RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 26/01/2012
PACLITAXEL ACTAVIS 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Paclitaxel ............................................................................................................................................ 6 mg
Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.
Un flacon de 5 ml renferme 30 mg de paclitaxel.
Un flacon de 16,7 ml renferme 100 mg de paclitaxel.
Un flacon de 25 ml renferme 150 mg de paclitaxel.
Un flacon de 50 ml renferme 300 mg de paclitaxel.
Excipients: ricinoléate de macrogolglycérol (527 mg/ml), éthanol (385 mg/ml).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
Solution limpide, incolore à légèrement jaune, légèrement visqueuse avec un pH compris entre 3.3 et 4.3, et une osmolarité supérieure à 4000 mOsm/l.
4.1. Indications thérapeutiques
Carcinome de l'ovaire:
En traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel est indiqué chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine;
En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel est indiqué chez les patientes présentant un carcinome métastatique de l'ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.
Carcinome du sein:
En traitement adjuvant, le paclitaxel est indiqué dans le traitement du carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC).
Le traitement adjuvant par le paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation du traitement par AC.
Le paclitaxel est indiqué dans le traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastatique soit en association avec une anthracycline chez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline convient, soit en association avec le trastuzumab chez les patientes avec une surexpression HER-2 classée 3+ par l'immunohistochimie et auxquelles une anthracycline ne convient pas (voir les rubriques 4.4 et 5.1).
Administré seul, le paclitaxel est aussi indiqué pour le traitement des carcinomes métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracycline.
Carcinome bronchique non à petites cellules avancé:
Le paclitaxel, en association avec le cisplatine est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie.
Sarcome de Kaposi lié au SIDA:
Le paclitaxel est indiqué dans le traitement des patients en stade avancé du sarcome de Kaposi lié au SIDA et après échec d'un traitement antérieur par des anthracyclines liposomales.
Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, un résumé des études significatives est décrit dans la rubrique 5.1.
4.2. Posologie et mode d'administration
Tous les patients doivent être prémédiqués avec des corticostéroïdes, des antihistaminiques et des antagonistes des récepteurs H2, avant administration de PACLITAXEL ACTAVIS:
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Médicament |
Posologie |
Administration avant PACLITAXEL ACTAVIS |
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dexaméthasone |
20 mg per os* ou IV |
Pour l'administration orale: environ 12 et 6 heures ou pour l'administration IV: 30 à 60 min |
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diphenhydramine** |
50 mg IV |
30 à 60 minutes |
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cimetidine ou ranitidine |
300 mg IV ou 50 mg IV |
30 à 60 minutes |
*8-20 mg pour les patients atteints du sarcome de Kaposi.
**ou un antihistaminique équivalent, par exemple, la chlorphéniramine.
Le paclitaxel doit être administré à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre < 0,22 µm (voir rubrique 6.6).
Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire:
Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant le paclitaxel et le cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées: paclitaxel 175 mg/m2 en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2 toutes les 3 semaines ou paclitaxel 135 mg/m2 en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1).
Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire:
La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.
Traitement adjuvant du carcinome du sein:
La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pour quatre cures, après un traitement par AC.
Traitement de première intention du carcinome du sein:
Lors d'une association avec la doxorubicine (50 mg/m2), le paclitaxel doit être administré 24 heures après la doxorubicine. La dose de paclitaxel recommandée est de 220 mg/m2 en administration IV sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir les rubriques 4.5 et 5.1).
Lors d'une association avec le trastuzumab, la dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 en administration IV sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1). La perfusion de paclitaxel peut commencer le jour suivant la première administration du trastuzumab ou immédiatement après les administrations suivantes du trastuzumab si la dose précédente du trastuzumab a été bien tolérée (pour les détails de la posologie du trastuzumab voir le résumé des caractéristiques du produit de Herceptin).
Traitement de deuxième intention du carcinome du sein:
La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.
Traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé:
La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de 80 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.
Traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA:
La dose de paclitaxel recommandée est de 100 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.
Lors des cures suivantes, la dose de paclitaxel doit être ajustée en fonction de la tolérance individuelle des patients.
Le paclitaxel ne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 1.5x109/l (≥ 1x109/l pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes n'est pas supérieur ou égal à 100x109/l (≥ 75x109/l pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0.5x109/l pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, les doses doivent être réduites de 20 % lors de cures suivantes (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique:
Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir les rubriques 4.4 et 5.2). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.
Utilisation en pédiatrie:
L'administration du paclitaxel est déconseillée chez les enfants âgés de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes en termes de tolérance et d'efficacité.
Le paclitaxel est contre-indiqué chez les patients ayant déjà présenté une réaction d'hypersensibilité sévère au paclitaxel ou à l'un des excipients, en particulier au ricinoléate de macrogolglycérol (voir rubrique 4.4.).
Le paclitaxel est contre indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir rubrique 4.6).
Le traitement par le paclitaxel ne doit pas être débuté chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1.5x109/l (<1x109/l pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).
Dans le sarcome de Kaposi, le paclitaxel est aussi contre-indiqué chez les patients ayant une infection concomitante, grave ou non-contrôlée.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le paclitaxel doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Etant donné la possibilité de réactions d'hypersensibilité sévère, un équipement approprié pour y pallier doit être disponible.
Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes, d'antihistaminiques et d'antagonistes des récepteurs H2, avant l'administration de paclitaxel (voir rubrique 4.2.).
Le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine en cas d'association (voir rubrique 4.5.).
Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par une dyspnée et une hypotension, nécessitant un traitement, un angio-dème et une urticaire généralisée ont été observées chez moins de 1 % des patients traitées par le paclitaxel après l'administration d'une prémédication adéquate. Il s'agit probablement de réactions liées à une libération d'histamine. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion de paclitaxel et d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer ce produit au patient.
La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxique dose-limitant. De fréquents contrôles de la numération de la formule sanguine doivent donc être effectués durant le traitement par paclitaxel. Une nouvelle cure de paclitaxel ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophiles n'est pas revenu à une valeur ≥ 1.5x109/l (≥ 1x109/l pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur ≥ 100 x 109/l (≥ 75 x109/l pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).
Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patients recevaient du G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire).
Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarement observés avec le paclitaxel administré seul. Si un trouble important de la conduction apparaît durant l'administration de paclitaxel il faut instituer un traitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continu durant les cures suivantes de paclitaxel. Hypotension, hypertension, bradycardie ont été observées durant l'administration de paclitaxel sans que ceci ne se traduise par l'apparition de symptômes et ne requière un traitement spécifique. Une surveillance fréquente des fonctions vitales est préconisée durant la perfusion de paclitaxel, notamment pendant la première heure. Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules que dans le carcinome du sein ou de l'ovaire.
Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi lié au SIDA.
Quand le paclitaxel est administré en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, une surveillance cardiaque s'impose. Les patientes susceptibles d'être traitées par le paclitaxel dans ces associations doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant: anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA). La surveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patientes développant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusement évaluer la dose cumulative (mg/m2) d'anthracycline administrée afin de déterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas de détérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doit évaluer avec précaution le bénéfice clinique d'une poursuite du traitement, face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaque potentiellement irréversible. Si le traitement est poursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles). Pour plus d'informations, consulter le résumé des caractéristiques du produit de Herceptin ou de la doxorubicine.
Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent, elle n'entraîne habituellement que des symptômes mineurs. En cas d'apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20% (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de paclitaxel.
Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules et pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et recevant un traitement de première ligne, le paclitaxel administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicité sévère que le paclitaxel en monothérapie et le cyclophosphamide suivi du cisplatine.
Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposés à un risque accru d'effets indésirables, en particulier une myélodépression de grade III-IV. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, il n'a pas été montré que la toxicité du paclitaxel était augmentée lorsque celui-ci est administré en perfusion de 3 heures. Lorsque le paclitaxel est administré en perfusion plus longue chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, une augmentation de la myélodépression peut être observée. Les patients doivent être soumis à une étroite surveillance pour déceler la survenue d'une myélodépression profonde (voir rubrique 4.2). Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2).
Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestase sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.
Dans la mesure où PACLITAXEL ACTAVIS contient 385 mg/ml d'éthanol, de possibles effets centraux et autres effets devront être envisagés. L'alcool contenu dans ce médicament peut également changer l'efficacité d'autres médicaments.
Des précautions spéciales doivent être prises afin d'éviter une administration intra-artérielle de paclitaxel. En effet, de sévères réactions tissulaires ont été observées chez l'animal lors d'administrations intra-artérielles, au cours d'études de tolérance locale.
De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dont certains chez des patients n'ayant pas reçu de traitement antibiotique concomitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant ou peu de temps après le traitement au paclitaxel.
L'association de paclitaxel avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soit leur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumopathie interstitielle.
Une inflammation sévère des muqueuses est rare chez les patients atteints du sarcome de Kaposi. En cas de manifestations sévères, la posologie de paclitaxel sera réduite de 25 %.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La clairance du paclitaxel n'est pas affectée par une prémédication à base de cimétidine.
Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Ainsi, sa tolérance est celle d'un médicament donné en monothérapie.
Lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine, la myélosuppression induite est plus profonde et une diminution d'environ 20% de la clairance du paclitaxel a été déterminée. Le risque d'insuffisance rénale chez les patients traités par paclitaxel et cisplatine est plus grand que chez les patients traités par cisplatine seul dans les cancers gynécologiques.
Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être réduite quand l'administration du paclitaxel et de la doxorubicine est rapprochée dans le temps, paclitaxel en traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, doit être administré 24 heures après doxorubicine (voir rubrique 5.2).
Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les iso enzymes CYP2C8 et 3A4 du cytochrome P450 (voir rubrique 5.2). Des études cliniques ont démontré que le métabolisme lié au CYP2C8 du paclitaxel, conduisant au 6 alpha-hydroxypaclitaxel, est la principale voie métabolique chez l'homme. L'administration simultanée de kétoconazole, un inhibiteur potentiel connu du CYP3A4, n'inhibe pas l'élimination du paclitaxel chez les patients; ainsi, les deux produits peuvent être administrés ensemble sans ajustement posologique.
Les données complémentaires sur le potentiel d'interactions médicamenteuses entre le paclitaxel et d'autres substrats/inhibiteurs du CYP3A4 sont limitées. C'est pourquoi des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante du paclitaxel avec des médicaments inhibiteurs (par exemple, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil) ou inducteurs (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, efavirenz, névirapine) du CYP2C8 ou du CYP3A4.
Des études menées chez des patients atteints du sarcome de Kaposi et prenant plusieurs médicaments en association, suggèrent que la clairance systémique de paclitaxel était significativement réduite en présence du nelfinavir et du ritonavir mais pas avec l'indinavir. Les données disponibles concernant l'interaction avec d'autres inhibiteurs de protéase ne sont pas suffisantes. Par conséquent le paclitaxel sera administré avec précaution chez des patients recevant des inhibiteurs de protéase.
On a observé une diminution de la fertilité chez le rat avec le paclitaxel.
Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et ftotoxique chez le lapin et a diminué la fertilité chez le rat.
Aucune information n'est disponible sur l'emploi de paclitaxel chez la femme enceinte. Comme les autres agents cytotoxiques, le paclitaxel est susceptible d'être toxique pour le ftus. Le paclitaxel est contre-indiqué pendant la grossesse. Il doit être déconseillé aux patientes de débuter une grossesse pendant le traitement par paclitaxel. En cas de grossesse la patiente doit en informer immédiatement son médecin traitant.
Le paclitaxel s'est révélé être tératogène, embryotoxique et mutagène dans de nombreux systèmes expérimentaux. Par conséquent, les patients de sexe masculin et féminin en âge de procréer, et/ou leurs partenaires, doivent utiliser chacun une méthode de contraception au moins 6 mois après un traitement avec le paclitaxel.
Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Le paclitaxel est contre-indiqué pendant la période d'allaitement. L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par paclitaxel.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Il n'a pas été démontré que le paclitaxel interfère avec l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, il est à noter que le médicament contient de l'alcool (voir rubriques 4.4 et 6.1).
L'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée à cause de l'alcool contenu dans le médicament.
Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence aux données de tolérance d'essais cliniques menés chez 812 patients traités par du paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides. Puisque la population des patients atteints du sarcome de Kaposi est très spécifique, un chapitre spécial fondé sur une étude clinique comportant 107 patients est présenté à la fin de cette rubrique.
Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement identiques entre les patients recevant du paclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein ou du cancer bronchique non à petites cellules. Aucun des effets indésirables observés n'est clairement influencé par l'âge.
La myélodépression est l'effet indésirable le plus fréquent de paclitaxel. Une neutropénie sévère (<0.5x109/l) a été observée chez 28 % des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1 % seulement des patients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus.
Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3 % de ces patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50 x109/l, au moins une fois.
64 % des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère (Hb < 80 g/l) chez seulement 6 % des patients. L'incidence et la sévérité de l'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.
Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques, semblent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m2 sur 3 heures (85% de neurotoxicité, 15% sévères) qu'avec une perfusion de 135 mg/m2 sur 24 heures (25% de neuropathies périphériques, 3% de sévères) de paclitaxel associé au cisplatine. On observe une augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par le paclitaxel sur 3 heures, suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. Elle a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par le paclitaxel.
Des myalgies et arthralgies ont affecté 60 % des patients et ont été considérées comme sévères chez 13 % d'entre eux.
Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotension nécessitant un traitement, angio-dème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée) sont survenues chez 2 patients (< 1 %). Des réactions d'hypersensibilité mineures (principalement bouffées vasomotrices, éruption cutanée transitoire) ne nécessitant ni mesure thérapeutique spécifique, ni arrêt du traitement par paclitaxel ont été observées chez 34% des patients (17 % des cures administrées).
Des réactions au site d'injection ont été observées durant l'administration intraveineuse. Celles-ci peuvent conduire à des dèmes localisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, une extravasation peut conduire à une cellulite. Une escarre de la peau et/ou une exfoliation peuvent aussi apparaître. Une décoloration de la peau peut aussi apparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation après administration de paclitaxel à un autre endroit a été rarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasations.
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables, quelque soit leur degré de sévérité, associés à l'administration du paclitaxel administré seul en perfusion de trois heures dans des traitements de cancers métastatiques (812 patients traités lors des essais cliniques) et tels que rapportés lors de l'expérience après commercialisation* du produit.
La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définie selon la convention suivante:
Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000).
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Infections et infestations: |
Très fréquent: épisode infectieux (principalement infections des voies urinaires et respiratoires haute), avec des cas rapportés d'issue fatale. Peu fréquent: choc septique. |
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Affections du système sanguin et lymphatique: |
Très fréquent: myélosuppression, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, hémorragie. |
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Affections du système immunitaire: |
Très fréquent: réactions d'hypersensibilité mineures (principalement rougeur du visage et éruption cutanée transitoire). |
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Troubles du métabolisme - Troubles nutritionnels: |
Très rare*: anorexie. |
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Affections psychiatriques: |
Très rare*: état confusionnel. |
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Affections du système nerveux: |
Très fréquent: neurotoxicité (principalement: neuropathies périphériques). |
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Affections ophtalmologiques: |
Très rare*: troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées. |
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Affections ORL: |
Très rare*: ototoxicité, perte d'audition, acouphène, vertige. |
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Affections cardiaques: |
Fréquent: bradycardie. |
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Affections vasculaires: |
Très fréquent: hypotension. |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: |
Rare*: dyspnée, épanchement pleural, pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire, embolie pulmonaire, insuffisance respiratoire. |
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Affections gastro-intestinales: |
Très fréquent: nausée, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses. |
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Affections hépato-biliaires: |
Très rare*: nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (pour les 2 effets des cas d'issue fatale ont été rapportés). |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutanée |
Très fréquent: alopécie. |
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Affections musculo-squelettiques, affections des tissus correctifs et des os |
Très fréquent: arthralgie, myalgie. |
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Troubles généraux et réactions au site d'injection: |
Fréquent: réactions au site d'injection (dème localisé, douleur, érythème, induration; parfois une extravasation peut conduire à une cellulite, une fibrose cutanée et une nécrose cutanée). |
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Investigations: |
Fréquent: élévation sévère des AST (SGOT), élévation sévère des phosphatases alcalines. |
Les patientes atteintes de carcinome du sein recevant paclitaxel en traitement adjuvant après AC, ont présenté davantage de toxicité neurosensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/myalgies, anémies, infections, fièvres, nausées, vomissements, diarrhées que les patientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est en adéquation avec l'utilisation de paclitaxel administré seul, telle que rapportée ci-dessus.
Traitement en association
La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs en chimiothérapie de première intention du carcinome de l'ovaire (paclitaxel + cisplatine: plus de 1050 patientes), deux essais de phase III dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein: l'un étudiant l'association avec doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine: 267 patientes), l'autre étudiant l'association avec trastuzumab (analyse planifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab: 188 patientes) et deux essais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (paclitaxel + cisplatine: plus de 360 patients) (voir rubrique 5.1).
Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première ligne du cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/myalgies et hypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patientes traitées par paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les myélosuppressions semblent moins fréquentes et moins sévères avec le paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de cisplatine qu'avec le cyclophosphamide suivi de cisplatine.
En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein, les neutropénies, anémie, neuropathies périphériques, arthralgies/myalgies, asthénie, fièvre et diarrhées rapportées ont été rapportées plus fréquemment et ont été plus sévères quand paclitaxel (220mg/m2) était administré en perfusion de 3 heures, 24 heures après doxorubicine (50mg/m2) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500mg/m2, doxorubicine 50mg/m2, cyclophosphamide 500mg/m2). Les nausées et vomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec le traitement paclitaxel (220mg/m2) / doxorubicine (50mg/m2) comparé au traitement FAC classique. L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer à une diminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et des vomissements dans le bras paclitaxel/doxorubicine.
Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab en traitement de première intention de patientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événements suivants (quelque soit leur lien avec le paclitaxel ou le trastuzumab) on été rapportés plus fréquemment qu'avec paclitaxel administré seul: insuffisance cardiaque (8% versus 1%), infection (46% versus 27%), frissons (42% versus 4%), fièvre (47% versus 23%), toux (42% versus 22%), éruption cutanée transitoire (39% versus 18%), arthralgie (37% versus 21%), tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhée (45% versus 30%), hypertonie (11% versus 3%), épistaxis (18% versus 4%), acné (11% versus 3%), herpès (12% versus 3%), blessure accidentelle (13% versus 3%), insomnie (25% versus 13%), rhinite (22% versus 5%), sinusite (21% versus 7%) et réaction au site d'injection (7% versus 1%). Certaines de ces différences de fréquence pourraient résulter de l'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association paclitaxel/trastuzumab versus paclitaxel administré seul. La fréquence de l'observation des effets sévères a été similaire pour l'association paclitaxel/trastuzumab et paclitaxel administré seul.
Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement du carcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (≥ 20% de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15% des patientes contre 10% sous un traitement FAC classique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1% dans le bras paclitaxel /doxorubicine et dans le bras FAC classique.
Suite à l'administration de trastuzumab en association avec paclitaxel chez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxel seul (classeI/II de la New York Heart Association (NYHA): 10% versus 0%; classe III/IV: 2% versus1%) et rarement une issue fatale (voir résumé des caractéristiques du produit de Herceptin). A part ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médical approprié.
Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie associée.
Sarcome de Kaposi lié au Sida
Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entre les patients atteints du sarcome de Kaposi et les patients traités par paclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.
Troubles du système sanguin et lymphatique: la myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante.
La neutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de la première cure, une neutropénie sévère (< 500 cellules /mm3) est survenue chez 20 % des patients. Pendant toute la période du traitement, 39% des patients avaient une neutropénie sévère. La neutropénie était présente pendant plus de 7 jours chez 41% des patients et pendant 30-35 jours chez 8% des patients. Chez tous les patients suivis, la neutropénie a été résolue dans les 35 jours. La fréquence d'une neutropénie de grade 4 avec une durée ≥ 7 jours était de 22%.
Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14% des patients et dans 1,3% des cures.
Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques (2.8%) liés au médicament qui se sont avérés fatals.
Une thrombocytopénie a été observée chez 50 % des patients; elle était sévère (< 50.000 /mm3) chez 9 %.
Seulement 14 % ont présenté une diminution du nombre des plaquettes < 75.000 /mm3 au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3 % des patients mais elles ont été localisées.
Une anémie (Hb < 11 g/dL) a été observée chez 61 % des patients; elle était sévère (Hb < 8 g/dL) chez 10 %. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21% des patients.
Troubles hépato-biliaires: parmi les patients (> 50 % recevant des inhibiteurs de protéase) avec une fonction hépatique initiale normale, respectivement 28%, 43% et 44% des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et d'AST (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1% des cas pour chacun de ces paramètres.
Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en paclitaxel. Les principales complications prévisibles d'un surdosage seraient une myélosuppression, des symptômes neurotoxiques périphériques et une inflammation des muqueuses.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique: alcaloïdes et autres produits naturels, taxanes.
Code ATC: L01CD01.
Le paclitaxel est un agent antimicrotubules, il stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire et la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.
En traitement de première intention du carcinome de l'ovaire, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de 2 essais majeurs, randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m2 plus cisplatine 75 mg/m2). Dans l'essai Intergroupe (BMS CA 139-209), plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (stade IIb-c, III ou IV) ont reçu un maximum de 9 cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m2 pendant 3heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur. Le second essai majeur (GOG-111/BMS CA 139-022) a évalué un maximum de 6 cycles de traitement paclitaxel (135 mg/m2 pendant 24 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur sur plus de 400 patientes présentant un cancer primitif de l'ovaire (stade III, IV) avec une maladie résiduelle (> 1 cm) après laparotomie à visée diagnostique (staging), ou des métastases à distance. Bien que les 2 posologies différentes de paclitaxel n'aient pas été comparées entre elles directement, dans les 2 essais, les patientes traitées avec paclitaxel en association avec le cisplatine ont présenté un taux de réponse significativement plus élevé, des temps jusqu'à progression et temps de survie plus longs, comparés aux traitements standards. Des neurotoxicités et des arthralgie/myalgies plus importantes mais des myélosuppressions réduites ont été observées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par paclitaxel/ciplatine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçu cyclophosphamide/cisplatine.
En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3121 patients présentant un carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitement adjuvant par paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçu quatre cures de doxorubicine et cyclophosphamide (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientes recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 18 % comparé aux patientes recevant AC seul (p = 0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque de décès de 19 % (p= 0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez les patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 28 % (95% IC: 0,59-0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 9 % (95% IC: 0,78-1,07).
Cependant, le schéma de l'étude n'a pas permis d'évaluer l'effet d'une prolongation du traitement par AC au delà de 4 cures.
On ne peut pas exclure sur la base de cette seule étude, que les effets observés puissent être en partie liés à la différence de durée de traitement entre les 2 bras (AC: 4 cures; AC + paclitaxel: 8 cures). Donc, le traitement adjuvant par paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation de traitement par AC.
Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA 139-270) présentant un schéma similaire, 3060 patientes ont été randomisées pour recevoir ou non 4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de 225 mg/m2 après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, les patients recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 17% comparé aux patients recevant AC seul (p=0,006). Les patients traités par paclitaxel ont présenté une réduction du risque de décès de 7 % (95 % IC: 0.78-1.12).
Toutes les analyses en sous-groupes ont été en faveur du bras paclitaxel. Dans cette étude, les patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ont présenté une réduction du risque de récidive de la maladie de 23% (95 % IC: 0.6-0.92). Dans le sous-groupe de patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif, la réduction du risque de récidive de la maladie a été de 10% (95 % IC: 0.7-1.11).
En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, la tolérance et l'efficacité de paclitaxel ont été évaluées lors de deux essais pivot de phase III, randomisés, contrôlés et ouverts.
Dans la première étude (BMS CA 139-278), l'association de doxorubicine en bolus (50 mg/m2) suivi 24 heures après de paclitaxel (220 mg/m2 en perfusion de 3 heures) (AT) a été comparée avec un traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2), les deux traitements ayant été administrés toutes les trois semaines pendant huit cures. Dans cette étude randomisée, ont été incluses 267 patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein, n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable ou ayant reçu seulement une chimiothérapie ne comportant pas d'anthracycline en traitement adjuvant. Les résultats ont montré une différence significative du temps jusqu'à progression pour les patientes recevant de l'AT comparées à celles recevant le traitement FAC (8,2 mois versus 6,2 mois; p=0.029). La médiane de survie était en faveur de paclitaxel/doxorubicine versus FAC (23,0 versus 18,3 mois; p=0.004). Dans le bras avec le traitement AT et dans le bras avec traitement FAC, respectivement 44 % et 48 % des patientes ont reçu une chimiothérapie complémentaire comprenant des taxanes dans 7 % et 50 % des cas respectivement. Le taux de réponse objective a été significativement plus élevé dans le bras AT comparé au bras FAC (68 % versus 55 %). Des réponses complètes ont été constatées chez 19 % des patientes dans le bras paclitaxel/doxorubicine versus 8 % des patientes dans le bras FAC. Tous les résultats d'efficacité ont été confirmés par une revue indépendante en aveugle.
Dans la deuxième étude pivot, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel et du trastuzumab ont été évaluées lors d'une analyse planifiée de sous-groupes (patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein et ayant reçu des anthracyclines en traitement adjuvant) lors de l'étude HO648g. L'efficacité de trastuzumab en association avec le paclitaxel n'a pas été prouvée chez les patientes n'ayant pas reçu des anthracyclines en traitement adjuvant. L'association de trastuzumab (4 mg/kg en dose de charge puis 2 mg/kg par semaine) et de paclitaxel (175 mg/m2) en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines a été comparée au paclitaxel (175mg/m2) administré seul en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines chez 188 patientes présentant un carcinome métastatique du sein avec une surexpression HER2 (classée 2+ ou 3+ par immunohistochimie) et ayant été préalablement traitées par des anthracyclines. Le paclitaxel a été administré toutes les trois semaines pendant au moins six cycles de traitement tandis que le trastuzumab a été administré une fois par semaine jusqu'à progression de la maladie. L'étude a démontré un bénéfice significatif pour l'association paclitaxel/trastuzumab en ce qui concerne le temps jusqu'à progression (6,9 versus 3,0 mois), le taux de réponse (41% versus 17%) et la durée de la réponse (10,5 versus 4,5 mois) comparés au paclitaxel administré seul.
Le dysfonctionnement cardiaque a été la toxicité la plus significative observée pour l'association paclitaxel/trastuzumab (voir rubrique 4.8).
Le paclitaxel à la dose de 175 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m2 a été évalué au cours de deux essais de phase III sur le cancer bronchique non à petites cellules avancé (367 patients ont reçu paclitaxel dans deux essais randomisés, l'un comparé à un traitement avec le cisplatine à une posologie de 100 mg/m2, l'autre utilisait le teniposide à la dose de 100 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m2 comme comparateur (367 patients ont reçu le comparateur ). Les résultats dans chacun des essais étaient équivalents. Pour le premier critère d'évaluation de la mortalité, il n'y a pas eu de différence significative entre le bras paclitaxel et le comparateur (durée médiane de survie 8,1 et 9,5 mois avec paclitaxel, 8,6 et 9,9 pour le comparateur). De même pour le délai de survie sans progression il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements. Il y a eu un bénéfice significatif en terme de taux de réponse clinique. Les résultats sur la qualité de vie laissent suggérer un bénéfice pour le traitement à base de paclitaxel en terme de perte d'appétit et mettent clairement en évidence l'infériorité du traitement à base de paclitaxel en terme de neuropathie périphérique (p<0,008).
Lors du traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA, l'efficacité et la tolérance de paclitaxel ont été étudiées dans une étude non-comparative chez des patients atteints de sarcome de Kaposi avancé traités antérieurement par chimiothérapie systémique. Le critère principal était la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients de l'étude, 63 étaient considérés comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a été considéré pour constituer la population cible. Le taux global de succès (réponse complète / partielle) après 15 cycles de traitement était de 57 % (IC 44-70 %) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50 % des réponses étaient observées après les trois premiers cycles.
Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables pour les patients qui n'avaient jamais reçu un inhibiteur de protéase (55.6 %) et pour ceux qui avaient reçu un inhibiteur de protéase au moins 2 mois avant le traitement par paclitaxel (60.9 %). Le temps moyen jusqu'à la progression était de 468 jours (95 % IC 257-NE) dans la population cible. La médiane de survie n'a pas pu être évaluée mais la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % était de 617 jours dans la population cible.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique de paclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.
La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période de perfusion de 3 heures et de 24 heures et des doses de 135 et 175 mg/m2. La demi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situées entre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne, dérivée d'un modèle non-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre 11,6 et 24,0 l/h/m2. La clairance corporelle totale semble diminuer en présence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de 198 à 688 l/m2, ce qui témoigne de l'importance de la diffusion extravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Lors d'une perfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique non linéaire. Avec une augmentation de 30% des doses, de 135 à 175 mg/m2, les valeurs de la Cmax et de la AUC0-8 augmentaient respectivement de 75 % et 81 %.
Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m2 en perfusion de 3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennes de Cmax étaient de 1.530 ng/ml (761 - 2.860 ng /ml) et les valeurs moyennes d'AUC 5.619 ng.hr/ml (2.609 - 9.428 ng.hr/ml). La clairance était de 20.6 l/h/m2 (11-38) et le volume de distribution était 291 l/m2 (121-638). La demi-vie d'élimination finale était en moyenne de 23.7 heures (12-33).
La variabilité interpatient lors de l'exposition systémique au paclitaxel était minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxel lors de l'administration de multiples cures.
Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ont montré que le taux de liaison protéique moyen était de 89 à 98%. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine la fixation protéique du paclitaxel n'était pas affectée.
Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pas entièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé du médicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3 % et 12,6 % de la dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Le métabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer le principal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que le paclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvée au niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26 % sous forme de 6a-hydroxypaclitaxel, 2 % sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6 % sous forme de 6a -3'-p-dihydroxy-paclitaxel. La formation des ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par CYP2C8, -3A4 et -2C8 et -3A4.
Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenir métabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas été recherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patient hémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à une dose de 135 mg/m2 correspondaient à ceux définis chez les patients non dialysés.
Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante de paclitaxel et de doxorubicine, la distribution et l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était plus élevée de 30% lorsque le paclitaxel était administré immédiatement après la doxorubicine que lorsqu'il y avait un intervalle de 24 heures entre l'administration des médicaments.
Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisation de ces médicaments.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, le paclitaxel est un agent carcinogénique et génotoxique en raison de son mécanisme d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est révélé mutagène in vitro et in vivo lors des tests sur cellules de mammifères.
Acide citrique anhydre, ricinoléate de macrogolglycérol, éthanol anhydre.
L'huile de ricin polyoxyéthylénée (ricinoléate de macrogolglycérol) peut provoquer la libération de DEHP [di-(2-ethylhexyl) phtalate] par le PVC, en quantité croissante avec le temps et la concentration. Par conséquent, la préparation, conservation et l'administration de solution diluée de paclitaxel doit être effectuée à l'aide de matériel sans PVC.
3 ans.
Après ouverture et avant dilution:
D'un point de vue microbiologique, après ouverture du flacon, le produit doit être conservé pendant un maximum 28 jours à 25°C. Toute autre durée et condition de conservation lors de l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.
Après dilution:
La stabilité chimique et physique des solutions préparées pour perfusion a été démontrée à 5°C et à 25°C pendant 7 jours lorsque la dilution a été réalisée dans une solution de glucose à 5% et dans une solution de 5 % de glucose dans une solution de Ringer pour perfusion, et pendant 14 jours lorsque la dilution a été réalisée dans une solution pour injection de chlorure de sodium à 0,9 %.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les conditions et la durée de conservation avant l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devrait normalement pas dépasser 24 heures entre 2° et 8°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon dans son emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon (verre de type I) de 5 ml, 16,7 ml, 25 ml ou 50 ml contenant respectivement 30 mg, 100 mg, 150 mg ou 300 mg de paclitaxel avec un bouchon (caoutchouc bromobutyl) et une capsule métallique (aluminium) munie d'un disque en polypropylène.
Les flacons seront conditionnés avec ou sans un suremballage de protection en plastique.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Comme tout agent cytotoxique, PACLITAXEL ACTAVIS doit être manipulé avec prudence. La dilution doit être faite sous conditions aseptiques par un personnel expérimenté, dans un endroit désigné à cet effet. Il convient de porter des gants protecteurs adéquats et de prendre les précautions nécessaires pour éviter tout contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver la zone à l'eau et au savon. Suite à une exposition topique, des picotements, des brûlures et un érythème ont été observés. En cas de contact avec les muqueuses, les rincer abondamment à l'eau. Suite à des inhalations, des dyspnées, douleurs thoraciques, brûlures de la gorge et nausées ont été rapportés.
Si les flacons non ouverts sont réfrigérés, un précipité peut apparaître qui se dissout lors du retour à température ambiante, avec peu ou pas d'agitation. La qualité du produit n'est pas affectée. Si la solution demeure trouble ou si un précipité insoluble est observé, le flacon devra être éliminé.
Suite à des multiples insertions d'aiguille et prélèvements de produit, les flacons conservent une stabilité microbiologique, chimique et physique jusqu'à 28 jours à 25°C. Toute autre durée et condition de conservation lors de l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.
Préparation de la solution pour perfusion
Les « systèmes fermés », par exemple le stylo de chimio dispensation ou des systèmes analogues ne doivent pas être utilisés pour le prélèvement étant donné qu'ils peuvent provoquer une dépression au niveau du bouchon du flacon, d'où une perte du caractère stérile.
Avant d'être perfusé PACLITAXEL ACTAVIS 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion doit être dilué avec des techniques aseptiques. Les solutions pour perfusion suivantes peuvent être utilisées pour la dilution: solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 %, solution pour perfusion de glucose à 5 %, solution pour perfusion contenant du glucose à 5% et du chlorure de sodium à 0,9 %, solution pour perfusion contenant du glucose à 5% dans une solution de Ringer, pour une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml.
La stabilité physico-chimique des solutions diluées a été démontrée à 5°C et à 25°C pendant 7 jours lorsque la dilution a été réalisée dans une solution de glucose à 5% et dans une solution de 5 % de glucose dans une solution de Ringer pour perfusion, et pendant 14 jours lorsque la dilution a été réalisée dans une solution pour injection de chlorure de sodium à 0,9 %. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les conditions et la durée de conservation avant l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devrait normalement pas dépasser 24 heures entre 2° et 8°C.
Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité attribuée à l'excipient du produit.
Cette turbidité n'est pas éliminée lors de la filtration. Afin de réduire les risques de précipitation la dilution de PACLITAXEL ACTAVIS pour perfusion doit être utilisée dés que possible après dilution. Le paclitaxel devra être administré à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm.
Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors des études de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure IV équipée d'un filtre.
On a rapporté dans de rares cas la présence d'un précipité au cours des perfusions de paclitaxel, habituellement vers la fin d'une période de perfusion de 24 heures. Bien que la cause de cette précipitation n'ait pas été élucidée, elle est probablement liée à la sursaturation de la solution diluée. Afin de réduire le risque de précipitation, le paclitaxel doit être utilisé aussitôt que possible après la dilution et, toute agitation, vibration ou secousse excessive devra être évitée. Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de la perfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et la perfusion devra être arrêtée s'il se produit un précipité.
Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP qui peut être libéré par les poches, systèmes de perfusion et autres instruments médicaux pour perfusion plastifiés au PVC, les solutions de paclitaxel diluées devront être conservées dans des bouteilles sans PVC (en verre ou en polypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine) et administrées grâce à des systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène. L'utilisation de systèmes filtrants (par exemple IVEX-2) contenant de courtes tubulures pour perfusion plastifiées au PVC à l'entrée et/ou la sortie n'a pas provoqué une libération notable de DEHP (voir rubrique 6.2).
Instructions de protection pour la prépara tion de PACLITAXEL ACTAVIS, solution pour perfusion
1. Une chambre de protection devra être utilisée et des gants de protection ainsi qu'une blouse de protection devront être portés. Si aucune chambre de protection n'est disponible, un masque et des lunettes devront être utilisés.
2. Les femmes enceintes ou pouvant le devenir, ne devront pas manipuler ce produit.
3. Les contenants ouverts, tels que ampoules, flacons, et canules usagées, seringues, cathéters, tubes et résidus de cytostatiques doivent être considérés comme des déchets toxiques et être éliminés selon les procédures locales de traitement des déchets cytotoxiques.
4. Suivre les instructions ci-dessous si le produit est renversé:
· des vêtements de protection doivent être portés;
· les morceaux de verre doivent être ramassés et placés dans le conteneur pour DECHETS CYTOTOXIQUES;
· les surfaces contaminées doivent être correctement rincées avec d'abondantes quantités d'eau froide;
· les surfaces rincées doivent ensuite être soigneusement essuyées et le matériel utilisé pour essuyer doit être jeté en tant que DECHETS CYTOTOXIQUES.
5. Au cas où PACLITAXEL ACTAVIS entrerait en contact avec la peau, la surface doit être abondamment rincée à l'eau courante puis lavée avec du savon et de l'eau. En cas de contact avec les muqueuses, les surfaces touchées doivent être soigneusement lavées avec de l'eau. Si vous ressentez une gêne, contactez un médecin.
6. Si PACLITAXEL ACTAVIS entre en contact avec les yeux, les laver soigneusement avec une eau abondante. Contactez immédiatement un ophtalmologue.
Elimination des déchets
Tous les objets utilisés pour la préparation, l'administration ou autrement entrés en contact avec le paclitaxel devront être détruits conformément aux procédures locales de traitement des déchets cytotoxiques. Tout produit inutilisé ou déchet devra être éliminé conformément aux recommendations locales.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegi 76-78
220 Hafnarfjordur
ISLANDE
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 574 240-4 ou 34009 574 240 4 6: 5 ml en flacon (verre); boîte de 1.
· 574 241-0 ou 34009 574 241 0 7: 16,7 ml en flacon (verre); boîte de 1.
· 574 242-7 ou 34009 574 242 7 5: 25 ml en flacon (verre); boîte de 1.
· 574 243-3 ou 34009 574 243 3 6: 50 ml en flacon (verre); boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie et en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.