RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 30/10/2012
NOVOFEMME, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un comprimé pelliculé rouge contient:
1 mg d'estradiol (sous forme d'estradiol hémihydraté).
Un comprimé pelliculé blanc contient:
1 mg d'estradiol (sous forme d'estradiol hémihydraté) et 1 mg d'acétate de noréthistérone.
Excipient: lactose monohydraté
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé blanc, biconvexe gravé avec NOVO 283 - Diamètre: 6 mm.
Comprimé pelliculé rouge, biconvexe gravé avec NOVO 282 - Diamètre: 6 mm.
4.1. Indications thérapeutiques
Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez la femme ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.
Lexpérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.
4.2. Posologie et mode d'administration
NOVOFEMME est un traitement hormonal substitutif continu séquentiel.
Lestrogène est administré en continu. Le progestatif est administré de façon séquentielle pendant les 12 derniers jours de chaque cycle de 28 jours.
· Prendre un comprimé par jour dans lordre suivant :
· 1 comprimé rouge (estradiol seul) pendant 16 jours ;
· puis 1 comprimé blanc (associant estradiol et acétate de noréthistérone) pendant les 12 jours suivants.
Après la prise du dernier comprimé blanc, poursuivre le traitement avec le premier comprimé rouge de la plaquette suivante, sans interruption de traitement entre les plaquettes. Des saignements sapparentant aux règles surviennent habituellement au début dun nouveau cycle de traitement.
Sil sagit dune première prescription chez les femmes nayant jamais pris de THS ou sil sagit dun relais dun THS combiné continu, le traitement peut être commencé nimporte quel jour. Par contre, sil sagit dun relais dun THS séquentiel, le traitement doit être commencé le lendemain du dernier jour du traitement précédent.
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans lindication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).
Un passage à un produit combiné plus fortement dosé peut être indiqué si après 3 mois de traitement le soulagement attendu des symptômes est insuffisant.
Si la patiente a oublié de prendre un comprimé, le comprimé doit être pris le plus tôt possible dans les 12 prochaines heures. Si plus de 12 heures se sont écoulées, le comprimé doit être jeté. Loubli dun comprimé peut entraîner la survenue de saignements et de « spottings ».
· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein
· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de lendomètre)
· Hémorragie génitale non diagnostiquée
· Hyperplasie endométriale non traitée
· Antécédent daccident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
· Troubles thrombophiliques connus (par exemple déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4)
· Antécédent daccident thrombo-embolique artériel ou accident thrombo-embolique artériel en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde)
· Affection hépatique aiguë ou antécédents daffection hépatique, jusquà la normalisation des tests hépatiques
· Hypersensibilité connue à lun des principes actifs ou à lun des excipients
· Porphyrie.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Dans lindication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.
Examen clinique et surveillance
Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable deffectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions particulières demploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.
Les femmes doivent être informées du type danomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris les outils dimagerie appropriée (mammographie), doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.
Conditions nécessitant une surveillance
Si lune des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou sest aggravée au cours dune grossesse ou dun précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou saggraver au cours du traitement par NOVOFEMME, comprimé pelliculé, en particulier :
· Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose.
· Facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous).
· Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré dhérédité pour le cancer du sein.
· Hypertension artérielle.
· Troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique).
· Diabète avec ou sans atteinte vasculaire.
· Lithiase biliaire.
· Migraines ou céphalées (sévères).
· Lupus érythémateux disséminé.
· Antécédent dhyperplasie endométriale (voir ci-dessous).
· Epilepsie.
· Asthme.
· Otospongiose.
Arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue dune contre-indication ou dans les cas suivants :
· Ictère ou altération de la fonction hépatique.
· Augmentation significative de la pression artérielle.
· Céphalée de type migraine inhabituelle.
· Grossesse.
Hyperplasie endométriale et cancer de lendomètre.
· Chez les femmes non hystérectomisées, le risque dhyperplasie endométriale et de cancer de lendomètre augmente en cas dadministration prolongée destrogènes seuls. Le risque de cancer de lendomètre chez les utilisatrices destrogènes seuls est multiplié par 2 à 12 comparativement aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose destrogène (voir rubrique 4.8). Après larrêt du traitement, ce risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.
· Lajout dun progestatif de manière cyclique pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou un traitement combiné continu estroprogestatif chez les femmes non hystérectomisées prévient le risque supplémentaire associé au THS à base destrogènes seuls.
· Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si ces évènements persistent après les premiers mois de traitement, débutent un certain temps après le début du traitement ou sils persistent après larrêt du traitement, leur cause doit être recherché. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin déliminer une pathologie maligne.
Cancer du sein
Les données disponibles suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS à base destrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.
Lessai randomisé contrôlé versus placebo Womens Health Initiative Study (WHI) et les études épidémiologiques montrent une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné (voir rubrique 4.8). L'augmentation du risque devient significative après environ 3 années d'utilisation, mais disparaît en quelques années (au plus 5 ans) après larrêt du traitement.
Les THS, particulièrement les traitements estroprogestatifs, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.
Cancer ovarien
Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Lutilisation à long terme (au moins 5-10 ans) dun THS à base destrogènes seuls a été associée à un risque légèrement augmenté de cancer ovarien (voir rubrique 4.8).
Des études, incluant létude WHI, suggèrent que lutilisation à long terme de THS estroprogestatifs peut entraîner un risque similaire ou légèrement inférieur (voir rubrique 4.8).
Thrombo-embolie veineuse
Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), cest-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue dun tel événement est plus élevée au cours de la première année dutilisation du THS (voir rubrique 4.8).
Les patientes ayant une maladie thrombophilique connue ont un risque majoré de TEV, et les THS peuvent accroître ce risque. Par conséquent lutilisation dun THS est contre-indiquée chez ces patientes (voir rubrique 4.3).
Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus incluent lutilisation destrogènes, lâge avancé, une chirurgie lourde, limmobilisation prolongée, lobésité (IMC > 30 kg/m2), la période de grossesse/postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il nexiste pas de consensus concernant le rôle possible des varices dans la TEV.
Comme chez tous les patients en période post-opératoire, des mesures prophylactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie programmée, larrêt provisoire du THS 4 à 6 semaines avant lintervention est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.
Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV mais ayant un parent du premier degré avec un antécédent de thrombose à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après une revue approfondie de ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).
Si une maladie thrombophilique est identifiée, associée à des thromboses chez des membres de la famille, ou si le déficit est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C, ou combinaison de déficits), le THS est contre-indiqué.
Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de lutilisation du THS doit être soigneusement évalué.
Si une TEV se développe après linitiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un événement thromboembolique (notamment gonflement douloureux dune jambe, douleur soudaine dans la poitrine ou dyspnée).
Maladie coronarienne
Il nexiste pas de données détudes contrôlées randomisées démontrant une protection contre linfarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne ayant reçu un THS estroprogestatif ou à base destrogènes seuls.
Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de lutilisation dun THS estroprogestratif est légèrement augmenté. Le risque absolu de base de maladie coronarienne étant fortement dépendant de lâge, le nombre de cas supplémentaires dus à lutilisation dun THS estroprogestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais il augmente avec lâge.
Accidents vasculaires cérébraux
Le traitement estroprogestatif et le traitement estrogénique seul sont associés à une augmentation du risque daccident vasculaire cérébral ischémique pouvant atteindre un facteur de 1,5. Le risque relatif névolue pas avec lâge ni avec le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base dAVC étant fortement âge-dépendant, le risque global dAVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec lâge (voir rubrique 4.8).
Autres précautions demploi
Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
Les estrogènes peuvent entraîner ou exacerber les symptômes dangioedème, notamment chez les femmes avec un angioedème héréditaire.
Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas daugmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant laugmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques dautres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. Dautres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
Le THS naméliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou à base destrogènes seuls après 65 ans.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations faisant l'objet de précautions demploi
Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par lutilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.
Laugmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de leffet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.
Les médicaments qui inhibent les enzymes hépatiques microsomales, comme le kétoconazole, peuvent augmenter les taux circulants des principes actifs de NOVOFEMME.
Ladministration concomitante de ciclosporine et de NOVOFEMME peut entraîner une augmentation des taux sanguins de ciclosporine, de créatinine et des transaminases, suite à la diminution du métabolisme hépatique de la ciclosporine.
Une réduction des taux destradiol a été observée lors de lutilisation simultanée dantibiotiques comme les pénicillines et la tétracycline.
NOVOFEMME na pas dindication au cours de la grossesse.
La découverte dune grossesse au cours du traitement par NOVOFEMME, comprimé pelliculé impose larrêt immédiat du traitement.
Les données cliniques sur un nombre limité de grossesses exposées révèlent des effets indésirables de la noréthistérone sur le ftus. A des doses supérieures à celles habituellement contenues dans les contraceptifs oraux et les THS, des cas de masculinisation de ftus femelles ont été observés.
A ce jour, la plupart des études épidémiologiques nont pas mis en évidence deffet tératogène ou ftotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques destrogènes et de progestatifs.
Allaitement
NOVOFEMME na pas dindication au cours de lallaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
NOVOFEMME na pas deffet connu sur laptitude à conduire ou à utiliser des machines.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés aux cours des essais cliniques réalisés avec une spécialité similaire à NOVOFEMME sont des tensions mammaires et des céphalées (rapportées chez au moins 10% des patientes).
Les effets secondaires ci-dessous peuvent également survenir lors dun traitement estroprogestatif. Les fréquences sont issues dessais cliniques conduits avec une spécialité similaire à NOVOFEMME et de suivi post-commercialisation de NOVOFEMME.
Système |
Très fréquent >1/10 |
Fréquent |
Peu fréquent >1/1 000, <1/100 |
Rare >1/10 000, <1/1 000
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Infections et infestations |
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Candidose vaginale |
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Affections du système immunitaire |
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Réaction allergique |
Affections psychiatriques |
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Nervosité |
Affections du système nerveux |
Céphalée |
Fatigue, insomnie, dépression |
Migraine, troubles de la libido (non spécifiques) |
Vertiges |
Affections vasculaires |
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Augmentation de la pression artérielle, aggravation dune hypertension |
Thrombose et embolie périphériques |
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Affections gastro-intestinales |
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Dyspepsie, douleur abdominale, flatulence, nausée |
Vomissement |
Diarrhées, gonflement |
Affections hépatobiliaires |
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Maladie de la vésicule biliaire, calculs biliaires |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Rash, prurit |
Alopécie
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Acné |
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Crampes musculaires |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Tension mammaire |
Hémorragie vaginale, fibromes utérins aggravés |
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Fibrome utérin |
Troubles généraux et anomalies au site dadministration |
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dème |
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Investigations |
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Prise de poids |
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Expérience post-commercialisation
En plus des événements ci-dessus, les effets indésirables présentés ci-après ont été rapportés spontanément et il est possible quils soient en relation avec le traitement par NOVOFEMME. (La fréquence de ces effets indésirables ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
· Tumeurs bénignes et malignes (dont kystes et polypes) : cancer de lendomètre
· Affections du système immunitaire : réactions dhypersensibilité généralisées (par exemple réaction/choc anaphylactique)
· Affections psychiatriques : insomnie, anxiété, baisse de la libido, augmentation de la libido
· Affections du système nerveux : vertiges, accident vasculaire cérébral
· Affections visuels : troubles visuels
· Affections cardiaques : infarctus du myocarde
· Affections vasculaires : aggravation de lhypertension
· Affections gastro-intestinales : dyspepsie, vomissements
· Affections hépatobiliaires : maladie de la vésicule biliaire, lithiase biliaire, aggravation angioneurotique
· Affections cutanés et sous-cutanés : séborrhée, rash, dème angioneurotique
· Affections des organes de reproduction et du sein : hyperplasie de lendomètre, prurit vulvo-vaginal
· Investigations : perte de poids, augmentation de la pression artérielle.
Dautres effets indésirables sont rapportés lors de ladministration dun traitement estroprogestatif :
· Troubles cutanés et sous-cutanés : alopécie, chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.
· Probable démence après 65 ans (voir rubrique 4.4).
Risque de cancer du sein
Une augmentation jusquà 2 fois du risque de cancer a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.
· Laugmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices destrogènes seuls comparativement aux utilisatrices dassociations estroprogestatives.
· Le niveau de risque dépend de la durée du traitement (voir rubrique 4.4).
· Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.
Etude « Million Women Study » Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
Age (ans) |
Nombre de cas pour 1 000 femmes non- utilisatrices de THS sur 5 ans* |
Risque relatif ** |
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
Estrogènes seuls |
|||
50-65 |
9-12 |
1,2 |
1-2 (0-3) |
Association estroprogestative |
|||
50-65 |
9-12 |
1,7 |
6 (5-7) |
* Tiré de lincidence de base dans les pays développés.
** Risque relatif global. Le risque relatif nest pas constant mais augmente avec la durée dutilisation.
Note : Puisque lincidence de base du cancer du sein varie dun pays à lautre au sein de lUE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.
Etudes WHI aux Etats-Unis Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
Age (ans) |
Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans |
Risque relatif (IC 95 %) |
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
Estrogènes seuls (estrogènes conjugués équins) |
|||
50-79 |
21 |
0,8 (0,7-1,0) |
-4 (-6-0)* |
Estrogènes et progestatif (estrogènes conjugués équins (CEE) + acétate de médroxyprogestérone(MPA)) ** |
|||
50-79 |
14 |
1,2 (1,0-1,5) |
4 (0-9) |
* Etude WHI chez les femmes hystérectomisées, nayant pas montré daugmentation du risque de cancer du sein.
** Lorsque lanalyse était limitée aux femmes nayant pas utilisé de THS avant létude, il nétait pas observé daugmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement. Après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.
Risque de cancer de lendomètre
Le risque de cancer de lendomètre est denviron 5 pour 1 000 femmes ayant un utérus intact et nutilisant pas de THS.
Chez les femmes ayant un utérus intact, lutilisation dun THS à base destrogènes seuls nest pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de lendomètre (voir rubrique 4.4).
Dans les études épidémiologiques, laugmentation du risque de cancer de lendomètre dépendait de la durée de traitement à base destrogènes seuls et de la dose destrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.
Lajout dun progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation du risque. Dans létude « Million Women Study », lutilisation pendant 5 ans dun THS combiné (séquentiel ou continu) na pas augmenté le risque de cancer de lendomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).
Risque de cancer ovarien
Lutilisation à long terme dun THS à base destrogènes seuls et dune association estro-progestative a été associée à une faible augmentation du risque de cancer de lovaire. Dans létude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices est apparu après 5 ans.
Risque daccident thrombo-embolique veineux
· Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque de survenue dun accident thrombo-embolique veineux, cest-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue dun tel événement est plus élevée au cours de la première année dutilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :
Etudes WHI Risque additionnel daccident thrombo-embolique veineux sur 5 ans de traitement
Age (ans) |
Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans |
Risque relatif (IC 95 %) |
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS |
Estrogènes seuls par voie orale* |
|||
50-59 |
7 |
1,2 (0,6-2,4) |
1 (-3-10) |
Association estroprogestative orale |
|||
50-59 |
4 |
2,3 (1,2-4,3) |
5 (1-13) |
* Etude chez les femmes hystérectomisées
Risque de maladie artérielle coronarienne
Le risque de maladie artérielle coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estro-progestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).
Risque daccident vasculaire cérébral ischémique
Lutilisation dun THS à base destrogènes seuls ou dune association estroprogestative est associée à une augmentation jusquà 1,5 fois du risque relatif dAVC ischémique. Le risque dAVC hémorragique nest pas augmenté lors de lutilisation dun THS.
Ce risque relatif ne dépend pas de lâge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement dépendant de lâge, le risque global dAVC chez les femmes prenant un THS augmente avec lâge (voir rubrique 4.4).
Etudes WHI combinées Risque additionnel dAVC* sur 5 ans de traitement
Age (ans) |
Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans |
Risque relatif (IC 95 %) |
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
50-59 |
8 |
1,3 (1,1-1,6) |
3 (1-5) |
* Sans distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.
Un surdosage peut se traduire par des nausées et des vomissements. Le traitement doit être symptomatique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Progestatifs et estrogènes pour administration séquentielle (système génito-urinaire et hormones sexuelles), code ATC : G03FB05
Estradiol : le principe actif, 17ß-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à lestradiol endogène humain. Il remplace larrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.
Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.
Acétate de noréthistérone : Progestatif de synthèse Les estrogènes stimulent la croissance de lendomètre et majorent le risque dhyperplasie et de cancer de lendomètre. Lassociation dun progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque dhyperplasie de lendomètre induit par les estrogènes.
Le soulagement des symptômes de la ménopause survient au cours des premières semaines de traitement.
Dans une étude post-commercialisation, des saignements de privation réguliers dune durée moyenne de 3-4 jours sont survenus chez 91 % des femmes traitées par NOVOFEMME pendant 6 mois. Ces saignements surviennent habituellement quelques jours après le dernier comprimé de la phase progestative.
Prévention de lostéoporose
Le déficit en estrogène à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et à une diminution de la masse osseuse. Leffet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. Leffet protecteur est efficace aussi longtemps que le traitement est poursuivi. A larrêt du THS, la masse osseuse diminue à une vitesse similaire à celle observée chez les femmes non traitées.
Les résultats de létude WHI et dune méta-analyse de plusieurs études montrent que lutilisation dun traitement estrogénique substitutif, seul ou en association avec un progestatif principalement chez des femmes en bonne santé diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et dautres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.
Des études randomisées en double aveugle versus placebo ont montré quune dose de 1 mg destradiol prévient la déminéralisation osseuse post-ménopausique et augmente la densité minérale osseuse. Après deux ans de traitement, laugmentation de la densité minérale osseuse est respectivement de 2,8 %, 1 ,6 % et 2,5 % au niveau vertébral, au niveau de la tête fémorale et au niveau du trochanter.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après ladministration orale de 17β-estradiol sous forme micronisée, labsorption digestive est rapide. Le métabolisme est important en raison de leffet de premier passage hépatique et du passage au niveau des autres organes entériques. Après administration orale dune dose unique de 1 mg, un pic de concentration plasmatique denviron 27 pg/ml (entre 13 et 40 pg/ml), est atteint en 6 heures. Laire sous la courbe (ASC (0-tz)) est de 629 h x pg/ml. La demi-vie du 17β-estradiol est denviron 25 heures. Il circule lié à la SHBG (37 %) et à lalbumine (61 %), alors quenviron 1-2 % sont sous forme non liée. Le métabolisme du 17β-estradiol seffectue principalement dans le foie et lintestin, mais également dans les organes cibles et il implique la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, en particulier lestrone, les catécholestrogènes et plusieurs sulfates et glycuronides d'estrogènes. Les estrogènes sont éliminés par la bile, où ils sont hydrolysés et réabsorbés (circulation entérohépatique), et principalement dans les urines sous forme biologiquement inactive.
Après administration orale, lacétate de noréthistérone est rapidement absorbé et transformé en noréthistérone (NET). Il subit un métabolisme de premier passage hépatique et des autres organes entériques. Après administration orale dune dose unique de 1 mg, un pic de concentration plasmatique denviron 9 ng/ml (entre 6 et 11 ng/ml) est atteint en 1 heure. Laire sous la courbe (ASC (0-tz)) est de 29 h x pg/ml. La demi-vie terminale de la NET est denviron 10 heures. La NET se lie à la SHBG (36 %) et à l'albumine (61 %). Les principaux métabolites sont les isomères de la 5α-dihydro-NET et de la tétrahydro-NET, principalement éliminés dans les urines sous forme de dérivés sulfo- et glucuro-conjugués.
Les propriétés pharmacocinétiques chez les personnes âgées nont pas été étudiées.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les comprimés rouges et blancs contiennent:
lactose monohydraté, amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, talc, stéarate de magnésium.
Pelliculage:
Comprimé blanc: hypromellose, triacétine, talc.
Comprimé rouge: hypromellose, oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171), propylèneglycol, talc.
Sans objet.
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas mettre au réfrigérateur.
A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1 x 28 comprimés ou 3 x 28 comprimés dans un distributeur journalier.
Le distributeur journalier de 28 comprimés comporte 3 parties:
· un fond en propylène coloré opaque,
· un couvercle circulaire en polystyrène transparent,
· un cadran central en propylène coloré opaque.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas de recommandations particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
100, avenue du general de gaulle
cur defense
92400 courbevoie
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 358 480-0 ou 34009 358 480 0 0 : 28 comprimés en distributeur journalier (Propylène/Polystyrène). Boîte de 3.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.