Résumé des Caractéristiques du Produit

Comprimé pelliculé blanc à blanchâtre, oblong, biconvexe, gravé « M105 » dun côté et avec une barre de cassure de lautre côté.

LAMIVUDINE MYLAN est indiqué dans le cadre dassociations antirétrovirales, pour le traitement de linfection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH), chez ladulte et lenfant.

La prescription initiale doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de linfection par le VIH. LAMIVUDINE MYLAN peut être administré au cours ou en dehors des repas.

Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l'administration de la dose complète. Pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, la lamivudine est disponible sous forme de solution buvable. Une autre alternative est d'écraser les comprimés et de les mélanger à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement (voir rubrique 5.2).

La posologie recommandée de LAMIVUDINE MYLAN est de 300 mg par jour. Cette dose peut être administrée soit en deux prises journalières de 150 mg chacune, soit en une prise journalière unique de 300 mg (voir rubrique 4.4). Le comprimé à 300 mg ne peut être utilisé que dans le cadre dune prise journalière unique.

Les patients passant de deux prises à une prise par jour devront prendre un comprimé à 150 mg deux fois par jour, le jour précédant le changement de posologie, puis un comprimé à 300 mg le matin suivant. Les patients préférant une prise unique le soir devront, le jour du changement de posologie uniquement, prendre un comprimé à 150 mg le matin, puis un comprimé à 300 mg le même soir. Pour les patients revenant à une posologie de deux prises par jour : prendre normalement le comprimé à 300 mg le jour avant le changement de posologie, puis un comprimé à 150 mg deux fois par jour le jour suivant.

Cette formulation ne permettant pas de réaliser un dosage précis, il est recommandé d'ajuster la posologie par tranche de poids pour les comprimés de LAMIVUDINE MYLAN. Le schéma posologique établi pour les enfants pesant entre 14 et 30 kg est principalement basé sur une modélisation pharmacocinétique, tout en s'appuyant sur les données issues des études cliniques.

Pour les enfants pesant au moins 30 kg : la posologie utilisée chez les adultes, de 150 mg deux fois par jour, devra être administrée.

Pour les enfants pesant entre 21 kg et 30 kg : la posologie recommandée avec les comprimés sécables de LAMIVUDINE MYLAN 150 mg est d'un demi-comprimé le matin et d'un comprimé entier le soir.

Pour les enfants pesant entre 14 kg et 21 kg : la posologie recommandée avec les comprimés sécables de LAMIVUDINE MYLAN 150 mg est d'un demi-comprimé deux fois par jour.

Enfants de moins de trois mois : les données disponibles sont limitées et insuffisantes pour proposer une recommandation posologique spécifique (voir rubrique 5.2).

La lamivudine est aussi disponible sous forme de solution buvable pour les enfants âgés de plus de trois mois et qui pèsent moins de 14 kg ou pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés.

En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère, les concentrations de lamivudine sont augmentées en raison dune diminution de sa clairance. La posologie doit donc être adaptée, en utilisant la solution buvable de lamivudine, chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min (cf. tableaux) :

Aucune donnée nest disponible concernant lutilisation de la lamivudine chez lenfant insuffisant rénal. En se basant sur lhypothèse dune corrélation similaire chez lenfant et ladulte entre la clairance de la créatinine et celle de la lamivudine, il est recommandé de diminuer la posologie chez lenfant insuffisant rénal en fonction de la clairance de la créatinine, ceci dans les mêmes proportions que celles recommandées chez ladulte.

Recommandations posologiques - Enfants âgés d'au moins 3 mois et pesant moins de 30 kg :

Insuffisance hépatique : En cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère, les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine ne sont pas significativement altérés. Aussi, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients, excepté si l'insuffisance hépatique est associée à une insuffisance rénale.

Atteinte rénale : En cas dinsuffisance rénale modérée à sévère, la demi-vie plasmatique de la lamivudine est augmentée en raison dune diminution de sa clairance rénale. La posologie doit donc être ajustée (voir rubrique 4.2).

Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique : Des taux élevés d'échec virologique et démergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque la lamivudine était associée au ténofovir disoproxil fumarate et à l'abacavir ainsi quau ténofovir disoproxil fumarate et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par jour.

Infections opportunistes : Lapparition dinfections opportunistes ou dautres complications liées à lévolution de linfection par le VIH reste possible sous LAMIVUDINE MYLAN comme avec les autres traitements antirétroviraux. Une surveillance clinique adaptée, par un médecin expérimenté dans le traitement de linfection par le VIH, demeure donc nécessaire.

Transmission du VIH : Les patients doivent être informés quà ce jour il na pas été démontré de prévention du risque de transmission sexuelle ou sanguine du virus sous traitement antirétroviral, y compris par LAMIVUDINE MYLAN. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.

Pancréatite : De rares cas de pancréatite ont été observés. Cependant, la responsabilité respective des traitements antirétroviraux et de l'évolution de l'infection par le VIH n'a pas pu être formellement établie. Le traitement par LAMIVUDINE MYLAN doit être interrompu immédiatement en cas de signes cliniques ou biologiques évocateurs de pancréatite.

Acidose lactique : une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration danalogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).

L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.

L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs, mois de traitement.

Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et dacidose métabolique/lactique, dhépatomégalie évolutive, ou délévation rapide des transaminases.

Ladministration danalogues nucléosidiques devra se faire avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu datteinte hépatique et stéatose hépatique (y compris certains médicaments et l'alcool). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.

Les patients à risque élevé devront faire lobjet dune étroite surveillance.

Dysfonctionnement mitochondrial : Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

Lipodystrophie : Les traitements par association dantirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à lorigine de ces anomalies nest pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associés. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique 4.8).

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de linstauration du traitement par association dantirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant linstauration du traitement par association dantirétroviraux.

Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Atteinte hépatique : Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de Zeffix.

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Si le traitement par LAMIVUDINE MYLAN est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation de l'hépatite (cf. RCP de ZEFFIX).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé (voir rubrique 4.8).

Ostéonécrose : Létiologie est considérée comme multifactorielle (incluant lutilisation de corticoïdes, la consommation dalcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas dostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association dantirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical sils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

LAMIVUDINE MYLAN ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l'emtricitabine.

La probabilité dinteractions métaboliques est faible en raison du métabolisme réduit, de la faible liaison aux protéines plasmatiques et de lélimination essentiellement rénale de la lamivudine.

Ladministration de triméthoprime (160 mg) et de sulfaméthoxazole (800 mg) entraîne une augmentation de 40 % de lexposition à la lamivudine en raison du triméthoprime ; il ny a pas dinteraction avec le sulfaméthoxazole. Il nest cependant pas nécessaire dadapter la posologie de la lamivudine, sauf en cas dinsuffisance rénale (voir rubrique 4.2). La lamivudine ne modifie pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Lorsque ladministration concomitante est indiquée, une surveillance clinique est nécessaire. La co-administration de lamivudine et de fortes doses de cotrimoxazole pour le traitement des pneumonies à Pneumocystis et de la toxoplasmose devrait être évitée.

Des interactions potentielles avec dautres traitements médicamenteux concomitants doivent être envisagées, en particulier avec les médicaments à élimination essentiellement rénale par sécrétion tubulaire active, via le système de transport cationique (ex. : triméthoprime). Dautres médicaments (ex. : ranitidine, cimétidine), éliminés partiellement par ce mécanisme, nont pas montré dinteraction avec la lamivudine. Les analogues nucléosidiques (ex. : didanosine, zidovudine), ne sont pas éliminés par ce mécanisme et la probabilité dinteraction avec la lamivudine est faible.

Une augmentation modérée de la C_max (28 %) de la zidovudine a été observée lors de la co-administration de lamivudine. Cependant, lexposition totale (ASC : Aire Sous la Courbe) à la zidovudine nest pas modifiée de façon significative. La zidovudine na pas deffet sur la pharmacocinétique de la lamivudine (voir rubrique 5.2).

Le métabolisme de la lamivudine ne fait pas intervenir lisoenzyme CYP3A, les interactions avec dautres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 sont donc peu probables (ex. : IP).

De nombreuses données chez la femme enceinte (plus de 1000 issues de grossesses exposées) n'indiquent pas de toxicité malformative. LAMIVUDINE MYLAN peut être utilisé pendant la grossesse si le traitement est justifié d'un point de vue clinique.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l'hépatite et traitée par lamivudine, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt du traitement devra être prise en considération.

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Après administration orale, la lamivudine est excrétée dans le lait maternel à des concentrations comparables à celles mesurées au niveau sérique. Puisquil existe un passage du virus et de la lamivudine dans le lait maternel, lallaitement est donc déconseillé chez les patientes traitées par LAMIVUDINE MYLAN. Chez les femmes infectées par le VIH, il est recommandé de ne pas allaiter pour prévenir la transmission post-natale du virus, ceci quelles que soient les circonstances.

Aucune étude nest disponible concernant les effets de LAMIVUDINE MYLAN sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec la lamivudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe dorgane et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Peu Fréquent : Neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie.

Fréquent : Nausées, vomissements, douleur ou crampes abdominales, diarrhée.

Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration d'analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Les traitements par association dantirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

Les traitements par association dantirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de linstauration du traitement par une association dantirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique 4.4).

Des cas dostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association dantirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue nest pas connue (voir rubrique 4.4).

Chez l'animal, l'administration unique de très fortes doses de lamivudine n'a pas entraîné de toxicité d'organe spécifique. Chez l'Homme, peu de données sont disponibles sur les conséquences de l'ingestion de doses massives de lamivudine. Dans les cas de surdosage rapportés, l'évolution a été favorable sans qu'aucun signe ou symptôme spécifique n'ait été identifié.

En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est néanmoins nécessaire. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela nait pas été étudié.

La lamivudine est un analogue nucléosidique actif sur le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) et sur le Virus de l'Hépatite B (VHB). Au niveau intracellulaire, la lamivudine est métabolisée en lamivudine 5-triphosphate, dérivé actif qui agit principalement par arrêt de lélongation de la chaîne dADN au niveau de la transcriptase inverse du VIH. In vitro, la lamivudine 5-triphosphate présente une activité inhibitrice sélective sur la réplication des virus VIH-1 et VIH-2. Elle est également active sur les souches cliniques de VIH résistantes à la zidovudine. En association avec la zidovudine, la lamivudine possède une activité anti-VIH synergique sur les isolats cliniques en culture cellulaire.

La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de lapparition de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Les mutants M184V montrent une importante réduction de la sensibilité à la lamivudine et une diminution de leur capacité de réplication virale in vitro. Des études in vitro ont montré que des souches résistantes à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à celle-ci lorsqu'elles ont acquis simultanément une résistance à la lamivudine. La pertinence clinique de ces résultats n'est cependant pas bien définie.

Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement anti-rétroviral, malgré lémergence de la mutation M184V, permettrait dobtenir une activité anti-rétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, lutilisation dINTIs actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré lémergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible.

Les résistances croisées induites par la mutation M184V de la transcriptase inverse se limitent aux agents antirétroviraux de la classe des inhibiteurs nucléosidiques. La zidovudine et la stavudine conservent leur activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine. L'abacavir conserve son activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine, porteurs de la mutation M184V uniquement. Les mutants M184V de la transcriptase inverse montrent une diminution de la sensibilité à la didanosine d'un facteur inférieur à 4 ; la signification clinique de ces données est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas standardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteurs méthodologiques.

In vitro, la lamivudine présente une faible cytotoxicité sur les lymphocytes du sang circulant, sur les lymphocytes et monocytes-macrophages en lignée cellulaire continue et sur diverses cellules-souches médullaires.

Au cours des essais cliniques, il a été démontré que lassociation de la lamivudine à la zidovudine diminue la charge virale VIH-1 et augmente le taux de lymphocytes CD₄. Les données dévolution clinique de la maladie montrent que la lamivudine associée à la zidovudine diminuent de façon significative le risque de progression de la maladie et le taux de mortalité.

Des études cliniques ont montré que la lamivudine associée à la zidovudine retarde l'émergence des souches résistantes à la zidovudine chez des personnes sans traitement antirétroviral préalable.

La lamivudine a été largement utilisée comme traitement dans les thérapies antirétrovirales en association à d'autres agents antirétroviraux de la même classe (INTI) ou d'autres classes (IP, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse).

Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont la lamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablement traités par antirétroviral ainsi que chez les patients porteurs de virus avec une mutation M184V.

La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à la lamivudine et la réponse clinique au traitement est encore à létude.

La lamivudine à une posologie de 100 mg en une prise par jour s'est montrée efficace chez l'adulte pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (pour plus de renseignements concernant les études cliniques, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de ZEFFIX).

Cependant, pour le traitement de l'infection par le VIH, seule une posologie de 300 mg par jour (en association avec d'autres médicaments antirétroviraux) s'est montrée efficace.

La lamivudine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB.

En cas de prise journalière unique (300 mg une fois par jour) : une étude clinique a démontré la non infériorité du traitement par la lamivudine en une prise par jour par rapport à la lamivudine en deux prises par jour.

Ces résultats ont été obtenus dans une population de patients infectés par le VIH, non préalablement traités par un antirétroviral et pour la plupart asymptomatiques (classification CDC stade A).

En ce qui concerne lASC, la C_max et le T_max, le comprimé à 150 mg est bioéquivalent (proportionnellement à la dose) au comprimé à 300 mg.

Ladministration de lamivudine au cours dun repas entraîne un allongement de la valeur du T_max et une diminution de la valeur de la C_max (diminuée de 47 %). Cependant, la quantité de lamivudine absorbée (ASC) nest pas modifiée.

Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.

Ladministration concomitante de zidovudine entraîne une augmentation de 13 % de lexposition à la zidovudine et une augmentation de 28 % de la concentration au pic plasmatique. Cette augmentation nest pas significative en termes de tolérance et ne nécessite donc pas dajustement posologique.

Distribution : Après injection intraveineuse, le volume moyen de distribution est de 1,3 l/kg. La demi-vie délimination observée est de 5 à 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est denviron 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique.

Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à lalbumine plasmatique est faible (< 16 % à 36 % de liaison à lalbumine sérique, in vitro).

Un petit nombre dobservations indiquent que la lamivudine traverse la barrière hémato-méningée et diffuse dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de lamivudine était denviron 0,12. La pénétration réelle et le bénéfice clinique de ce passage hémato-méningé ne sont pas connus.

Métabolisme : Au niveau intracellulaire, le dérivé actif de la lamivudine (lamivudine 5-triphosphate) a une demi-vie terminale prolongée (16 à 19 h) comparativement à la demi-vie plasmatique de la lamivudine (5 à 7 h). Dans une étude réalisée chez 60 volontaires sains adultes, une équivalence pharmacocinétique entre la lamivudine 300 mg x 1/jour et la lamivudine 150 mg x 2/jour a été démontrée à létat déquilibre pour les valeurs de lASC_24h et de la C_max du dérivé triphosphaté intracellulaire.

La lamivudine est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité dinteractions métaboliques entre la lamivudine et dautres médicaments est faible en raison dun métabolisme hépatique limité (5-10 %) et dune faible liaison aux protéines plasmatiques.

Elimination : Des études chez linsuffisant rénal ont montré que lélimination de la lamivudine était altérée en cas datteinte de la fonction rénale. La posologie recommandée pour les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min est décrite au paragraphe 4.2.

Ladministration concomitante de triméthoprime, composant du cotrimoxazole, augmente lexposition à la lamivudine de 40 % aux doses thérapeutiques. Ceci ne nécessite pas dajustement posologique, sauf en cas dinsuffisance rénale (voir rubriques 4.5 et 4.2). Ladministration concomitante de cotrimoxazole et de lamivudine doit être envisagée avec prudence en cas dinsuffisance rénale.

Pharmacocinétique chez lenfant : En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez lenfant est comparable à celle de ladulte. Cependant, la biodisponibilité absolue est réduite à approximativement 55 - 65 % chez les enfants âgés de moins de 12 ans. De plus, la clairance systémique est supérieure chez les enfants les plus jeunes et diminue avec lâge pour atteindre, vers lâge de 12 ans, des valeurs proches de celles de ladulte. En raison de ces différences, la posologie recommandée de lamivudine chez les enfants (âgés de plus de 3 mois et pesant moins de 30 kg) est de 4 mg/kg deux fois par jour. Cette posologie permet dobtenir une ASC_0-12 moyenne allant approximativement de 3 800 à 5 300 ng.h/ml. Des résultats récents montrent que, chez l'enfant âgé de moins de 6 ans, l'exposition peut être réduite d'environ 30 % comparé aux autres tranches d'âge. Des données complémentaires liées à cette problématique sont attendues. Pour le moment, les données disponibles ne suggèrent pas que la lamivudine soit moins efficace dans cette tranche d'âge.

Les données de pharmacocinétique chez lenfant de moins de 3 mois sont limitées. Chez le nouveau-né âgé dune semaine, la clairance orale de la lamivudine est réduite comparativement à celle mesurée chez les enfants plus âgés. Ceci est probablement dû à limmaturité de la fonction rénale et à une variabilité de labsorption. Pour obtenir une imprégnation similaire à celle de ladulte et des enfants plus âgés, la posologie conseillée pour le nouveau-né est donc de 4 mg/kg/jour. L'estimation de la filtration glomérulaire suggère une recommandation posologique de 8 mg/kg/jour pour les enfants âgés de 6 semaines ou plus, afin dobtenir une imprégnation similaire à celle de ladulte et de lenfant.

Cinétique au cours de la grossesse : Après administration orale, la pharmacocinétique de la lamivudine en fin de grossesse est comparable à celle des femmes non enceintes.

Dans les études de toxicologie animale, l'administration de fortes doses de lamivudine n'a pas entraîné de toxicité majeure d'organe. Aux doses les plus élevées, des effets mineurs sur certains marqueurs des fonctions hépatique et rénale ont été observés avec une diminution occasionnelle du poids du foie. Les seuls effets cliniquement pertinents étaient une diminution du nombre de globules rouges et une neutropénie.

La lamivudine ne sest pas avérée mutagène dans les tests bactériologiques. Cependant, comme avec la plupart des analogues nucléosidiques, une activité mutagène a été observée dans un test de cytogénicité in vitro ainsi que dans le test du lymphome de souris. La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures à celles qui peuvent être atteintes chez l'Homme. L'activité mutagène in vitro de la lamivudine n'ayant pas été confirmée par les tests in vivo, la lamivudine ne devrait pas entraîner de risque génotoxique chez les patients sous traitement.

Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine, avec une exposition comparable à lhomme. Chez les foetus exposés in utero à l'association, cette étude a démontré une incorporation des analogues nucléosidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du foetus ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères, par rapport aux foetus de singe exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats nest pas connue.

Les résultats des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris n'ont pas montré de potentiel carcinogène pertinent pour lHomme.

Pelliculage : propylène glycol, Opadry blanc 03H58736 (hypromellose, dioxyde de titane (E171), propylène glycol)

30, 60 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Aluminium).

30, 60, 90 et 120 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 223 765-7 ou 34009 223 765 7 8 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Aluminium).

· 223 766-3 ou 34009 223 766 3 9 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Aluminium).

· 223 768-6 ou 34009 223 768 6 8 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 223 769-2 ou 34009 223 769 2 9 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 582 747-7 ou 34009 582 747 7 0 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 582 748-3 ou 34009 582 748 3 1 : 120 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

Clairance de la créatinine (ml/min)	Dose initiale	Dose dentretien
Cl ³ 50	150 mg	150 mg, deux fois par jour
30 £ Cl < 50	150 mg	150 mg, deux fois par jour
Cl < 30	Des doses inférieures à 150 mg étant nécessaires, lutilisation de la solution buvable est recommandée

Clairance de la créatinine (ml/min)	Dose initiale	Dose dentretien
Cl ³ 50	4 mg/kg	4 mg/kg, deux fois par jour
30 ≤ Cl < 50	4 mg/kg	4 mg/kg, une fois par jour
15 ≤ Cl < 30	4 mg/kg	2,6 mg/kg une fois par jour
5 ≤ Cl < 15	4 mg/kg	1,3 mg/kg une fois par jour
Cl<5	1,3 mg/kg	0,7 mg/kg une fois par jour