. Les études de cancérogénèse réalisées avec le méthotrexate, chez l'animal, n'ont pas permis de tirer des conclusions.

Pouvoir tératogène

Selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts ftales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant la grossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risques chez la femme en âge de procréer.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons (Polyéthylène) de 8, 12, 16, 20 et 24 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.