Résumé des Caractéristiques du Produit

Estradiol ......................................................................................................................................... 0,78 mg

Dispositif transdermique rectangulaire, aux angles arrondis, constitué d'une couche adhésive contenant l'estradiol comprise entre une feuille transparente polymérique de protection d'un côté et une membrane protectrice de l'autre.

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez la femme ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Le dispositif transdermique est appliqué deux fois par semaine, c'est-à-dire tous les trois à quatre jours.

VIVELLEDOT, dispositif transdermique est disponible sous cinq dosages différents: 25, 37,5, 50, 75 et 100. Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible (voir rubrique 4.4). En fonction de la réponse clinique, la posologie peut être adaptée aux besoins individuels. En cas de persistance des symptômes de carence estrogénique au bout de trois mois de traitement, la dose peut être augmentée. En cas d'apparition de symptômes de surdosage (tel qu'une sensation de tension des seins par exemple), la dose doit être diminuée.

VIVELLEDOT, dispositif transdermique est disponible dans 3 dosages 50, 75 et 100. Le traitement doit débuter avec VIVELLEDOT 50 µg/24 h dispositif transdermique. Les adaptations peuvent être faites en utilisant VIVELLEDOT 50, 75 et 100 µg/24 h dispositif transdermique.

VIVELLEDOT est administré selon un schéma thérapeutique continu (sans aucune période d'arrêt du traitement appliqué deux fois par semaine).

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif ayant obtenu une indication en association à un estrogène doit être ajouté selon un schéma thérapeutique continu séquentiel: l'estrogène est administré de façon continu, le progestatif est ajouté de manière séquentielle pendant au moins 12 à 14 jours par cycle de 28 jours.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'utiliser un progestatif sauf en cas d'antécédents d'endométriose.

Chez les femmes ne recevant pas de traitement hormonal substitutif ou chez celles recevant un traitement hormonal substitutif combiné continu, le traitement peut débuter immédiatement.

Chez les patientes recevant un traitement hormonal substitutif séquentiel, le traitement doit débuter le jour suivant la fin du traitement précédent.

La face adhésive de VIVELLEDOT doit être appliquée sur une zone propre et sèche de l'abdomen. VIVELLEDOT ne doit en aucun cas être appliqué sur les seins.

VIVELLEDOT doit être remplacé deux fois par semaine. Le site d'application doit changer, avec un intervalle d'au moins une semaine entre deux applications au même endroit. La zone cutanée choisie ne doit pas être huilée, irritée ou lésée. La région de la taille devra être évitée car les vêtements serrés peuvent déplacer le dispositif.

Le dispositif transdermique doit être appliqué immédiatement après avoir ouvert le sachet et détaché la feuille de protection. Le dispositif doit être appliqué en appuyant fermement avec la paume de la main pendant environ 10 secondes, en assurant un contact correct, en particulier au niveau des bords du dispositif.

Dans l'éventualité où le dispositif transdermique se détacherait, le même dispositif transdermique peut être collé à nouveau. Si cela est nécessaire, un autre dispositif transdermique peut être utilisé. Dans tous les cas, le rythme prévu d'administration sera maintenu.

Si la patiente a oublié d'appliquer un patch, elle devra en appliquer un nouveau dès que possible. Le patch suivant sera appliqué selon le schéma thérapeutique initial. L'interruption du traitement peut favoriser la survenue de « spotting » et de saignements irréguliers.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de lendomètre) ;

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

· Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents daffection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;

· Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

Dans lindication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

VIVELLEDOT 25 µg/24 heures et VIVELLEDOT 37,5 µg/24 heures ne sont pas indiqués dans le traitement de lostéoporose.

Les preuves de lexistence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice / risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable deffectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions demploi.

Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type danomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe «cancer du sein» ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels quune mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Si lune des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou sest aggravée au cours dune grossesse ou dun précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou saggraver au cours du traitement par VIVELLEDOT, en particulier :

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1^er degré dhérédité pour le cancer du sein ;

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue dune contre-indication ou dans les cas suivants :

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Le risque de cancer de lendomètre est de 2 à 12 fois supérieur comparé aux femmes ne prenant pas destrogènes, selon la durée du traitement et la dose destrogènes utilisée (voir rubrique 4.8).

Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise dun traitement estro-progestatif combiné continu empêche laugmentation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS.

La sécurité endométriale de VIVELLEDOT 75 et 100 µg/24 heures dispositif transdermique par voie transcutanée associées à un progestatif na pas été étudiée.

Des métrorragies et des spottings peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après larrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin déliminer une pathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels dendométriose. Lassociation dun progestatif à lestrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels dendométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Lensemble des données disponibles suggèrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes utilisant des associations estro-progestatives mais aussi peut-être des estrogènes seuls, cette augmentation est fonction de la durée du THS.

Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques, ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives, qui devient évidente après environ 3 ans (voir rubrique 4.8).

Létude WHI na pas montré daugmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont surtout mis en évidence une légère augmentation des diagnostics de cancer du sein qui est sensiblement plus faible que chez les femmes utilisant un traitement par une association estro-progestative (voir rubrique 4.8).

L'augmentation du risque devient évidente après quelques années d'utilisation. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Le cancer des ovaires est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Une utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) de THS par estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement plus élevé de cancer des ovaires (voir rubrique 4.8).

Des études y compris létude WHI ont montré que lutilisation à long terme de THS à base dassociations estro-progestatives peut conduire à un risque similaire voire légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont: utilisation destrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m2), grossesse / postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED), cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-embolique veineux.

Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en antithrombine III, en protéine S ou protéine C, ou combinaisons de troubles), le THS est contre-indiqué.

La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre linfarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association destro-progestatifs ou par des estrogènes seuls.

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors dun traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de lâge, le nombre de cas supplémentaire de maladie coronarienne due à lassociation estro-progestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec lâge.

Les études randomisées contrôlées nont pas mis en évidence daugmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant les estrogènes seuls.

Une augmentation jusquà 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par une association destro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec lâge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base daccident vasculaire cérébral est fortement dépendant de lâge, le risque global de survenue dun accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec lâge (voir rubrique 4.8).

Les estrogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes dangio-dème, en particulier chez les femmes souffrant ddème de Quincke héréditaire.

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

· Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas daugmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant laugmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques dautres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. Dautres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· Lutilisation de THS naméliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.

Une sensibilisation de contact peut apparaître lors de toute application locale. Bien que cela soit extrêmement rare, les patientes qui développent une sensibilisation de contact à lun des composants, doivent être averties quune réaction sévère dhypersensibilité peut apparaître lors de lexposition continue au dispositif transdermique.

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes (et des progestatifs).

Ladministration transcutanée évite leffet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes (et des progestatifs) administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

Laugmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de leffet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Certains examens biologiques peuvent être influencés par le traitement estrogénique, comme les examens de tolérance glucidique ou de la fonction thyroïdienne.

VIVELLEDOT n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par VIVELLEDOT 50 µg/24 heures, dispositif transdermique, impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou ftotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

VIVELLEDOT n'a pas d'influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Leffet indésirable le plus fréquemment rapporté est un érythème léger au site dapplication du dispositif transdermique (16,6 %). Lérythème sobserve après le retrait du dispositif transdermique par desquamation de la peau au niveau du site dapplication. Un prurit et un rash, de faible intensité, autour du site dapplication ont également été rapportés.

Les effets indésirables (tableau 1) sont classés selon leur fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100) ; rare (³ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables suivants ont également été associés aux traitements par VIVELLEDOT ou par des estrogènes en général lors des essais cliniques et après la mise sur le marché.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
	Fréquence indéterminée* :	Cancer du sein.
Affections du système immunitaire
	Rare :	Hypersensibilité.
	Très rare :	Urticaire, réaction anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
	Très rare :	Tolérance aux hydrates de carbone diminuée.
Affections psychiatriques
	Fréquent :	Dépression, nervosité, labilité émotionnelle.
	Rare :	Trouble de la libido.
Affections du système nerveux
	Très fréquent :	Céphalées.
	Fréquent :	Insomnie.
	Peu fréquent :	Migraine, vertiges.
	Rare :	Paresthésies.
	Très rare :	Chorée.
Affections oculaires
	Très rare :	Intolérance aux lentilles de contact.
Affections vasculaires
	Peu fréquent :	Hypertension artérielle.
	Rare :	Embolie veineuse.
	Fréquence indéterminée* :	Embolie.
Affections gastro-intestinales
	Fréquent :	Nausées, dyspepsie, diarrhée, douleurs abdominales, distension abdominale.
	Peu fréquent :	Vomissements.
Affections hépatobiliaires
	Rare :	Cholélithiase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
	Très fréquent :	Réactions au site dapplication, érythème.
	Fréquent :	Acné, rash, sécheresse de la peau, prurit.
	Peu fréquent :	Décoloration de la peau.
	Rare :	Alopécie.
	Très rare :	Nécrose cutanée, hirsutisme.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
	Fréquent :	Douleur du dos.
	Rare :	Myasthénie.
	Fréquence indéterminée* :	Douleurs dans les extrémités.
Affections des organes de reproduction et du sein
	Très fréquent :	Douleur et tension mammaire, dysménorrhées, troubles menstruels.
	Fréquent :	Gonflement de la poitrine, ménorragies, écoulement génital, saignements vaginaux irréguliers, spasmes utérins, infection vaginale, hyperplasie de lendomètre.
	Rare :	Léiomyome utérin, kystes de la trompe de Fallope, polypes cervicaux.
Troubles généraux et anomalies au site dadministration
	Fréquent :	Douleur, asthénie, dème périphérique, fluctuation du poids.
Investigations
	Peu fréquent :	Augmentation des transaminases.
	Fréquence indéterminée* :	Examens anormaux de la fonction hépatique.

· Une augmentation jusquà 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estro-progestative pendant plus de 5 ans.

· Laugmentation du risque chez les utilisatrices destrogènes seuls est nettement plus faible chez les utilisatrices destrogènes seuls comparativement aux utilisatrices dassociations estro-progestatives.

· Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (voir rubrique 4.4).

· Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.

Etude Million Women Study estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

# Risque relatif global. Le risque relatif nest pas constant mais augmente avec la durée du traitement.

Note : puisque lincidence de base du cancer du sein varie dun pays à lautre dans lUE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Etude WHI aux Etats-Unis Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

# Lorsque lanalyse était limitée aux femmes nayant pas utilisé de THS avant létude, il nétait pas observé daugmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.

* Etude WHI chez les femmes hystérectomisées nayant pas montré daugmentation du risque de cancer du sein.

Le risque de cancer de lendomètre est denviron 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et nutilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, lutilisation dun THS à base destrogènes seuls nest pas recommandée en raison de laugmentation du risque de cancer de lendomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, laugmentation du risque de cancer de lendomètre dépendait de la durée de traitement à base destrogènes seuls et de la dose destrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

Lajout dun progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir laugmentation du risque. Dans létude MWS, lutilisation pendant 5 ans dun THS combiné (séquentiel ou continu) na pas augmenté le risque de cancer de lendomètre (RR = 1,0 (0,8 1,2)).

Ladministration prolongée dun THS à base destrogènes seuls ou dun THS estro-progestatif a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de lovaire. Dans létude MWS, 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices est apparu après 5 ans.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue dun accident thromboembolique veineux, cest-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue dun tel événement est plus élevée au cours de la première année dutilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés :

Etudes WHI Risque additionnel daccident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estro-progestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Lutilisation dun THS à base destrogènes seuls ou dune association estro-progestative est associée à une augmentation jusquà 1,5 fois du risque relatif dAVC ischémique. Le risque dAVC hémorragique nest pas augmenté lors de lutilisation dun THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de lâge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global dAVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec lâge (voir rubrique 4.4).

* il na pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estro-progestatif (effets de classe):

· Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème multiforme, érythème noueux, purpura vasculaire.

En raison du mode d'application de VIVELLEDOT, un surdosage aigu est peu probable.

Les symptômes les plus fréquents lors d'un surdosage au cours d'une utilisation clinique sont une tension mammaire et/ou saignements vaginaux. Dans de tels cas, il faut envisager de diminuer la dose. Le retrait du dispositif transdermique permet une disparition rapide des effets d'un surdosage.

Le principe actif de VIVELLEDOT, 17β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

Une carence estrogénique à la ménopause est associée à une augmentation du remodelage osseux et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose dépendant. La protection apparaît être efficace aussi longtemps que le traitement est utilisé. Après interruption du THS, la perte osseuse revient à un taux similaire à celui d'une patiente non traitée.

L'étude WHI et les méta-analyses ont montré que l'utilisation actuelle des estrogènes, seuls ou en association avec un progestatif (donné principalement à des femmes en bonne santé) réduit le risque de fracture vertébrale, de hanche et des autres fractures ostéoporotiques. Le THS peut aussi prévenir les fractures chez les femmes ayant une faible densité osseuse et/ou une ostéoporose établie, mais la preuve en est limitée.

Une dose plus faible destradiol est nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques thérapeutiques par voie transdermique par rapport à la voie orale. Par contre, les taux plasmatiques destrone et de ses conjugués sont plus faibles avec la voie transdermique.

Dans des études menées chez des femmes ménopausées, les taux sériques destradiol ont été mesurés après lapplication de VIVELLEDOT de 25, 37,5, 50 et 100 µg/24 h dispositifs transdermiques. Les pics sériques destradiol moyens obtenus (Cmax) ont été approximativement de 25 pg/ml, 35 pg/ml, 50-55 pg/ml et 95-105 pg/ml respectivement. Une proportionnalité des paramètres pharmacocinétiques de lestradiol en fonction des doses administrées par voie transdermique a été établie.

Après administration répétée du dispositif de VIVELLEDOT 50 µg /24 h les valeurs des Cmax et Cmin à létat déquilibre sont de 57 et 28 pg/ml, respectivement pour lestradiol et de 42 et 31 pg/ml respectivement pour lestrone.

Lestradiol est lié à plus de 50 % aux protéines plasmatiques telles que la protéine de transport des hormones sexuelles et lalbumine. Seuls 2 % sont libres et biologiquement actifs.

Lestradiol appliqué par voie transdermique est métabolisé de la même façon que lhormone endogène. L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie et ses principaux métabolites sont l'estrone, puis plus tard l'estriol, lépiestriol et le catéchol et leurs conjugués (glucuronides, sulfates). Les isoformes du cytochrome P450 CYP1A2 et CYP3A4 catalysent lhydroxylation de lestradiol en estriol. Lestriol est glucuroconjugué par lUGT1A1 et lUGT2B7 chez lêtre humain. Les métabolites de l'estradiol subissent un cycle entérohépatique.

Les sulfates et les esters glucuronides ainsi quune faible proportion destradiol et de plusieurs autres métabolites sont éliminés dans les urines. Seule une petite quantité est éliminée dans les fèces. La demi-vie de lestradiol étant courte (environ 1 heure), les concentrations sériques destradiol et destrone reviennent à leurs valeurs initiales dans les 24 heures qui suivent le retrait du dispositif.

Matrice adhésive: adhésif acrylique, adhésif siliconé, alcool oléique, dipropylène glycol et povidone (E1201).

Support protecteur: copolymère d'éthylène vinylacétate, polyéthylène, copolymère de chlorure de vinylidène/chlorure de vinyle, polyéthylène, film de copolymère d'éthylène/vinylacétate co-extrudé, dioxyde de silicium/dioxyde de titane.

Dispositif transdermique conditionné individuellement en sachet d'aluminium laminé scellé. Boîte de 2, 8, 24 ou 26.

· Age (ans)	· Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans*	· Risque Relatif #	· Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)
· Estrogènes seuls
· 50-65	· 9-12	· 1,2	· 1-2 (0-3)
· Association estro-progestative
· 50-65	· 9-12	· 1,7	· 6 (5-7)

· Age (ans)	· Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	· Risque Relatif (IC 95%)	· Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)
· Estrogènes seuls (Estrogènes conjugués équins)
· 50-79	· 21	· 0,8 (0,7 1,0)	· -4 (-6 0)*
· Association estro-progestative (CEE + MPA)#
· 50-79	· 17	· 1,2 (1,0 1,5)	· +4 (0 9)

Age (ans)	Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95%)	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS
Estrogènes seuls par voie orale*
50-59	7	1,2 (0,6-2.4)	1 (-3 10)
Association estro-progestative orale
50-59	4	2,3 (1,2 4,3)	5 (1 - 13)