RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 23/11/2012
LAMPRENE 100 mg, capsule molle
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Clofazimine ................................................................................................................................. 100,00 mg
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
Capsule molle.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de lérythème noueux lépreux chronique ou corticodépendant.
La polychimiothérapie (association de clofazimine, rifampicine et de dapsone, notamment) est nécessaire pour prévenir l'apparition de souches résistantes de Mycobacterium leprae.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant lutilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
Dans le traitement de la maladie de Hansen, ce médicament ne doit jamais être prescrit seul, mais en association à dautres anti-lépreux.
Pour le traitement de la lèpre multibacillaire, l'OMS recommande les schémas posologiques suivants :
Adultes et adolescents (50-70 kg) :
· clofazimine : 300 mg/1 fois par mois (J1) sous surveillance + 50 mg/j (de J2 à J28) ;
· rifampicine : 600 mg/1 fois par mois (J1) sous surveillance ;
· dapsone : 100 mg/j (de J1 à J28).
enfants de 10 à 14 ans :
· clofazimine : 150 mg/1 fois par mois (J1) sous surveillance + 50 mg un jour sur deux (de J2 à J28) ;
· rifampicine : 450 mg/1 fois par mois (J1) sous surveillance ;
· dapsone : 50 mg/j (de J1 à J28).
Enfants de moins de 10 ans :
La dose administrée doit être ajustée en fonction du poids (1 à 2 mg/kg de clofazimine + 10 à 20 mg/kg de rifampicine + 1 à 2 mg/kg de dapsone. Par exemple,
· clofazimine : 100 mg/1 fois par mois (J1) sous surveillance + 50 mg 2 fois/semaine ;
· rifampicine : 300 mg/1 fois par mois (J1) sous surveillance ;
· dapsone : 25 mg/j.
Le traitement triple doit être administré pendant 12 mois (soit 12 cycles de traitement). Cependant, une période supplémentaire de 12 mois peut être nécessaire en cas de charge bacillaire élevée* avant mise en route du traitement ou après 12 mois de traitement»
* supérieur ou égal à 4+ :1 à 10 bacilles/champ selon lindex de Ridley.
Cependant, des rythmes dadministration autres que celui qui est préconisé par lOMS sont possibles.
Patients présentant un érythème noueux lépreux (ENL) chronique, ou corticodépendant.
Adultes et enfants : si le patient développe un ENL chronique, ou corticodépendant, le traitement par rifampicine et dapsone doit être continué de façon inchangée, et le dosage de Lamprène peut être augmenté à 200-300 mg par jour, sous surveillance médicale.
Ces doses journalières élevées ne devraient pas être prescrites plus de 3 mois (voir rubrique 4.4).
La dose de clofazimine doit être diminuée progressivement à 100 mg deux fois par jour pendant 12 semaines puis 100 mg une fois par jour de la douzième à la vingt-quatrième semaine.
Patients VIH positif : Les informations disponibles recueillies chez des patients lépreux VIH positifs et ayant un déficit immunitaire indiquent que leur réponse à la polychimiothérapie, y compris les états réactionnels, nest pas modifiée, et aucun ajustement de dose nest nécessaire
Mode dadministration
Il est recommandé de prendre ce médicament au cours des repas ou avec du lait pour assurer une absorption maximum.
En raison de la présence dhuile de soja, ce médicament est contre-indiqué en cas d'allergie à l'arachide ou au soja.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
LAMPRENE ne doit jamais être administré en monothérapie pour traiter la lèpre. La clofazimine doit être administrée en association avec la rifampicine et la dapsone selon les doses recommandées en section 4.2 (Posologie et Mode dAdministration). La polychimiothérapie est nécessaire pour prévenir l'apparition de souches résistantes de Mycobacterium leprae.
Les patients doivent être informés de limportance dune bonne observance du traitement prescrit pour prévenir lapparition dune résistance au traitement. Une administration irrégulière du traitement et une mauvaise observance peuvent retarder la guérison ou la rendre incomplète, le patient devenant alors une source de contamination. Une mauvaise observance peut à terme conduire au développement dinfirmités et à des déformations. À chaque fois que cela est possible, il est nécessaire de sassurer que les patients non-observants sont correctement évalués, reçoivent une éducation sanitaire appropriée et que leur traitement est bien supervisé.
Les patients doivent être éduqués à reconnaître les signes d'une réaction au traitement et d'une rechute de la maladie à l'arrêt du traitement, et doivent être sensibilisés à limportance d'informer rapidement le centre de soins dont ils dépendent, dès les premières manifestations de ces symptômes.
Certaines données indiquent que la fréquence et la sévérité dun érythème noueux lépreux (ENL) auraient tendance à diminuer chez les patients atteints de lèpre multibacillaire traités par polychimiothérapie. Ceci pourrait être lié aux propriétés anti-inflammatoires de la clofazimine. Néanmoins, des augmentations passagères et inexpliquées du nombre de réactions reverses ont aussi été observées chez des patients ayant une lèpre multibacillaire, le plus souvent au cours de la première année de traitement par une poly chimiothérapie.
LOMS recommande de ne jamais interrompre la polychimiothérapie lors de réactions lépreuses. Les réactions lépreuses répondent habituellement de manière satisfaisante aux traitements anti-inflammatoires classiques (prednisolone). Se référer à la rubrique 4.2 pour connaître la dose de LAMPRENE à administrer chez les patients qui développent des réactions dENL chronique, récidivant ou corticodépendant
Précautions d'emploi
La clofazimine présente un profil de distribution hétérogène dans lorganisme et son élimination est lente. La clofazimine saccumule principalement dans le tissu adipeux, le système réticulo-endothélial (macrophages, histiocytes et rate) et dans la peau. Les effets indésirables de la clofazimine sont principalement liés à sa recapture par les tissus et organes. C'est pourquoi ladministration de fortes doses sur de longues périodes doit être évitée.
Après une administration prolongée de fortes doses, la clofazimine peut saccumuler dans plusieurs organes, liquides corporels et tissus. Dans les viscères, les dépôts les plus importants se situent au niveau du jéjunum, puis de la rate. Le dépôt dimportantes quantités de clofazimine dans la muqueuse intestinale provoque des irritations à lorigine de troubles gastro-intestinaux (ex. : douleurs abdominales (parfois intermittentes), nausées, vomissements et diarrhées), d'intensité habituellement modérée, mais pouvant parfois être plus sévères en cas de posologie plus élevée (200-300mg/j) et prolongée (plus de 6 mois). Le dépôt de cristaux dans les ganglions lymphatiques mésentériques, et/ou les histiocytes de la lamina propria de la muqueuse jéjunale, peut conduire à une obstruction intestinale.
Si des troubles gastro-intestinaux surviennent pendant le traitement, il faut réduire la dose ou espacer les prises. Les symptômes peuvent régresser lentement à l'arrêt du traitement. En cas de diarrhée ou de vomissements persistants, il faut hospitaliser le malade.
Ce médicament contient du parahydroxybenzoate déthyle sodé et du parahydroxybenzoate de propyle sodé et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Ce médicament contient de lhuile de soja et peut provoquer des réactions dhypersensibilité (urticaire, choc anaphylactique).
Des doses quotidiennes de LAMPRENE supérieures à 100 mg doivent être administrées le moins longtemps possible (<3 mois) et uniquement sous surveillance médicale étroite.
Les médecins devront être informés quune dyschromie cutanée due au LAMPRENE peut entraîner une dépression (2 cas de suicide dans un contexte dépressif ont été rapportés).
Les patients doivent être informés dune possible coloration anormale de la conjonctive, du liquide lacrymal, de la sueur, des expectorations, des urines, des fèces, du sperme, du lait maternel, des cheveux et dune coloration cutanée rougeâtre à brun foncé. Les patients devront être informés que la coloration cutanée est réversible mais cela peut prendre plusieurs mois ou années pour disparaître après larrêt du traitement par LAMPRENE.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La biodisponibilité de la rifampicine nest pas affectée par la prise concomitante de clofazimine.
Il est généralement admis quau cours du traitement de la lèpre lors de la grossesse, les bénéfices de la polychimiothérapie (incluant LAMPRENE) sont largement supérieurs aux risques potentiels. De plus, compte tenu de lexacerbation de la lèpre pendant la grossesse, lOMS recommande de poursuivre la polychimiothérapie chez la femme enceinte.
La clofazimine traverse le placenta. Aucun effet tératogène na été observé chez le lapin ou le rat mais un effet foeto-toxique est observé chez la souris.
Il nexiste pas de donnée cliniques permettant dévaluer leffet tératogène ou foeto-toxique dans lespèce humaine. Une coloration brunâtre à rougeâtre et réversible en quelque mois a été observée chez le nouveau-né.
Allaitement
Les bénéfices dune polychimiothérapie chez les mères allaitantes sont clairement supérieurs aux risques ; lOMS recommande donc de poursuivre le traitement en période dallaitement.
La clofamizine passe dans le lait maternel et une coloration de la peau peut apparaître chez lenfant.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Troubles du système sanguin et lymphatique :
Très rare : Infarctus splénique, agranulocytose.
Troubles psychiatriques :
Très rare : Dépression due à la coloration cutanée.
Troubles du système nerveux :
Peu fréquent : Céphalées
Rare : Somnolence,
Troubles oculaires :
Très fréquent : Coloration de la conjonctive et des larmes et pigmentation de la cornée.
Fréquent : Troubles de la vision tels que défaut du champ visuel, trouble de l'adaptation à la vision de jour et de nuit, sécheresse et irritation oculaire.
Peu fréquent : Pigmentation de la macula
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Indéterminée : Expectoration teintée
Troubles gastro-intestinaux :
Très fréquent : Nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, coloration des fèces
Peu fréquent : Anorexie, Entéropathie par dépôts de cristaux dans la muqueuse digestive
Indéterminée : Occlusion intestinale, gêne abdominale, douleurs abdominales hautes
Affection de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent : Coloration anormale de la sueur, dyschromie cutanée, modification de la couleur des cheveux, ichtyose, sécheresse cutanée
Fréquent : Rash, prurit
Peu fréquent : Réactions de photosensibilité, dermatite acnéiforme
Indéterminée : Dermatite exfoliative
Troubles rénaux et urinaires :
Très fréquent : Chromaturie
Troubles généraux et réactions au site dadministration :
Rare : Asthénie
Investigations :
Fréquent : Perte de poids
Peu fréquent : Elévation de la glycémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Indéterminé : Acidose métabolique
Troubles vasculaires :
Très rare : Lymphoedème.
Troubles cardiaques :
Très rare : Torsades de pointe.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent : Coloration du lait maternel
La pigmentation rougeâtre à brun foncé de la peau et des lésions lépreuses cutanées particulièrement chez les sujets à peau claire sur les zones découvertes, et la modification de la couleur des cheveux, sont réversibles, mais souvent la pigmentation cutanée ne disparaît complètement que plusieurs mois ou années après l'arrêt du traitement. Chez les sujets à peau noire, cette pigmentation peut prendre une couleur gris-noirâtre. Possibilité de pigmentation définitive sur danciennes lésions. La pigmentation de la cornée (pigmentation brune sous-épithéliale) est due à des dépôts de cristaux. Ce trouble est réversible à larrêt du traitement. Certains des effets indésirables de la clofazimine sont principalement liés à sa recapture par des tissus et organes (voir rubrique 4.4).
Il est recommandé d'effectuer une vidange gastrique par vomissements provoqués ou lavage.
Un traitement symptomatique sera prescrit si nécessaire.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments antilépreux, ,
(Code ATC : J04BA01)
Le rôle principal du composant dapsone clofazimine de la polychimiothérapie administrée pour traiter la lèpre multibacillaire est dassurer lélimination des mutants spontanés résistants à la rifampicine. Le nombre total de mutants spontanément résistants à la rifampicine chez les patients atteints de lèpre multibacillaire nayant jamais été traités auparavant est estimée à ≤104 organismes. Un traitement quotidien pendant 3 mois avec lassociation dapsone-clofazimine élimine plus de 99,999% des Mycobacterium leprae viables, suggérant la probable élimination de tous les mutants spontanés résistants à la rifampicine en 3 à 6 mois de traitement grâce au composant dapsone-clofazimine de la polychimiothérapie.
La clofazimine exerce chez l'homme un effet bactériostatique sur Mycobacterium leprae (M. leprae, bacille de Hansen). Son mécanisme d'action précis sur la mycobactérie reste à définir. La clofazimine semble se lier de préférence à l'ADN de la mycobactérie : elle inhibe la réplication de l'ADN et la croissance de la bactérie.
Il n'existe pas de mécanisme de résistance croisée avec la dapsone et la rifampicine ; cela est probablement dû à un mode d'action différent. Des résistances de M. leprae à la clofazimine n'ont été reportées que dans des cas isolés.
La concentration minimum inhibitrice de clofazimine pour M. leprae calculée dans des tissus de souris est de 0,1 à 1 microgramme/g.
L'activité antimicrobienne de la clofazimine est lente et peut seulement être démontrée après environ 50 jours de traitement.
De plus la clofazimine a un effet anti-inflammatoire, qui pourrait contribuer à lefficacité de Lamprène dans le contrôle des réactions dérythème noueux lépreux (ENL). »
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La clofazimine est absorbée relativement lentement.
Après une prise orale unique sous forme de capsule le pic plasmatique de la forme inchangée de clofazimine est atteint en 8 à 12 heures. La biodisponibilité de la clofazimine sous forme cristalline en suspension dans une cire huileuse est supérieur à 70 % après une prise de 100 mg et diminue avec des doses supérieures.
L'ingestion simultanée d'aliments augmente la biodisponibilité en termes d'aire sous la courbe de 60 % et tend à augmenter le taux dabsorption. Après l'administration d'une dose unique de 200 mg au petit-déjeuner, les concentrations plasmatiques moyennes mesurées chez les sujets sains sont de 861 (± 289) pmol/g. Quand la clofazimine est administrée à jeun, le pic de concentration plasmatique diminue approximativement de 20 %.
Lors d'administrations répétées de 50 et 100 mg de clofazimine une fois par jour, les concentrations plasmatiques minimales (avant la prise quotidienne) mesurées chez des patients après 42 jours de traitement ont été respectivement de 580 et 910 pmol/g.
Létat déquilibre de ces concentrations nest pas atteint pendant cette période.
Distribution
La clofazimine est fortement lipophile et s'accumule principalement dans le tissu adipeux et les macrophages du système réticulo-endothélial.
Après un traitement prolongé, la clofazimine a été détectée dans les organes, tissus et sécrétions corporelles suivantes : tissus adipeux sous cutanée, ganglions lymphatiques mésentériques, bile et vésicule biliaire, glandes surrénales, rate, intestin grêle, foie, tissus musculaires, os et peau mais jamais au niveau cérébral. La clofazimine ne semble pas passer la barrière hémato-encéphalique.
La clofazimine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel, auquel elle peut donner une coloration rougeâtre.
Métabolisme
Le métabolisme de la clofazimine chez l'homme n'est pas complètement élucidé. Trois métabolites, dont deux glucuroconjugués ont été détectés dans les urines de patients traités.
Élimination
L'élimination de la clofazimine est lente. Chez le sujet sain après administration unique de 200 mg, la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la clofazimine a été de 10,6 (± 4,0) jours.
Chez des malades, après administration répétée de 50 et 100 mg/j, la demi-vie a été estimée aux alentours de 25 jours.
La clofazimine est excrétée dans la bile sous forme inchangée, puis dans les fèces où l'on retrouve en 3 jours environ 35 % de la dose administrée.
L'excrétion urinaire de la clofazimine inchangée ne dépasse pas 0,4 % de la dose administrée après 24 h. L'excrétion urinaire des métabolites représente environ 0,6 % de la dose quotidienne.
Caratéristiques chez les populations particulières
Aucune donnée pharmacocinétique de la clofazimine nest disponible chez les insuffisants rénaux et les insuffisants hépatiques, ni en fonction de lâge.
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucun effet tératogène na été observé sur la progéniture des rats et des lapins traités à des doses respectives de 50mg/kg/jour et 15/mg/kg/jour de clofazimine pendant la période de gestation.
Cependant, une foetotoxicité a été mise en évidence chez la souris à des doses supérieures à 50mg/kg/jour, avec parfois un retard dossification crânienne
Butylhydroxytoluène, acide citrique anhydre, propylèneglycol, huile de colza, lécithine de soja, mélange de cires (cire d'abeille, huile de soja hydrogénée, huiles végétales hydrogénées)
Composition de l'enveloppe de la capsule molle: gélatine, glycérol, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, paraméthoxy-acétophénone, éthylvanilline, parahydroxybenzoate d'éthyle sodé, parahydroxybenzoate de propyle sodé.
Sans objet.
5 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
100 capsules en flacon (PE) avec fermeture par un bouchon à vis (PE) inviolable.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
NOVARTIS PHARMA SAS
2-4, rue Lionel Terray
92500 Rueil-Malmaison
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 560 282-1: 100 capsules molles en flacon (PE).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.