RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 21/08/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide pamidronique ....................................................................................................................... 2,527 mg

Sous forme de pamidronate de sodium ............................................................................................ 3,000 mg

Pour 1 ml.

Un flacon de 5 ml de solution à diluer pour perfusion contient 15 mg de pamidronate de sodium

Un flacon de 10 ml de solution à diluer pour perfusion contient 30 mg de pamidronate de sodium

Un flacon de 20 ml de solution à diluer pour perfusion contient 60 mg de pamidronate de sodium

Un flacon de 30 ml de solution à diluer pour perfusion contient 90 mg de pamidronate de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide et incolore, exempte de particules visibles.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des états liés à l'augmentation de l'activité ostéoclastique:

· hypercalcémies d'origine maligne,

· lésions ostéolytiques chez des patients présentant des métastases osseuses associées à un cancer du sein,

· myélome multiple de stade III.

4.2. Posologie et mode d'administration

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml est une solution à diluer pour perfusion et il doit donc être toujours dilué avant utilisation dans une solution pour perfusion exempte de calcium (chlorure de sodium à 0,9 % ou glucose à 5 %). La solution obtenue doit être perfusée lentement (voir aussi rubrique 4.4).

Pour l'information concernant la compatibilité avec les solutions pour perfusion, voir rubrique 6.6.

Le débit de la perfusion ne doit pas dépasser 60 mg/heure (1 mg/min) et la concentration de pamidronate de sodium dans la solution de perfusion ne doit pas excéder 90 mg/250 ml. Une dose de 90 mg doit être habituellement administrée dans 250 ml de solution perfusée en 2heures. Chez les patients présentant une hypercalcémie d'origine maligne et ceux présentant un myélome multiple, il est recommandé de ne pas administrer plus de 90 mg en 4 heures et dans 500 ml. La perfusion doit être posée dans une veine de taille suffisante afin de minimiser les réactions locales au site d'administration.

Le pamidronate de sodium doit être administré sous la surveillance d'un médecin et en présence d'installations permettant le contrôle des effets cliniques et biochimiques.

Enfants et adolescents (< 18 ans):

Les données cliniques sont insuffisantes pour justifier l'utilisation du pamidronate de sodium chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.4).

N'utiliser que des solutions diluées limpides et fraîchement préparées !

Hypercalcémie d'origine maligne:

Il est recommandé de réhydrater les patients avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % avant et pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

La dose totale de pamidronate de sodium recommandée à utiliser pour une cure thérapeutique est fonction de la valeur initiale de la calcémie. Les indications suivantes ont été établies à partir de données cliniques utilisant la calcémie non corrigée. Cependant, les posologies proposées sont également applicables pour des valeurs de calcémie corrigées en fonction de l'albuminémie ou de la protidémie chez des patients réhydratés.

La dose totale de pamidronate de sodium peut être administrée en une perfusion unique ou en plusieurs perfusions réparties sur 2 à 4 jours consécutifs. La dose maximale par cure thérapeutique est de 90 mg, que ce soit lors d'une cure initiale ou des cures ultérieures.

Des doses plus fortes n'ont pas amélioré la réponse clinique.

Une diminution significative de la calcémie est généralement observée 24 à 48 heures après l'administration du pamidronate de sodium et la normalisation est habituellement atteinte en 3 à 7 jours. Si la calcémie n'est pas normalisée dans ce délai, une autre dose peut être administrée. La durée de réponse peut varier d'un patient à l'autre et le traitement peut être répété si l'hypercalcémie récidive. L'expérience clinique actuelle laisse supposer une diminution de l'efficacité thérapeutique du pamidronate de sodium en cas d'administration réitérée du produit.

Lésions ostéolytiques dans le myélome multiple:

La dose recommandée est de 90 mg toutes les 4 semaines.

Lésions ostéolytiques des métastases osseuses associées à un cancer du sein:

La dose recommandée est de 90 mg toutes les 4 semaines. Cette dose peut être administrée aussi à intervalles de 3 semaines, afin de coïncider avec la chimiothérapie, si nécessaire.

Le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que l'on constate une diminution importante de l'état général du patient.

Insuffisance rénale:

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) sauf en cas d'hypercalcémie d'origine maligne mettant en jeu le pronostic vital lorsque le bénéfice l'emporte sur le risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.2).

L'ajustement des doses n'est pas nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 61 et 90 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min). Chez ces patients, le débit de perfusion ne devra pas excéder 90 mg/4 h (approximativement 20 à 22 mg/h).

Comme avec les autres biphosphonates intraveineux, une surveillance de la fonction rénale est recommandée avec, par exemple, une mesure de la créatinine sérique avant chaque dose de pamidronate de sodium. Chez les patients recevant du pamidronate de sodium pour des métastases osseuses et montrant des signes de détérioration de la fonction rénale, le traitement par le pamidronate de sodium devra être suspendu jusqu'à récupération de la fonction rénale à un niveau ne différant pas de plus de 10 % de son état initial.

Insuffisance hépatique:

Il n'existe aucune donnée publiée sur l'utilisation de pamidronate de sodium chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune recommandation spécifique ne peut être donnée chez ces patients pour le pamidronate de sodium (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue ou suspectée au pamidronate de sodium, aux autres biphosphonates ou à l'un des excipients.

· L'allaitement est contre-indiqué (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml est une solution à diluer pour perfusion et il doit donc toujours être dilué au préalable et administré en perfusion lente (voir rubrique 4.2).

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit toujours être administré en perfusion intraveineuse.

Ce médicament contient 0,65 mmol de sodium pour 90 mg (dose maximum). En tenir compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Ne pas administrer PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en même temps que d'autres biphosphonates. L'administration concomitante de pamidronate de sodium et d'autres agents hypocalcémiants peut provoquer une hypocalcémie importante.

Des convulsions sont apparues chez quelques patients atteints d'hypercalcémie d'origine maligne, en raison des modifications électrolytiques associées à la tumeur et à son traitement.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite) a été rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement par des bisphosphonates principalement administré par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patients recevait aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients traités pour ostéoporose recevant des bisphosphonates par voie orale.

Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés doit être envisagé avant un traitement par bisphosphonates chez les patients ayant des facteurs de risques concomitants (par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticoïdes, mauvaise hygiène buccodentaire).

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible, les interventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l’état des patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonate. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n’y a pas de données disponibles suggérant qu’une interruption du traitement par bisphosphonate réduise le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.

Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite à tenir pour chaque patient basée sur l’évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

Précautions d'emploi

En début de traitement par PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, surveiller les électrolytes, la calcémie et la phosphatémie. Les patients présentant une anémie, une leucopénie ou une thrombocytopénie doivent faire l'objet d'une surveillance hématologique régulière.

Les patients ayant subi une chirurgie de la thyroïde peuvent faire une hypocalcémie, causée par un hypoparathyroïdisme relatif.

Bien que le pamidronate de sodium soit excrété sous forme inchangée par les reins, le médicament a été utilisé sans augmentation apparente des effets indésirables chez des patients présentant une créatininémie élevée (incluant des patients recevant un traitement substitutif de la fonction rénale, sous hémodialyse et dialyse péritonéale simultanées). Quoi qu'il en soit, l'expérience du pamidronate de sodium chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatininémie > 440 micromol/l, ou 5 mg/dl chez les patients atteints d'hypercalcémie d'origine maligne; 180 micromol/l, ou 2 mg/dl chez les patients atteints de myélome multiple), est limitée. Si les données cliniques déterminent que le bénéfice potentiel est supérieur au risque, dans de tels cas, PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion peut être utilisé avec précaution sous surveillance stricte de la fonction rénale.

L'équilibre hydro-électrolytique (diurèse, poids journalier) doit être également suivi soigneusement. L'expérience de l'utilisation du pamidronate de sodium chez les patients hémodialysés est très restreinte.

Aucune recommandation spécifique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, car il n'y a aucune donnée clinique disponible.

Les patients doivent subir des contrôles biologiques périodiques standards (créatininémie et urémie) et une évaluation clinique périodique des paramètres de la fonction rénale, particulièrement pour ceux recevant des perfusions de pamidronate de sodium fréquentes pendant une durée prolongée, et chez ceux présentant une pathologie rénale préexistante ou une prédisposition à une insuffisance rénale (par exemple les patients atteints d'un myélome malin ou d'une hypercalcémie d'origine maligne). Si la fonction rénale est altérée pendant le traitement par le pamidronate, la perfusion doit être arrêtée. Une détérioration de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale) a été rapportée après un traitement prolongé par le pamidronate de sodium chez des patients atteints de myélome multiple. Toutefois, l'implication directe du pamidronate de sodium n'est pas prouvée, compte tenu de la progression d'une maladie sous-jacente et/ou des complications associées.

Il est essentiel dans le traitement initial de l'hypercalcémie d'origine maligne, de réhydrater par voie intraveineuse afin de rétablir la diurèse. Les patients doivent être suffisamment hydratés pendant le traitement mais en évitant l'hyperhydratation. Chez les patients présentant une cardiopathie, en particulier les personnes âgées, une surcharge en sel peut accélérer le développement d'une insuffisance cardiaque (insuffisance ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque congestive). La fièvre (syndrome pseudogrippal) peut aussi contribuer à cette aggravation.

La sécurité et l'efficacité du pamidronate de sodium n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le pamidronate de sodium a été administré en même temps que d'autres produits anticancéreux sans qu'il y ait eu d'interaction significative.

Ne pas administrer PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en même temps que d'autres biphosphonates (voir aussi rubrique 4.4).

L'utilisation concomitante d'autres biphosphonates, d'autres agents hypocalcémiants et de calcitonine peut provoquer une hypocalcémie et les signes cliniques associés (paresthésie, tétanie, hypotension).

Chez les patients atteints d'hypercalcémie sévère, le pamidronate de sodium a été associé avec succès à la calcitonine et la mithramycine, avec un effet synergique résultant d'une chute plus rapide de la calcémie.

Des précautions sont indispensables lorsque le pamidronate de sodium est utilisé avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du pamidronate de sodium chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ne mettent pas en évidence de façon catégorique de tératogénicité. Le pamidronate peut induire un risque pour le fœtus et le nouveau-né en raison de son action pharmacologique sur l'homéostasie calcique. Lorsqu'il est administré pendant toute la durée de la gestation chez l'animal, le pamidronate est à l'origine de troubles de la minéralisation osseuse touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires.

Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. En conséquence, le pamidronate de sodium ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de traitement d'urgence des hypercalcémies lorsque le pronostic vital est engagé.

Allaitement

On ne sait pas si PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est excrété dans le lait maternel. Les études chez l'animal ayant montré que le pamidronate de sodium était excrété dans le lait, on ne peut exclure un risque pour l'enfant nourri au sein.

En conséquence, l'allaitement est contre-indiqué chez les femmes traitées par le pamidronate de sodium (voir aussi rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le pamidronate de sodium exerce une influence faible à modérée sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis des rares risques de somnolence ou de vertiges qui peuvent survenir après la perfusion de pamidronate de sodium. Et dans ces cas, ils ne doivent ni conduire ni utiliser des machines potentiellement dangereuses ou exercer des activités qui peuvent devenir dangereuses en raison d'une baisse de la vigilance.

4.8. Effets indésirables

Les réactions indésirables au pamidronate de sodium sont habituellement légères ET transitoires. Les effets secondaires les plus fréquents (> 1/10) sont des symptômes pseudogrippaux et une fièvre modérée. Cette fièvre modérée (augmentation de la température corporelle de 1 à 2°C) se manifeste généralement dans les premières 48 h suivant l'administration de la première dose; souvent, elle ne s'accompagne d'aucun autre symptôme, elle est proportionnelle à la dose et disparaît spontanément, généralement dans les 24 heures. Le syndrome aigu de type pseudogrippal ne survient en général que lors de la première perfusion. Une inflammation locale des tissus au point d'injection apparaît fréquemment (> 1/100, < 1/10), en particulier aux fortes doses.

De rares cas d'ostéonécrose touchant principalement les mâchoires ont été rapportés (voir rubrique 4.4. « Précautions d'emploi »).

L'hypocalcémie symptomatique est très rare (< 1/10 000).

Lors de la comparaison des effets indésirables du zolédronate (4 mg) et du pamidronate (90 mg) dans le cadre d'un essai clinique, les fibrillations auriculaires ont été plus nombreuses dans le groupe pamidronate (12/556, 2,2 %) que dans le groupe zolédronate (3/563, 0,5 %). Auparavant, on avait observé dans un essai clinique portant sur des femmes ménopausées souffrant d'ostéoporose que les patientes traitées par l'acide zolédronique (5 mg) présentaient un taux accru d'effets indésirables graves de type fibrillation auriculaire par rapport au placebo (1,3 % contre 0,6 %). Le mécanisme à l'origine de l'incidence accrue des fibrillations auriculaires associées aux traitements par l'acide zolédronique et le pamidronate n'est pas élucidé.

Estimation de la fréquence :

Très fréquent (> 1/10)

Fréquent (> 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100)

Rare (> 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000), incluant les cas isolés.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

La survenue d'un grand nombre de ces effets indésirables peut être liée à la maladie traitée.

Expérience post commercialisation :

Après la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).

4.9. Surdosage

Une surveillance clinique attentive est recommandée chez les patients qui auraient reçu une dose supérieure à la dose recommandée. Dans le cas où surviendrait une hypocalcémie entraînant des manifestations cliniques telles que paresthésie, tétanie et hypotension, celle-ci pourrait être traitée par des perfusions de gluconate de calcium.

Une hypocalcémie aiguë est peu probable puisque le traitement par le pamidronate entraîne une diminution progressive sur plusieurs jours de la calcémie.

Il n'existe pas d'information disponible sur un surdosage en pamidronate de sodium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique:médicaments agissant sur la structure osseuse et la minéralisation bisphosphonates

Code ATC: M05BA03.

Le pamidronate de sodium, substance active de PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique. Il se lie fortement aux cristaux d'hydroxyapatite et inhibe in vitro la formation et la dissolution de ces cristaux. In vivo, l'inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique peut être due au moins en partie à la liaison du médicament au minéral de l'os.

Le pamidronate empêche l'accession des précurseurs de l'ostéoclaste à l'os, et donc leur transformation en ostéoclastes matures, capables de résorber l'os. L'effet antirésorptif local et direct du biphosphonate lié à l'os semble cependant être le mode d'action prédominant in vitro et in vivo.

Les études expérimentales ont démontré que le pamidronate inhibe l'ostéolyse induite par la tumeur quand il est administré avant ou au moment de l'inoculation ou de la transplantation de cellules tumorales. Les modifications des paramètres biochimiques, reflétant l'effet inhibiteur du pamidronate de sodium sur l'hypercalcémie d'origine maligne, sont caractérisées par une diminution de la calcémie, de la phosphatémie et secondairement par une diminution de la calciurie, de la phosphaturie et de l'hydroxyprolinurie. Une dose de 90 mg normalise la calcémie chez plus de 90 % des patients.

La normalisation du taux de calcium plasmatique peut aussi normaliser le taux d'hormone para-thyroïdienne plasmatique chez les patients convenablement réhydratés.

Les taux sériques de protéine apparentée à l'hormone para-thyroïdienne (PTHrP) sont inversement proportionnels à la réponse au traitement par le pamidronate. Les médicaments qui inhibent la réabsorption tubulaire du calcium ou la sécrétion de PTHrP peuvent être utiles chez les patients qui ne répondent pas au pamidronate.

L'hypercalcémie peut entraîner une diminution du volume extracellulaire et une réduction du débit de filtration glomérulaire. En contrôlant l'hypercalcémie, le pamidronate de sodium améliore le débit de filtration glomérulaire et réduit les niveaux élevés de créatinine sérique chez la plupart des patients.

Utilisé parallèlement à un traitement anticancéreux systémique, le pamidronate réduit les complications osseuses et leurs conséquences (fractures non vertébrales, recours à la chirurgie et à la radiothérapie) et retarde la survenue du premier incident.

Le pamidronate peut aussi réduire la douleur osseuse chez environ 50 % des femmes atteintes de cancer du sein avancé et présentant des métastases osseuses objectivées sur le plan clinique. Chez les femmes présentant des scintigraphies osseuses anormales mais des radiographies ordinaires normales, la douleur doit être le premier critère à prendre en compte pour ajuster le traitement.

Le pamidronate a permis de réduire la douleur, le nombre de fractures pathologiques et la nécessité de radiothérapie, de normaliser la calcémie et d'améliorer la qualité de vie des patients atteints de myélome multiple avancé.

Une méta-analyse sur les bisphosphonates chez plus de 1100 patients atteints de myélome multiple a montré que le nombre de patients qu'il est nécessaire de traiter pour prévenir une fracture vertébrale était de 10 et le nombre de patients à traiter pour prévenir une douleur chez un patient était de 11, les meilleurs résultats étant observés avec le pamidronate et le clodronate.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Caractéristiques générales:

Le pamidronate a une affinité importante pour les tissus calcifiés, et l'élimination du pamidronate de l'organisme a été partielle pendant la période des études expérimentales. Les tissus calcifiés sont par conséquent considérés comme le site « d'élimination apparente ».

Absorption:

Le pamidronate de sodium est administré par perfusion intraveineuse. Par définition, l'absorption est complète à la fin de la perfusion.

Distribution:

Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement à l'arrêt de la perfusion. La demi-vie plasmatique apparente de distribution est d'environ 0,8 heure. Aussi, les concentrations apparentes à l'équilibre sont atteintes lorsque les perfusions durent plus de 2 à 3 heures. Des pics plasmatiques d'environ 10 nmol/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion de 60 mg sur une heure.

Un pourcentage similaire (approximativement 50 %) de la dose est retenu dans le corps après administration de différentes doses (30-90 mg) de pamidronate de sodium indépendamment du temps de perfusion (4 ou 24 heures). Ainsi l'accumulation de pamidronate dans l'os n'est pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée. Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (moins de 50 %) et augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.

Elimination:

Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation. Après une perfusion intraveineuse, environ 20 à 55 % de la dose se retrouvent sous forme de pamidronate inchangé dans les urines au bout de 72 heures.

A l'issue des études expérimentales, la fraction restante de la dose est retenue dans le corps.

L'étude des concentrations plasmatiques ainsi que celle de l'élimination urinaire du pamidronate permettent de mettre en évidence deux phases avec des demi-vies apparentes d'environ 1,6 et 27 heures. Les clairances plasmatique et rénale totales rapportées sont, respectivement de 88-254 ml/min et 38-60 ml/min. La clairance plasmatique apparente est d'environ 180 ml/min. La clairance rénale apparente est d'environ 54 ml/min, et il pourrait y avoir une corrélation entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine.

Caractéristiques selon les patients:

Les clairances hépatique et métabolique du pamidronate sont insignifiantes. L'insuffisance hépatique ne devrait donc pas modifier la pharmacocinétique du pamidronate de sodium. Pourtant, en l'absence de données cliniques disponibles chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, on ne peut pas émettre de recommandations pour cette catégorie de patients. PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 MG/ML, SOLUTION A DILUER POUR PERFUSION présente peu de risques d'interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou à la liaison protéique (voir rubrique 5.2 ci-dessus).

Une étude de pharmacocinétique réalisée chez des patients atteints de cancer n'a pas montré de différence pour l'ASC plasmatique du pamidronate entre les patients ayant une fonction rénale normale et les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l'ASC du pamidronate était approximativement 3 fois plus importante que chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 90 ml/min).

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez les rates gestantes, on a observé que le pamidronate traversait le placenta et s'accumulait dans les os du fœtus d'une façon similaire à celle observée chez les animaux adultes. On a montré que le pamidronate de sodium allongeait la durée de la gestation et de la parturition des rates conduisant à un accroissement de la mortalité des ratons quand il est administré par voie orale à des doses journalières de 60 mg/kg (équivalant à peu près à 1,2 mg/kg par voie intraveineuse) et supérieures (0,7 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme pour une perfusion intraveineuse unique).

Il n'y a pas de preuve tangible de tératogénicité dans les études avec administration intraveineuse de pamidronate de sodium à des rates gestantes, bien que des doses importantes (12 et 15 mg/kg/jour) étaient associées à une toxicité maternelle et à des anomalies de développement fœtal (œdème fœtal et os raccourcis) et des doses de 6mg/kg et au-delà à une ossification réduite. Des doses intraveineuses plus faibles de pamidronate de sodium (1-6 mg/kg/jour) ont perturbé (détresse du pré-partum et fœtotoxicité) la parturition normale chez la rate. Ces effets (anomalies du développement fœtal, parturition prolongée et taux réduit de ratons survivants) étaient probablement causés par une diminution de la concentration de calcium sérique maternelle.

Seules de faibles doses administrées par voie intraveineuse ont été étudiées chez des lapines gestantes, en raison de la toxicité maternelle. La dose la plus élevée utilisée (1,5 mg/kg/jour) était associée à un taux de résorption accru et une ossification réduite. Toutefois, aucune tératogénicité n'a été observée.

La toxicité du pamidronate est caractérisée par des effets directs (cytotoxiques) sur les organes fortement irrigués tels que l'estomac, les poumons et les reins. Dans les études chez l'animal, après administration par voie intraveineuse, des lésions tubulaires étaient les principaux effets toxiques du traitement.

Carcinogénèse et mutagenèse:

L'administration journalière par voie orale de pamidronate de sodium n'a mis en évidence aucune activité carcinogène lors d'une étude sur 80 semaines et lors d'une étude sur 104 semaines chez des souris.

La batterie de tests standards, avec recherche de mutations géniques ou d'anomalies chromosomiques, n'a mis en évidence aucune activité génotoxique du pamidronate de sodium.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Le pamidronate forme des complexes avec les cations divalents. Il ne doit pas être ajouté à des solutions intraveineuses contenant du calcium.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres produits à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Les solutions de pamidronate de sodium ne sont pas solubles dans les solutions nutritionnelles lipophiles, par exemple, l'huile de soja.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture du flacon: 4 ans.

La stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pendant 96 heures à 25° C après dilution dans une solution de glucose 5 % ou dans une solution de chlorure de sodium 0,9 %.

D'un point de vue microbiologique, le produit devra être utilisé immédiatement. En cas d'une utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas normalement excéder 24 heures à une température comprise entre 2° C et 8° C (au réfrigérateur), à moins que la dilution n'ait été réalisée sous conditions contrôlées et aseptiques.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en flacon (verre incolore type I). Boîtes de 1, 4 ou 10 flacons munis d'un bouchon en bromobuthyle

10 ml en flacon (verre incolore type I). Boîtes de 1, 4 ou 10 flacons munis d'un bouchon en bromobuthyle

20 ml en flacon (verre incolore type I). Boîtes de 1, 4 ou 10 flacons munis d'un bouchon en bromobuthyle

30 ml en flacon (verre incolore type I). Boîtes de 1, 4 ou 10 flacons munis d'un bouchon en bromobuthyle

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le produit doit être dilué dans une solution de glucose 5 % ou dans une solution de chlorure de sodium 0,9 % avant son administration. Les concentrations de pamidronate dans la solution de perfusion ne devront pas excéder 90 mg/250 ml.

Ne pas utiliser la solution en présence de particules.

Toute fraction non utilisée devra être éliminée.

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est à usage unique.

La solution diluée pour perfusion doit être inspectée visuellement et ne doivent être utilisées que les solutions limpides et pratiquement exemptes de particules.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 365 044-8: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 365 045-4: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 4.

· 365 046-0: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 365 047-7: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 365 048-3: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 4.

· 365 050-8: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 365 051-4: 20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 365 052-0: 20 ml en flacon (verre). Boîte de 4.

· 365 053-7: 20 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 365 054-3: 30 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 365 056-6: 30 ml en flacon (verre). Boîte de 4.

· 365 057-2: 30 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.