RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 22/01/2013
NOVACETOL (ASPIRINE PARACETAMOL), comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide acétylsalicylique .................................................................................................................. 300,0 mg
Paracétamol ................................................................................................................................. 187,5 mg
Paracétamol granulé 96* .................................................................................................................. 65,1 mg
Chlorhydrate de codéine dihydraté .................................................................................................... 10,0 mg
Pour un comprimé
*Composition du Paracétamol granulé 96:
Paracétamol ................................................................................................................................... 62,5 mg
Amidon de maïs ................................................................................................................................ 2,6 mg
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique des douleurs dintensité légère à modérée et/ou des états fébriles.
4.2. Posologie et mode d'administration
RESERVE A L'ADULTE ET A LENFANT DE PLUS DE 15 ANS
Mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés doivent être avalés tels quels, avec un verre d'eau.
Posologie
1 comprimé, à renouveler en cas de besoin au bout de 4 heures minimum, ou éventuellement 2 comprimés en cas de douleur intense sans dépasser 6 comprimés par jour.
Il n'est généralement pas nécessaire de dépasser 3 g de paracétamol par jour. Cependant, en cas de douleurs plus intenses, la posologie maximale peut être augmentée jusqu'à 4 g de paracétamol par jour (soit 8 comprimés par jour).
Les prises doivent être espacées de préférence de 6 heures et au minimum de 4 heures.
Sujet âgé : la posologie initiale sera diminuée de moitié par rapport à la posologie conseillée chez l'adulte, et pourra éventuellement être augmentée en fonction de la tolérance et des besoins.
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'intervalle entre deux prises devra être augmenté et sera au minimum de 8 heures. La dose de paracétamol ne devra pas dépasser 3 g par jour.
Fréquence dadministration
Les prises systématiques permettent déviter les oscillations de douleur ou de fièvre : elles doivent être espacées dau moins 4 heures.
Durée de traitement
La durée de traitement ne devra pas dépasser 5 jours en cas de douleurs et 3 jours en cas de fièvre sans avis médical.
La dose journalière efficace la plus faible doit être envisagée, sans excéder 60 mg/kg/jour (sans dépasser 3 g/jour) dans les situations suivantes :
· adultes de moins de 50 kg,
· insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,
· alcoolisme chronique,
· malnutrition chronique,
· déshydratation.
Ce médicament est contre-indiqué en cas :
· d'hypersensibilité à l'un des constituants de ce médicament,
· insuffisance hépato-cellulaire sévère,
· enfant de moins de 15 ans,
· d'asthme et insuffisance respiratoire (en raison de la présence de codéine),
· antécédents d'asthme provoqué par l'administration de salicylés ou de substances d'activité proche, notamment les anti-inflammatoires non stéroïdiens,
· troisième trimestre de grossesse (au-delà de 24 semaines daménorrhée) pour des doses supérieures à 100 mg par jour (voir rubrique 4.6),
· ulcère gastroduodénal en évolution,
· toute maladie hémorragique constitutionnelle ou acquise,
· risque hémorragique,
· insuffisance hépatique sévère,
· insuffisance rénale sévère,
· insuffisance cardiaque sévère non contrôlée,
· en association avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine (voir rubrique 4.5) et pour des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500mg par prise et/ou < 3 g par jour),
· en association avec les anticoagulants oraux pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour), ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) chez un patient ayant des antécédents d'ulcère gastro-duodénal (voir rubrique 4.5),
· en dehors d'une prise ponctuelle, pendant l'allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pour éviter un risque de surdosage ;
· vérifier labsence de paracétamol dans la composition d'autres médicaments.
· respecter les doses maximales recommandées
Doses maximales recommandées :
· Chez lenfant de moins de 40 kg, la dose totale de paracétamol ne doit pas dépasser 80 mg/kg/jour (voir rubrique 4.9).
· Chez lenfant de 41 à 50 kg, la dose totale de paracétamol ne doit pas excéder 3 g par jour (voir rubrique 4.9).
· Chez ladulte et lenfant de plus de 50 kg, LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NE DOIT PAS EXCEDER 4 GRAMMES PAR JOUR (voir rubrique 4.9).
· Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas de :
o poids < 50 kg,
o insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,
o insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine £ 30 ml/mn (voir rubriques 4.2 et 5.2),
o alcoolisme chronique,
o malnutrition chronique (réserves basses en glutathion hépatique),
o déshydratation (voir rubrique.4.2)
En cas de découverte dune hépatite virale aiguë, il convient darrêter le traitement.
· Chez un enfant traité par 60 mg/kg/jour de paracétamol, lassociation dun autre antipyrétique nest justifiée quen cas dinefficacité.
LIEES A LA CODEINE
L'usage prolongé de fortes doses de codéine peut conduire à un état de dépendance.
Les douleurs par désafférentation (douleurs neurogènes) ne répondent pas à l'association codéine paracétamol aspirine.
L'absorption d'alcool pendant le traitement est déconseillée en raison de la présence de codéine.
En cas d'hypertension intracrânienne, la codéine risque d'augmenter l'importance de cette hypertension.
Compte-tenu de la variabilité génétique du CYP2D6, la capacité de chaque individu à métaboliser la codéine peut varier.
Même des doses thérapeutiques peuvent entraîner une augmentation de la formation du métabolite actif de la codéine (morphine) induisant un tableau clinique dintoxication morphinique (voir rubrique 4.9).
Chez le patient cholécystectomisé, la codéine peut provoquer un syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, le plus souvent associé à des anomalies biologiques, évocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi.
En cas de toux productive, la codéine peut entraver l'expectoration.
Sujet âgé: diminuer la posologie initiale de moitié par rapport à la posologie recommandée, et l'augmenter éventuellement secondairement en fonction de la tolérance et des besoins.
La prise concomitante de ce médicament est déconseillée avec :
· les Agonistes-antagonistes morphiniques,
· la naltrexone,
· lalcool (voir rubrique 4.5).
LIEES A LASPIRINE
En cas d'association à d'autres médicaments, pour éviter un risque de surdosage, vérifier l'absence d'aspirine dans la composition des autres médicaments.
En cas d'administration à long terme de médicaments antalgiques à fortes doses, la survenue de céphalées ne doit pas être traitée avec des doses plus élevées.
L'utilisation régulière d'antalgiques, en particulier l'association d'antalgiques, peut conduire à des lésions rénales persistantes avec un risque d'insuffisance rénale.
Des syndromes de Reye, pathologies très rares mais présentant un risque vital, ont été observés chez des enfants et des adolescents avec des signes d'infections virales (en particulier varicelle et épisodes d'allure grippale) et recevant de l'aspirine. En conséquence, l'acide acétylsalicylique ne doit être administré chez ces enfants et ces adolescents que sur avis médical, lorsque les autres mesures ont échoué. En cas d'apparition de vomissements persistants, de troubles de la conscience ou d'un comportement anormal, le traitement par l'acide acétylsalicylique doit être interrompu.
Dans certains cas de forme grave de déficit en G6PD, des doses élevées d'acide acétylsalicylique ont pu provoquer des hémolyses. L'administration d'acide acétylsalicylique en cas de déficit en G6PD doit se faire sous contrôle médical.
La surveillance du traitement doit être renforcée dans les cas suivants :
· antécédents d'ulcère gastroduodénal, d'hémorragie digestive ou de gastrite,
· insuffisance rénale ou hépatique,
· Asthme : la survenue de crise d'asthme, chez certains sujets, peut être liée à une allergie aux anti-inflammatoires non stéroïdiens ou à l'acide acétylsalicylique. Dans ce cas, ce médicament est contre-indiqué,
· métrorragies ou ménorragies (risque d'augmentation de l'importance et de la durée des règles).
Des hémorragies gastro-intestinales ou des ulcères/perforations peuvent se produire à n'importe quel moment au cours du traitement sans qu'il y ait nécessairement de symptômes préalables ou d'antécédents. Le risque relatif augmente chez le sujet âgé, le sujet de faible poids corporel, le malade soumis à un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (voir rubrique 4.5). En cas d'hémorragie gastro-intestinale, interrompre immédiatement le traitement.
Compte-tenu de l'effet anti-agrégant plaquettaire de l'acide acétylsalicylique, apparaissant dès les très faibles doses et persistant plusieurs jours, il convient de prévenir le patient des risques hémorragiques pouvant survenir en cas de geste chirurgical même mineur (ex: extraction dentaire).
L'acide acétylsalicylique modifie l'uricémie (à dose antalgique l'acide acétylsalicylique augmente l'uricémie par inhibition de l'excrétion de l'acide urique, aux doses utilisées en rhumatologie, l'acide acétylsalicylique a un effet uricosurique).
Chez l'enfant, il est recommandé de surveiller la salicylémie notamment lors de la mise en route du traitement.
La prise concomitante de ce médicament est déconseillée avec :
· les anticoagulants oraux, pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) dacide acétylsalicylique et chez un patient nayant pas dantécédents dulcère gastro-duodénal (voir rubrique 4.5),
· les anticoagulants oraux, pour des doses antiagrégantes dacide acétylsalicylique (de 50mg à 375 mg par jour) et chez un patient ayant des antécédents dulcère gastro-duodénal (voir rubrique 4.5),
· les anti-inflammatoires non stéroïdiens pour des doses anti-inflammatoires (≥ 1g par prise et/ou ≥ 3 g par jour), antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500mg par prise et/ou < 3 g par jour) dacide acétylsalicylique,
· le clopidogrel (en dehors des indications validées pour cette association à la phase aigüe du syndrome coronarien),
· glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) pour des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise e/ou ≥ 3 g par jour) dacide acétylsalicylique (voir rubrique 4.5),
· héparines de bas poids moléculaire (et apparentés) et héparines non fractionnées : doses curatives et/ou sujet âgé et pour des doses anti-inflammatoires (≥ 1g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique,
· pemetrexed chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée (clairance de la créatine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min),
· la ticlopidine,
· les uricosuriques (voir rubrique 4.5).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interaction nécessitant une précaution demploi :
+ Anticoagulants oraux
Risque daugmentation de leffet de lanticoagulant oral et du risque hémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j) pendant au moins 4 jours. Contrôle plus fréquent de lINR. Adaptation éventuelle de la posologie de lanticoagulant oral pendant le traitement par le paracétamol et après son arrêt.
Interactions avec les examens paracliniques :
La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalement élevées.
La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique.
LIEES A LA CODEINE
Associations déconseillées
+ Agonistes-antagonistes morphiniques
Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.
+ Alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool.
+ Naltrexone
Risque de diminution de l'effet antalgique.
Associations à prendre en compte
+ Autres analgésiques morphiniques agonistes, antitussifs morphine-like, antitussifs morphiniques vrais, benzodiazépines et apparentés, barbituriques, méthadone
Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ Médicaments sédatifs
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
LIEES A LASPIRINE
Risque lié à l'effet antiagrégant plaquettaire.
Plusieurs substances sont impliquées dans des interactions du fait de leur propriétés antiagrégantes plaquettaires : labciximab, lacide acétylsalicylique, le cilostazol, le clopidogrel, lepoprostenol, leptifibatide, liloprost et liloprost trometamol, le tirofiban et la ticlopidine.
Lutilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque de saignement, de même que leur association à lhéparine et aux molécules apparentées, aux anticoagulants oraux et aux autres thrombolytiques, et doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique régulière.
Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)
+ Anticoagulants oraux
Pour des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour), ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) dacide acétylsalicylique et en cas dantécédents dulcère gastro-duodénal.
Majoration du risque hémorragique, notamment en cas dantécédent dulcère gastro-duodénal.
+ Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine
Pour des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour), ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) dacide acétylsalicylique.
Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par lacide acétylsalicylique).
Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)
+ Anticoagulants oraux
Pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou <3 g par jour) en l'absence d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal.
Majoration du risque hémorragique.
+ Anticoagulants oraux
Pour des doses antiagrégantes dacide acétylsalicylique (de 50 mg à 375 mg par jour) et en cas dantécédent dulcère gastro-duodénal.
Majoration du risque hémorragique, notamment en cas dantécédent dulcère gastro-duodénal. Nécessité dun contrôle, en particulier du temps de saignement.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour), ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)
Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.
+ Clopidogrel (en dehors des indications validées pour cette association à la phase aiguë du syndrome coronarien)
Majoration du risque hémorragique par addition des activités antiagrégantes plaquettaires.
+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)
Pour les doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour).
Majoration du risque hémorragique.
+ Héparines de bas poids moléculaire (et apparentés) et héparines non fractionnées (doses curatives et/ou sujet âgé)
Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour).
Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par l'acide acétylsalicylique).
Utiliser un autre anti-inflammatoire ou un autre antalgique ou antipyrétique.
+ Pemetrexed
Chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min), risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de sa clairance rénale par l'acide acétylsalicylique à doses anti-inflammatoires soit ≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour).
+ Ticlopidine
Majoration du risque hémorragique par addition des activités antiagrégantes plaquettaires.
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
+ Uricosuriques (benzbromarone, probénécide)
Diminution de l'effet uricosurique par compétition de l'élimination de l'acide urique au niveau des tubules rénaux.
Associations faisant l'objet de précautions demploi
+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II
Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour): Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.
Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.
+ Méthotrexate utilisé à des doses inférieures ou égales à 20 mg /semaine
Avec l'acide acétylsalicylique utilisé à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) ou anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour). Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de la clairance rénale par les anti-inflammatoires).
Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
+ Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine
Pour des doses antiagrégantes plaquettaires d'acide acétylsalicylique (50 à 375 mg par jour). Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par lacide acétylsalicylique).
Contrôle hebdomadaire de lhémogramme durant les premières semaines de lassociation. Surveillance accrue en cas daltération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
+ Pemetrexed
Chez les patients ayant une fonction rénale normale, risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de sa clairance rénale par l'acide acétylsalicylique à doses anti-inflammatoires soit ≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour).
Surveillance biologique de la fonction rénale.
+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon
Diminution de labsorption digestive de lacide acétylsalicylique.
Prendre les topiques gastro-intestinaux et antiacides à distance (2 heures) de l'acide acétylsalicylique.
+ Clopidogrel (dans les indications validées pour cette association à la phase aiguë du syndrome coronarien)
Majoration du risque hémorragique par addition des activités antiagrégantes plaquettaires.
Surveillance clinique.
Associations à prendre en compte
+ Anticoagulants oraux
Pour des doses antiagrégantes dacide acétylsalicylique (de 50 mg à 375 mg/j).
Majoration du risque hémorragique, notamment en cas dulcère gastro-duodénal.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Pour des doses antiagrégantes dacide acétylsalicylique (de 50 mg à 375 mg/j).
Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.
+ Déférasirox
Avec l'acide acétylsalicylique utilisé à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) ou anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour).
Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.
+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)
Pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) dacide acétylsalicylique.
Majoration du risque hémorragique.
+ Héparines de bas poids moléculaire (et apparentés) et héparines non fractionnées : doses curatives et/ou sujet âgé
Pour des doses antiagrégantes dacide acétylsalicylique (de 50 mg à 375 mg/j).
Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire) et agression de la muqueuse gastro-duodénale par lacide acétylsalicylique.
+ Héparines de bas poids moléculaire (et apparentés) et héparines non fractionnées : doses préventives
Lutilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de lhémostase majore le risque de saignement. Ainsi, chez le sujet de moins de 65 ans, lassociation des héparines à doses préventives (de bas poids moléculaires et apparentés ou des héparines non fractionnées) à lacide acétylsalicylique, quelle que soit la dose, doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.
+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
Majoration du risque hémorragique.
+ Thrombolytiques
Augmentation du risque hémorragique.
Données concernant le paracétamol
En clinique, les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ou ftotoxique lié à l'utilisation aux posologies usuelles du paracétamol.
Données concernant la codéine
En clinique, bien que quelques études cas-témoin mettent en évidence une augmentation du risque de survenue de malformations cardiaques, la plupart des études épidémiologiques écartent un risque malformatif.
Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène.
En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte des propriétés morphinomimétiques de ce médicament (risque théorique de dépression respiratoire chez le nouveau-né après de fortes doses avant l'accouchement, risque de syndrome de sevrage en cas d'administration chronique en fin de grossesse).
Données concernant laspirine
Dune façon générale, lacide acétylsalicylique ne doit pas être prescrit au cours de la grossesse.
Faibles doses, inférieures à 100 mg par jour
Les études cliniques montrent que des doses inférieures à 100 mg/jour semblent être sûres dans le cas dutilisations obstétricales extrêmement limitées nécessitant une surveillance spécialisée.
Doses comprises entre 100 et 500 mg par jour
Lexpérience clinique concernant ladministration de doses comprises entre 100 mg et 500 mg par jour est insuffisante. En conséquence, les recommandations ci-dessous pour les doses supérieures à 500 mg par jour sappliquent à ces doses.
Doses supérieures ou égales à 500 mg par jour
Linhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter le déroulement de la grossesse et/ou le développement de lembryon ou du ftus. Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, après traitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse.
Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moins de 1 % à approximativement 1,5 %. Le risque paraît augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement.
Chez lanimal, il a été montré que ladministration dun inhibiteur de la synthèse des prostaglandines provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de la létalité embryo-ftale.
De plus, une incidence augmentée de certaines malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la phase dorganogénèse de la gestation.
Sauf nécessité absolue, lacide acétylsalicylique ne doit donc pas être administré au cours des 24 premières semaines de la grossesse. Si de lacide acétylsalicylique est administré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte durant les 24 premières semaines de la grossesse, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la plus courte possible.
Au-delà de 24 semaines daménorrhée (5 mois révolus), tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le ftus à :
· une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire),
· un dysfonctionnement rénal pouvant évoluer vers une insuffisance rénale associée à un oligohydramnios.
En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :
· un allongement du temps de saignement du fait dune action anti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faibles doses de médicament,
· une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement prolongé.
En conséquence, lacide acétylsalicylique est contre-indiqué au-delà de 24 semaines daménorrhée (5 mois révolus) (voir rubrique 4.3).
Allaitement
L'acide acétylsalicylique, le paracétamol et la codéine passent dans le lait maternel.
Quelques cas d'hypotonie et de pauses respiratoires ont été décrits chez des nourrissons, après ingestion par les mères de codéine à doses supra-thérapeutiques.
La codéine et son métabolite actif, la morphine, sont excrétés dans le lait maternel. Chez la plupart des femmes, la quantité de codéine sécrétée dans le lait est faible, mais certaines femmes métabolisent fortement la codéine, ce qui conduit à un taux plus élevé de morphine dans le sang maternel et également dans le lait. Dans ce cas, les femmes peuvent présenter des symptômes de surdosage, même à doses thérapeutiques usuelles (voir rubrique 4.9): une somnolence prononcée, une confusion ou une dépression respiratoire. De même, les enfants allaités peuvent également présenter des symptômes évocateurs dune toxicité néonatale potentiellement grave : somnolence, difficulté de succion, pauses (voire dépression) respiratoires et hypotonie. Une observation de décès chez un nourrisson a été rapportée.
En conséquence, lutilisation de la codéine pendant lallaitement ne pourra être envisageable quaprès avis médical, à la posologie la plus faible possible et pour une durée très brève qui ne dépassera pas 3 jours. Les femmes allaitantes devront être informées de la survenue possible des effets indésirables décrits précédemment. Toute manifestation deffet indésirable chez la mère ou lenfant impose larrêt immédiat du traitement maternel ainsi que la consultation rapide dun médecin.
En conséquence, en dehors d'une prise ponctuelle, ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
· Quelques rares cas de réactions d'hypersensibilité à type de choc anaphylactique, dème de Quincke, érythème, urticaire, rash cutané ont été rapportés. Leur survenue impose l'arrêt définitif de ce médicament et des médicaments apparentés.
· De très exceptionnels cas de thrombopénie, leucopénie et neutropénie ont été signalés.
LIES A LA CODEINE
Aux doses thérapeutiques, les effets indésirables de la codéine sont comparables à ceux des autres opiacés mais ils sont plus rares et plus modérés.
Possibilités de :
· sédation, euphorie, dysphorie.
· myosis, rétention urinaire.
· réaction d'hypersensibilité (prurit, urticaire et rash).
· constipation, nausées, vomissements.
· somnolence, état vertigineux.
· bronchospasme, dépression respiratoire voir rubrique 4.3.
· syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, évocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi, survenant particulièrement chez les patients cholécystectomisés.
· pancréatite : de très rares cas de pancréatites ont été signalés.
Aux doses suprathérapeutiques : il existe un risque de dépendance et de syndrome de sevrage à l'arrêt brutal, qui peut être observé chez l'utilisateur et le nouveau-né de mère intoxiquée à la codéine.
LIES A LASPIRINE
La fréquence des effets indésirables ne peut pas être estimée. De ce fait, les fréquences sont référencées comme indéterminées.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Syndromes hémorragiques (épistaxis, gingivorragies, purpura...) avec augmentation du temps de saignement. Cette action persiste de 4 à 8 jours après arrêt de lacide acétylsalicylique. Elle peut créer un risque hémorragique en cas dintervention chirurgicale.
Des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales peuvent également survenir.
Affections du système immunitaire
· Réactions dhypersensibilité.
· Réactions anaphylactiques.
· Asthme.
· dème de Quincke.
Affections du système nerveux:
· Céphalées, vertiges.
· Sensation de baisse de lacuité auditive.
· Bourdonnements doreille.
qui sont habituellement la marque dun surdosage.
Hémorragies intracrâniennes.
Affections gastro-intestinales :
· Douleurs abdominales.
· Hémorragies digestives patentes ou occultes (hématémèse, mélaena...), responsables dune anémie ferriprive. Ces hémorragies sont dautant plus fréquentes que la posologie est plus élevée.
· Ulcérations gastriques et perforations.
Troubles hépatobiliaires
· Insuffisance hépatique.
· Des élévations des transaminases, habituellement réversibles à larrêt ont été rapportées.
Affections de la peau et du tissu sous- cutané
· Urticaire.
· Réactions cutanées.
Troubles généraux et anomalies au site dadministration
Syndrome de Reye (voir rubrique 4.4).
L'intoxication est à craindre chez les sujets âgés et surtout chez les jeunes enfants (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentelle fréquente) où elle peut être mortelle.
Symptomatologie
Nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales apparaissent généralement dans les 24 premières heures.
Un surdosage à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chez l'adulte et 150 mg/kg chez l'enfant en une seule prise, provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complète et irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et entraîner la mort.
Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques, de la lacticodéshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux de prothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après l'ingestion.
Conduite à tenir
· Transfert immédiat en milieu hospitalier.
· Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial du paracétamol.
· Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique.
· Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussi précoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie IV ou voie orale si possible avant la dixième heure.
· Traitement symptomatique.
LIE A LA CODEINE
Symptomatologie
Chez l'adulte : dépression aiguë des centres respiratoires (cyanose, bradypnée), somnolence, rash, vomissements, prurit, ataxie, dème pulmonaire (plus rare)
Chez l'enfant, (seuil toxique: 2 mg/kg en prise unique): bradypnée, pauses respiratoires, myosis, convulsions, signes d'histaminolibération; flush et dème du visage, éruption urticarienne, rétention d'urine.
Conduite à tenir
· Assistance respiratoire.
· Naloxone.
LIE A LASPIRINE
L'intoxication est à craindre chez les sujets âgés et surtout chez les jeunes enfants (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentelle fréquente) où elle peut être mortelle.
Symptômes
· Intoxication modérée: bourdonnements d'oreille, sensation de baisse de l'acuité auditive, céphalées, vertiges sont la marque d'un surdosage et peuvent être contrôlés par réduction de la posologie.
· Intoxication sévère: chez l'enfant, le surdosage peut être mortel à partir de 100 mg/kg en une seule prise. Les symptômes sont: fièvre, hyperventilation, cétose, alcalose respiratoire, acidose métabolique, coma, collapsus cardio-vasculaire, insuffisance respiratoire, hypoglycémie importante.
Conduite d'urgence
· Transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé.
· Décontamination digestive et administration de charbon activé.
· Contrôle de l'équilibre acide base.
· Diurèse alcaline permettant d'obtenir un pH urinaire entre 7,5 et 8, possibilité d'hémodialyse dans les intoxications graves.
· Traitement symptomatique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
AUTRES ANALGESIQUES ET ANTIPYRETIQUES
ANTALGIQUE PERIPHERIQUE.
ANALGESIQUE OPIOIDE.
(N: système nerveux central).
Association de trois principes actifs :
· paracétamol: antalgique périphérique, antipyrétique.
· codéine chlorydrate: antalgique opioïde.
· acide acétylsalicylique : L'acide acétylsalicylique appartient au groupe des anti-inflammatoires non stéroïdiens ayant des propriétés antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires. Son mécanisme d'action repose sur l'inhibition irréversible des enzymes cyclo-oxygénase impliquées dans la synthèse des prostaglandines.
· L'acide acétylsalicylique inhibe également l'agrégation plaquettaire en bloquant la synthèse plaquettaire du thromboxane A2.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
PARACETAMOL
Absorption
L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion.
Distribution
Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est faible.
Métabolisme
Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les 2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par le cytochrome P 450, est la formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinone imine), qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.
Elimination
L'élimination est essentiellement urinaire. 90 % de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).
Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée.
La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures.
Variations physiopathologiques
· Insuffisance rénale : en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée.
· Sujet âgé : la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.
CODEINE
Absorption
La codéine est absorbée assez rapidement au niveau intestinal.
Distribution
· La concentration plasmatique maximale est atteinte en 60 minutes.
· Demi-vie plasmatique de l'ordre de 3 heures (chez l'adulte).
Métabolisme / Elimination
· La codéine et ses sels sont métabolisés au niveau du foie et sont excrétés par voie urinaire sous forme inactive composée essentiellement de dérivés glycuroconjugués. Ils ont peu d'affinité pour les récepteurs opioïdes.
· La codéine et ses sels traversent le placenta et diffusent dans le lait maternel.
Absorption
L'acide acétylsalicylique est rapidement et presque complètement absorbé par voie orale.
Les pics plasmatiques sont atteints en 25 à 60 minutes.
La biodisponibilité de l'acide acétylsalicylique varie selon les doses: elle est d'environ 60 % pour les doses inférieures à 500 mg et 90 % pour les doses supérieures à 1 g en raison de la saturation de l'hydrolyse hépatique.
L'acide acétylsalicylique subit une hydrolyse rapide donnant de l'acide salicylique (métabolite également actif).
Distribution
L'acide acétylsalicylique et l'acide salicylique diffusent rapidement dans tous les tissus. Ils traversent la barrière placentaire et sont retrouvés dans le lait maternel.
L'acide salicylique est en grande partie lié aux protéines du plasma (à 90 %).
La demi-vie plasmatique est de 15 à 20 minutes pour l'acide acétylsalicylique, de 2 à 4 h pour l'acide salicylique.
Métabolisme-excrétion
L'acide acétylsalicylique est fortement métabolisé au niveau hépatique. Il est excrété principalement par voie urinaire sous forme d'acide salicylique et de conjugué glucuronide ainsi que sous forme d'acide salicylurique et d'acide gentésique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Potentiel mutagène et cancérogène.
L'acide acétylsalicylique a fait l'objet de très nombreuses études précliniques effectuées in vitro et in vivo dont l'ensemble des résultats n'a révélé aucune raison de suspecter un effet mutagène.
Les études à long terme effectuées chez le rat et la souris n'ont indiqué aucun effet cancérogène de l'acide acétylsalicylique.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à labri de lhumidité et à une température inférieur à 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LABORATOIRE PHARMASTRA
2C RUE DU MARECHAL DE LATTRE DE TASSIGNY
67460 SOUFFELWEYERSHEIM
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 325 056-5: 30 comprimés sous blister (PVC + Aluminium)
· 340 469-5: 24 comprimés sous plaquettes thermoformées (P.V.C / Aluminium)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Médicament non soumis à prescription médicale.