RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 23/08/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SANDOSTATINE 100 microgrammes/1 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate d'octréotide ....................................................................................................................... 0,122 mg

Quantité correspondant à octréotide ................................................................................................ 0,100 mg

Pour une ampoule de 1 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des symptômes cliniques au cours des tumeurs endocrines digestives suivantes :

· tumeurs carcinoïdes ;

· vipomes ;

· glucagonomes (cf. rubrique 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Traitement de l'acromégalie : lorsque les taux circulants d'hormone de croissance (GH) et d’IGF-1 ne sont pas normalisés après chirurgie et/ou radiothérapie ou lorsque la chirurgie et/ou la radiothérapie ne peuvent pas être envisagées.

Traitement des adénomes thyréotropes primitifs :

· lorsque la sécrétion n'est pas normalisée après chirurgie et/ou radiothérapie ;

· chez les patients ne relevant pas d'un traitement chirurgical ou radiothérapique ;

· chez les patients irradiés, en attente de l'efficacité de la radiothérapie

Traitement des adénomes non fonctionnels :

· traitement symptomatique des troubles visuels liés à une compression des voies optiques: avant la chirurgie, avant ou après radiothérapie ou lorsqu'aucun geste thérapeutique n'est possible ou efficace.

Traitement des adénomes corticotropes au cours du syndrome de Nelson et des adénomes gonadotropes fonctionnels :

· après échec des autres thérapeutiques ;

· en attente de l'efficacité de la radiothérapie.

Prévention des fistules pancréatiques après chirurgie d’exérèse.

Traitement d’urgence de la rupture des varices oesophagiennes ou gastriques chez le cirrhotique en attente du traitement endoscopique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être adaptée pour chaque patient, en milieu spécialisé.

Dans les indications où l'administration se fait par voie sous-cutanée, les injections seront espacées de 8 h ou de 12 h, selon les cas. Il est conseillé de pratiquer ces injections à distance (1 à 2 h après si possible) des repas de midi et du soir.

La tolérance locale peut être améliorée en laissant réchauffer l'ampoule quelques temps à la température ambiante, juste avant l'emploi, en injectant lentement le produit (plus de 20 secondes) et en variant les points d'injection.

En fonction des variations posologiques souhaitées, on utilisera l'une des trois présentations: 500 µg/1 ml, 100 µg/l ml ou 50 µg/1 ml.

· Acromégalie
La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse jugée sur les concentrations d'hormone de croissance et de Somatomédine-C, l'objectif étant de les normaliser. Il est conseillé de débuter le traitement par 3 fois 50 µg/jour par voie sous-cutanée (une injection toutes les 8 h) et d'augmenter éventuellement par paliers de 50 µg 3 fois par jour tous les mois en fonction des critères conseillés, la dose maximale étant de 500 µg 3 fois par jour.

Il convient de ne prescrire que la dose minimale efficace qui, chez la majorité des patients, est de 300 µg par jour (3 fois 100 µg).

· Tumeurs endocrines digestives
La dose initiale recommandée est de 50 µg le matin et le soir, en deux injections sous-cutanées, à 12 h d'intervalle. Cette posologie peut être augmentée, habituellement jusqu'à 200 - 400 µg (soit 2 injections de 100 ou 200 µg par jour).

Dans quelques cas (tumeurs carcinoïdes), il sera nécessaire d'augmenter les doses en utilisant 3 injections sous-cutanées de 200 à 500 µg (1 injection toutes les 8 h) pour atteindre un maximum de 1500 µg par jour.

· Adénomes thyréotropes primitifs
Posologie le plus souvent efficace: 100 µg, 3 fois par jour par voie sous-cutanée. La dose sera adaptée en fonction de la réponse de la TSH et des hormones thyroïdiennes. Cinq jours au moins de traitement sont nécessaires pour juger de l'efficacité.

· Adénomes non fonctionnels
Posologie recommandée: 100 µg, 3 fois par jour. Cette dose pourra éventuellement être doublée en cas d'inefficacité immédiate ou secondaire.
L'initiation du traitement peut se faire en administration cutanée continue pendant quelques jours pour obtenir un effet immédiat sur les troubles visuels.

· Adénomes corticotropes au cours du syndrome de NELSON et adénomes gonadotropes fonctionnels
Posologie initiale: 100 µg, 3 fois par jour par voie sous-cutanée. La posologie sera ensuite adaptée en fonction des résultats observés.

· Prévention des fistules pancréatiques après chirurgie d'exérèse
La posologie est de 100 µg, 3 fois par jour pendant 7 jours par voie sous-cutanée.

· Rupture de varice œsocardiale chez le cirrhotique en attente du traitement endoscopique: 25 µg par heure pendant 48 heures en perfusion intraveineuse continue.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue à l'octréotide ou à l’un des excipients (voir rubrique 6.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Générales

En cas de tumeurs carcinoïdes, l’octréotide ne doit pas être prescrit avant d'avoir éliminé la présence d'une tumeur intestinale obstructive.

Les adénomes hypophysaires sécrétant de l’hormone de croissance (acromégalie) ou autre type d’adénome peuvent parfois s’étendre entraînant des complications sévères (telles que des modifications du champ visuel). Il est donc important de suivre soigneusement les patients au niveau oculaire. En cas d’extension de l’adénome, d’autres alternatives thérapeutiques peuvent être envisagées.

Les bénéfices thérapeutiques d’une diminution du taux de l’hormone de croissance (GH) et de la normalisation des taux d’IGF1 chez les patientes acromégales peuvent potentiellement restaurer la fertilité. Il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception durant un traitement par octréotide et dans les 3 mois suivant son arrêt (voir rubrique 4.6).

Un contrôle de la fonction thyroïdienne doit être réalisé chez les patients traités au long cours par octréotide.

En cas de tumeur hypophysaire (acromégalie ou autre adénome) l'utilisation de l'octréotide ne dispense pas de la surveillance du volume tumoral.

Effets cardiovasculaires

Des cas fréquents de bradycardie ont été rapportés. Un ajustement de la posologie de médicaments tels que béta-bloquants, inhibiteurs des canaux calciques, ou substances agissant sur l’équilibre hydro-électrolytique peut être nécessaire.

Effets sur la vésicule biliaire

L’incidence de la formation de calculs biliaires sous traitement par Sandostatine est estimée à environ 15 à 30%. L’incidence dans la population générale est de 5 à 20%. Il est donc recommandé de pratiquer une échographie de la vésicule biliaire avant le début du traitement par Sandostatine puis tous les 6 mois au cours du traitement. La présence de calculs chez les patients traités par Sandostatine est généralement asymptomatique ; les calculs symptomatiques doivent être traités soit par dissolution par des acides biliaires, soit chirurgicalement.

L'apparition d'une élévation franche et durable de la stéatorrhée justifie la prescription complémentaire d'extraits pancréatiques.

Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques

Au cours du traitement des tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques, il existe de rares cas d’échappement au contrôle symptomatique par Sandostatine, avec une réapparition de symptômes sévères.

Métabolisme du glucose

Dans le cas du glucagonome, le traitement par l'acétate d'octréotide ne doit pas faire remettre en cause l'instauration d'une chimiothérapie.

L’octréotide peut altérer la glycorégulation en raison d’une action inhibitrice sur la GH, le glucagon et l’insuline. La tolérance post-prandiale au glucose peut être perturbée, et dans certains cas, un état d’hyperglycémie persistant peut être induit par une administration chronique.

Chez le patient avec insulinome, l’octréotide peut augmenter l’intensité et la durée de l’hypoglycémie. Ceci s’explique par le fait que l’octréotide inhibe de manière relativement plus importante l’hormone de croissance et la sécrétion de glucagon que l’insuline, et que la durée d’inhibition de l’insuline est plus courte. Ces patients doivent être étroitement surveillés en début de traitement avec Sandostatine ainsi qu’à chaque modification de posologie. L’administration plus fréquente de doses plus faibles peut réduire les fortes variations de glycémie observées.

L'octréotide peut diminuer les besoins en insuline de 30 à 50% chez les patients traités pour un diabète insulinodépendant. Les glycémies devront être contrôlées attentivement chez ces patients dès l'instauration du traitement et lors de chaque changement posologique.

Chez les patients non diabétiques et les patients présentant un diabète de type II avec des réserves d’insuline partiellement intactes, l'administration d'octréotide peut entraîner une augmentation post prandiale de la glycémie. Aussi, une surveillance de la tolérance au glucose et du traitement antidiabétique est recommandée.

Varices gastro-oesophagiennes

Après des épisodes hémorragiques de varices gastro-oesophagiennes, il existe un risque plus élevé d’apparition d’un diabète insulino-dépendant ou d’une modification des besoins en insuline des patients diabétiques. Une surveillance stricte de l’équilibre glycémique est dans ce cas obligatoire.

Réactions locales au site d’injection

Chez le Chien, aucune lésion hyperplasique ou néoplasique n’a été observée au site d'injection s.c. lors d’une étude de toxicité d’une durée de 52 semaines.

Chez le Rat, dans une étude de toxicité de 52 semaines, principalement réalisée chez des mâles des sarcomes ont été observés au niveau du site d'injection s.c., et ceci uniquement pour la dose la plus élevée (environ 40 fois la dose maximale administrée à l’Homme). Toutes les informations disponibles à ce jour indiquent que les résultats observés chez le Rat sont spécifiques à cette espèce et n'ont pas d’intérêt pour l'utilisation du médicament chez l’Homme.

Chez les patients traités par Sandostatine dont certains depuis 15 ans, il n’a jamais été rapporté de formation tumorale au site d’injection.

Nutrition

Chez certains patients, l'octréotide peut diminuer l'absorption des lipides alimentaires.

Un taux diminué de vitamine B12 et un test de Schilling anormal ont été observés chez certains patients traités avec l'octréotide. Chez les patients ayant des antécédents de carence en vitamine B12, il est recommandé de contrôler le taux de vitamine B12 pendant le traitement par octréotide.

Ce médicament contient moins de 1 mmole (23 mg) de sodium par ml de solution (c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium »).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations nécessitant des précautions d’emploi :

+ Ciclosporine (voie orale) : baisse des concentrations circulantes de ciclosporine (diminution de son absorption intestinale). Augmentation des doses de ciclosporine sous contrôle des concentrations plasmatiques et réduction de la posologie après l’arrêt du traitement par l’octréotide.

· Insuline, Antidiabétiques glitazones, Repaglinide et sulfamides hypoglycémiants :

Risque d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie : diminution ou augmentation des besoins en traitement antidiabétique, par diminution ou augmentation de la sécrétion de glucagon endogène.

Renforcer l’autosurveillance glycémique et adapter si besoin la posologie du traitement antidiabétique pendant le traitement par l’octréotide.

Selon des données limitées de la littérature, les analogues de la somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique des produits métabolisés par le système enzymatique cytochrome P450, ce qui pourrait être lié à la suppression de l’hormone de croissance. Cet effet ne pouvant être exclu avec l’octréotide, les médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (ex : quinidine) doivent être utilisés avec prudence.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène lié à l’octréotide au cours de l’organogenèse.

Il existe un nombre très limité de grossesses exposées à l’octréotide. En conséquence, l’octréotide ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu’en cas de stricte nécessité.

Allaitement

Il n’y a pas de données disponibles sur l’excrétion de l’octréotide dans le lait maternel. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence s’impose en cas d’administration de l’octréotide au cours de l’allaitement.

Fertilité

Dans une étude de fertilité chez le rat ont été notées des anomalies testiculaires chez les animaux mâles, ainsi que des anomalies modérées de la fécondité, de la gestation et de la croissance dans la descendance. Les effets sont en rapport avec l’activité physiopharmacologique exagérée du produit.

L’attention des patients traités devra donc être attirée sur les anomalies possibles de leur fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune donnée n’existe concernant un éventuel effet de Sandostatine sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables, les plus fréquemment rapportés avec l’octréotide sont des troubles gastro-intestinaux, des troubles du système nerveux (céphalées, étourdissements), des troubles hépato-biliaires, des troubles nutritionnels et du métabolisme.

Les effets indésirables les plus souvent rapportés dans les essais cliniques avec l’octréotide étaient des diarrhées, des douleurs abdominales, des nausées, des flatulences, des céphalées, une cholélithiase, une hyperglycémie et une constipation. D’autres effets indésirables ont été également rapportés comme des étourdissements, des douleurs localisées, des boues biliaires, des dysfonctionnements thyroïdiens (par exemple diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre), des selles molles, une altération de la tolérance au glucose, des vomissements, une asthénie et une hypoglycémie.

Dans de rares cas, les effets indésirables gastro intestinaux peuvent évoquer une occlusion intestinale aiguë avec distension abdominale progressive, douleur épigastrique sévère, sensibilité et défense abdominales.

La fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux peut être diminuée en évitant la prise de repas au moment de l’injection sous cutanée de Sandostatine, c’est-à-dire en injectant la solution entre les repas ou au moment du coucher.

La douleur, les sensations de piqûre, de picotements ou de brûlure au site d’injection sous-cutanée, avec rougeur et gonflement, durent rarement plus de 15 minutes. La gêne locale peut être diminuée en laissant la solution atteindre la température ambiante avant l’injection ou en administrant un plus petit volume à une concentration plus élevée.

Bien que l’excrétion de graisses dans les selles puisse être augmentée, il n’y a pas de preuve à ce jour que le traitement au long cours par l’octréotide puisse mener à une carence nutritionnelle en raison d’une malabsorption.

De très rares cas de pancréatite aiguë ont été rapportés ; en général, cet effet indésirable survient dans les premières heures ou les premiers jours du traitement par l’octréotide et se résout à l’arrêt du traitement. Par ailleurs, des cas de pancréatites dues à une lithiase biliaire ont été rapportés chez des patients traités au long cours par l’octréotide.

Des modifications de l'ECG ont été également observées chez des patients atteints d’acromégalie ou de tumeurs carcinoïdes, telles que: prolongement de l'intervalle QT, déviation axiale, repolarisation précoce, tension artérielle basse, transition R/S, onde R précoce et modifications non spécifiques du segment ST-T. La relation entre ces événements et le traitement par acétate d'octréotide n'a cependant pas été établie car de nombreux patients atteints d'acromégalie ou de tumeurs carcinoïdes présentent des troubles cardiaques associés (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables listés dans le Tableau 1, ci-dessous, ont été rapportés lors des études cliniques avec l’octréotide :

Les effets indésirables (tableau 1) sont classés par ordre décroissante de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10000 et < 1/1000) et très rare (< 1/10000), incluant les cas isolés. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 – Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques.

Post-commercialisation

Les effets indésirables listés dans le tableau 2 ont été rapportés spontanément et il n’est pas toujours possible d’évaluer leur fréquence ou la relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Tableau 2 - Effets indésirables issus de la notification spontanée

4.9. Surdosage

Un nombre limité de surdosage avec Sandostatine chez l’adulte et l’enfant a été observé.

Pour les adultes, la posologie allait de 2 400 à 6 000 microgrammes / jour administré en perfusion continue (100 - 250 microgrammes /heure) ou en sous cutanée (1 500 microgrammes / 3 fois par jour). Les effets indésirables rapportés ont été les suivants : arythmie, hypotension, arrêt cardiaque, hypoxie cérébrale, pancréatite, stéatose hépatique, diarrhée, faiblesse, léthargie, perte de poids, hépatomégalie et acidose lactique.

Chez l’enfant, la posologie allait de 50 à 3 000 microgrammes / jour administré en perfusion continue (2.1 - 500 microgrammes /heure) ou en sous cutanée (50 – 100 microgrammes). Le seul effet indésirable rapporté a été une hyperglycémie modérée.

Il n’y a pas eu d’effet indésirable non listés jusqu’à présent notifié chez les patients atteints de cancer recevant Sandostatine à des doses de 3 000 – 30 000 microgrammes/jour en dose sous cutanée.

Le traitement du surdosage est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

L'octréotide est un octapeptide de synthèse aux propriétés apparentées à celles de la somatostatine naturelle.

Isolée initialement au niveau de l'hypothalamus, la somatostatine inhibe la sécrétion de l'hormone de croissance (GH) ainsi que la libération d'hormone thyréotrope (TSH).

Au niveau du tractus digestif, les actions physiologiques de cette hormone sécrétée par les cellules D du pancréas sont principalement inhibitrices:

· sur les sécrétions endocrines pancréatiques: insuline, glucagon et. polypeptide pancréatique;

· sur les sécrétions peptidergiques gastro-intestinales: gastrine, sécrétine, cholécystokinine, entéroglucagon, VIP, motiline;

· sur les sécrétions exocrines de l'estomac, de l'intestin, du pancréas et sur les sécrétions biliaires;

· sur la motricité gastro-intestinale et biliaire;

· sur le flux sanguin splanchnique.

L'acétate d'octréotide diffère de la somastostatine par:

· une action beaucoup plus prolongée et plus intense que celle de la somatostatine naturelle, permettant l'administration en 2 ou 3 injections quotidiennes;

· une plus grande sélectivité vis-à-vis de la sécrétion de GH et de glucagon;

· l'absence d'effet rebond lors de l'arrêt du traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après injection sous-cutanée, l'acétate d'octréotide est rapidement et complètement résorbé.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 30 minutes. La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 100 minutes. La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 65 %. La quantité d'octréotide liée aux hématies est négligeable. Le volume de distribution est voisin de 20 l et la clairance totale de 160 ml/min.

L'excrétion de l'acétate d'octréotide sous forme inchangée est essentiellement biliaire (80 %). Le métabolisme s'effectue au niveau du tractus gastro-intestinal pour conduire à des enchaînements peptidiques de plus faible poids moléculaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité du principe actif

Toxicité aiguë: la toxicité aiguë de l'acétate d'octréotide a été étudiée chez plusieurs espèces animales par diverses voies d'administration. DL50 chez la souris: I.V. 72 mg/kg, s.c 470 mg/kg; DL50 chez le rat: I.V. 18 mg/kg. Par ailleurs l'acétate d'octréotide a été bien toléré par le chien recevant jusqu'à 1 mg/kg en bolus I.V.

Toxicité chronique / cancérogénicité: des fibrosarcomes localisés au point d'injection (s.c.) ont été observés, après 52 semaines, chez les rats mâles traités et, à un moindre degré, chez les animaux contrôlés. Ce phénomène, spécifique à l'espèce rat, a été attribué à l'irritation provoquée par les administrations répétées du solvant à caractère acide.

L'étude de cancérogenèse de 116 semaines chez le rat, par voie s.c, a révélé également des carcinomes utérins (dont l'incidence n'a atteint la significativité statistique qu'à la plus forte dose testée de 1,25 mg/kg/j) qui ont été attribués à un déséquilibre hormonal spécifique à l'espèce rat et non extrapolable à l'homme.

Mutagénicité / fonction de reproduction: l'acétate d'octréotide ne présente pas de potentiel mutagène, pas plus qu'embryotoxique ou tératogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide lactique, mannitol, bicarbonate de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 3 ans.

Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture:

A conserver à une température comprise entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur) et à l'abri de la lumière.

Toutefois, les ampoules peuvent être conservées à une température ne dépassant pas 30°C et à l'abri de la lumière pendant deux semaines.

Les ampoules doivent être utilisées pendant ces deux semaines.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml en ampoule (verre). Boîte de 6.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA SAS

2-4, rue Lionel Terray

92500 Rueil-Malmaison

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 342 442-7: 1 ml en ampoule (verre). Boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.