RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 12/03/2013
TRAMADOL/PARACETAMOL AUROBINDO 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de tramadol ............................................................................................................... 37,50 mg
Paracétamol ................................................................................................................................ 325,00 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé jaune clair, oblong, biconvexe, gravé « I 03 » sur une face.
4.1. Indications thérapeutiques
TRAMADOL/PARACETAMOL est indiqué dans le traitement symptomatique des douleurs modérées à intenses.
Lutilisation de TRAMADOL/PARACETAMOL doit être limitée aux patients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par une association de paracétamol et de tramadol (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
RESERVE A L'ADULTE et L'ADOLESCENT (à partir de 12 ans)
Lutilisation de TRAMADOL/PARACETAMOL doit être limitée aux patients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par une association de paracétamol et de tramadol (voir rubrique 5.1).
La dose devra être individuellement adaptée en fonction de lintensité de la douleur et de la sensibilité individuelle du patient.
La dose initiale recommandée est de 2 comprimés de TRAMADOL/PARACETAMOL AUROBINDO. Des doses complémentaires peuvent être administrées en fonction des besoins, sans dépasser 8 comprimés par jour (soit 300 mg de tramadol et 2600 mg de paracétamol).
Les prises doivent être espacées dau moins 6 heures.
TRAMADOL/PARACETAMOL AUROBINDO ne doit en aucun cas être administré plus longtemps quil nest strictement nécessaire (voir rubrique 4.4). Si la nature ou la sévérité de la maladie imposent un traitement répété ou un traitement prolongé, une surveillance attentive et régulière doit être effectuée (avec des pauses thérapeutiques si possibles) pour vérifier si la poursuite du traitement est nécessaire.
Enfants :
La sécurité demploi et lefficacité de TRAMADOL/PARACETAMOL nont pas été établies chez lenfant de moins de 12 ans. Le traitement nest donc pas recommandé dans cette population.
Sujets âgés :
La posologie habituelle peut être utilisée bien quune augmentation de 17 % de la demi-vie délimination du tramadol ait été observée chez des sujets sains de plus de 75 ans après administration orale. Chez les patients de plus de 75 ans, un intervalle minimum de 6 heures entre deux prises est recommandé en raison de la présence de tramadol.
Insuffisance rénale :
En raison de la présence de tramadol, lusage de TRAMADOL/PARACETAMOL nest pas recommandé en cas dinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min).
En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 10 et 30 ml/min), l'intervalle entre les prises doit être de 12 heures. Le tramadol étant éliminé très lentement par hémodialyse ou hémofiltration, une administration post-dialyse nest généralement pas nécessaire pour maintenir lanalgésie.
Insuffisance hépatique :
TRAMADOL/PARACETAMOL AUROBINDO ne doit pas être administré en cas dinsuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). En cas dinsuffisance hépatique modérée, un allongement de lintervalle entre deux prises doit être soigneusement envisagé (voir rubrique 4.4).
Mode dadministration
Voie orale.
Les comprimés doivent être avalés entiers, avec une quantité suffisante de liquide. Ils ne doivent pas être fractionnés, ni mâchés.
· Hypersensibilité connue au tramadol, au paracétamol ou à lun des excipients (voir rubrique 6.1) de ce médicament.
· Intoxication aiguë par lalcool, les médicaments hypnotiques, les analgésiques centraux, les opioïdes ou les médicaments psychotropes.
· TRAMADOL/PARACETAMOL AUROBINDO ne doit pas être administré aux patients qui sont traités simultanément ou qui ont été traités dans les 2 semaines précédentes par les IMAO (voir rubrique 4.5).
· Insuffisance hépatique sévère.
· Epilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique 4.4).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
· Chez ladulte et ladolescent à partir de 12 ans, la dose maximale de 8 comprimés de TRAMADOL/PARACETAMOL AUROBINDO ne doit pas être dépassée. Afin déviter tout risque de surdosage accidentel, les patients doivent être informés de ne pas dépasser la dose recommandée et de ne pas utiliser dautres médicaments contenant du paracétamol (y compris les médicaments disponibles sans ordonnance) ou du tramadol sans avis du médecin.
· TRAMADOL/PARACETAMOL AUROBINDO nest pas recommandé en cas dinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min).
· TRAMADOL/PARACETAMOL AUROBINDO ne doit pas être administré en cas dinsuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les risques associés à un surdosage en paracétamol sont plus élevés chez les patients présentant une atteinte hépatique alcoolique non cirrhotique. En cas dinsuffisance hépatique modérée, il convient de discuter soigneusement dun allongement de lintervalle posologique.
· TRAMADOL/PARACETAMOL AUROBINDO nest pas recommandé en cas dinsuffisance respiratoire sévère.
· Le tramadol nest pas adapté au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. En effet, bien quagoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage des morphiniques.
· Des convulsions ont été rapportées principalement chez des patients prédisposés traités par tramadol et/ou traités par des médicaments pouvant diminuer le seuil épileptogène, en particulier inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, analgésiques centraux ou anesthésiques locaux. Les patients épileptiques contrôlés par un traitement ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par TRAMADOL/PARACETAMOL AUROBINDO quen cas de nécessité absolue. Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque peut être accru lorsque les doses de tramadol dépassent la dose maximale recommandée.
· Ladministration concomitante de morphiniques agonistes-antagonistes (nalbuphine, buprénorphine, pentazocine) nest pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Précautions particulières d'emploi
· TRAMADOL/PARACETAMOL AUROBINDO doit être utilisé avec prudence chez les patients dépendants aux opioïdes, chez les patients présentant un traumatisme crânien, chez les patients prédisposés aux convulsions, chez les patients présentant des dysfonctionnements des voies biliaires, un état de choc, ayant une altération de la conscience dorigine inconnue, des troubles centraux ou périphériques de la fonction respiratoire ou une augmentation de la pression intracrânienne.
· Un surdosage en paracétamol peut engendrer une toxicité hépatique chez certains patients.
· A doses thérapeutiques, le tramadol peut entraîner des symptômes de sevrage. De rares cas de dépendance et dabus ont été rapportés (voir rubrique 4.8).
· Les symptômes de réaction de sevrage sont similaires à ceux survenant en cas de sevrage des morphiniques (voir rubrique 4.8).
· Dans une étude, lutilisation de tramadol au cours dune anesthésie générale par enflurane et protoxyde dazote a favorisé la mémoire peropératoire. Dans lattente de nouvelles données complémentaires, lutilisation de tramadol pendant des anesthésies peu profondes doit être évitée.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations contre-indiquées
+ IMAO non sélectifs
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion, voire coma.
+ IMAO sélectifs A
Par extrapolation à partir des IMAO non-sélectifs.
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion, voire coma.
+ IMAO sélectifs B
Manifestations dexcitation centrale évoquant un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion, voire coma.
En cas de traitement récent par les IMAO, respecter un délai de 2 semaines avant la mise en route d'un traitement par tramadol.
Associations déconseillées
+ Alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
+ Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques
Risque de diminution de lefficacité et de la durée daction en raison de la diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.
+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine)
Diminution de leffet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque dapparition dun syndrome de sevrage.
Associations à prendre en compte
+ Des cas isolés de syndrome sérotoninergique ayant un lien chronologique avec la prise de doses thérapeutiques de tramadol ont été rapportés en association avec dautres médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs de la recapture sélective de la sérotonine (IRSSs) et les triptans. Les signes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure : confusion, agitation, fièvre, sueur, ataxie, hyperréflexie, myoclonies et diarrhée.
+ Autres dérivés morphiniques (y compris les médicaments antitussifs et traitements de substitution), benzodiazépines, barbituriques.
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ Autres dépresseurs du système nerveux central, tels quautres dérivés morphiniques (incluant les médicaments antitussifs et les traitements de substitution), barbituriques, benzodiazépines, autres anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs, neuroleptiques, antihypertenseurs centraux, thalidomide, baclofène.
Ces médicaments peuvent majorer la dépression centrale. Laltération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
+ En fonction des besoins cliniques, une évaluation du taux de prothrombine doit être réalisée périodiquement en cas de co-administration TRAMADOL/PARACETAMOL AUROBINDO avec des dérivés de type warfarine, des allongements de lINR ayant été rapportés.
+ Dautres médicaments connus pour inhiber le CYP3A4, tels que le kétoconazole et lérythromycine, peuvent inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métabolite actif O-déméthylé. Limportance clinique de cette interaction na pas été étudiée.
+ Médicaments diminuant le seuil épileptogène, tels que bupropion, antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques et neuroleptiques.
Lutilisation concomitante du tramadol avec ces médicaments peut accroître le risque de convulsions. La vitesse dabsorption du paracétamol peut être augmentée par le métoclopramide ou la dompéridone et le taux dabsorption diminué par la cholestyramine.
+ Dans un nombre limité détudes, lutilisation en pré ou post-opératoire de lanti-émétique antagoniste des récepteurs 5HT3 (ondansétron) a nécessité laugmentation des doses de tramadol chez les patients traités pour douleurs post-opératoires.
TRAMADOL/PARACETAMOL AUROBINDO étant une association fixe de principes actifs à base de tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse.
· Données concernant le paracétamol
Les résultats des études épidémiologiques nont pas mis en évidence deffet délétère du paracétamol utilisé aux doses recommandées.
· Données concernant le tramadol
Le tramadol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse car il n'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer la sécurité demploi chez la femme enceinte.
Administré avant ou pendant laccouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Chez les nouveau-nés, il peut induire des modifications de la fréquence respiratoire habituellement non cliniquement significatives. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.
TRAMADOL/PARACETAMOL AUROBINDO étant une association fixe de principes actifs contenant du tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendant lallaitement.
· Données concernant le paracétamol
Le paracétamol est excrété dans le lait maternel en quantités non cliniquement significatives. A ce jour, les données publiées ne contre-indiquent pas lallaitement chez les femmes utilisant des médicaments contenant uniquement du paracétamol.
· Données concernant le tramadol
Le tramadol et ses métabolites sont retrouvés en faibles quantités dans le lait maternel. Lors de lallaitement, environ 0,1 % de la dose administrée à la mère pourrait être ingéré par le nouveau-né. Le tramadol ne doit pas être administré pendant dallaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le tramadol peut entraîner une somnolence ou une sensation de vertiges, qui peuvent être exacerbées par lalcool ou dautres dépresseurs du système nerveux central. En cas de survenue de ces symptômes, le patient ne doit pas conduire ni utiliser de machines.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques réalisés avec l'association tramadol/paracétamol sont des nausées, des sensations vertigineuses et une somnolence, qui sont observés chez plus de 10 % des patients.
Troubles du système cardiovasculaire :
· Peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100) : hypertension, palpitations, tachycardie, arythmie.
Troubles du système nerveux central et périphérique :
· Très fréquents (≥ 1/10) : sensations vertigineuses, somnolence.
· Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : céphalées, tremblements.
· Peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100) : contractions musculaires involontaires, paresthésies, acouphènes.
· Rares (≥ 1/10000 à <1/1000) : ataxie, convulsions.
Troubles psychiatriques :
· Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10): confusion, modification de l'humeur (anxiété, nervosité, euphorie), troubles du sommeil.
· Peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100): dépression, hallucinations, cauchemars, amnésie.
· Rares (≥ 1/10000 à <1/1000): dépendance médicamenteuse.
Surveillance post-commercialisation :
· Très rare (<1/10000): abus.
Troubles visuels :
· Rares (≥ 1/10000 à <1/1000): vision floue.
Troubles du système respiratoire :
· Peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100): dyspnée.
Troubles gastro-intestinaux :
· Très fréquents (≥ 1/10) : nausées.
· Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : vomissements, constipation, sécheresse buccale, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences.
· Peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100) : dysphagie, melaena.
Troubles du système hépato-biliaire :
· Peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100) : augmentation des transaminases hépatiques.
Troubles cutanés et annexes :
· Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : sueurs, prurit.
· Peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100) : réactions cutanées (par exemple, éruption cutanée, urticaire).
Troubles du système urinaire :
· Peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100) : albuminurie, troubles mictionnels (dysurie et rétention urinaire).
Corps entier :
· Peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100) : frissons, bouffées de chaleur, douleurs thoraciques.
Bien que non observée au cours des études cliniques, la survenue d'effets indésirables connus pour être liés à l'administration de tramadol ou de paracétamol seuls ne peut être exclue :
Tramadol :
· Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus.
· Les données post-marketing du tramadol ont révélé de rares modifications de l'effet de la warfarine, en particulier, une diminution du taux de prothrombine.
· Rarement (≥ 1/10000 à <1/1000): réactions allergiques avec symptômes respiratoires (par exemple dyspnée, bronchospasme, respiration sifflante, dème de Quincke) et anaphylaxie.
· Rarement (≥ 1/10000 à <1/1000): modification de l'appétit, faiblesse musculaire, et dépression respiratoire.
· Des effets indésirables psychiques peuvent survenir après administration du tramadol, dont l'intensité et la nature varient d'un patient à l'autre (selon la sensibilité individuelle et la durée du traitement). Ils incluent des modifications de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement une diminution de l'activité, occasionnellement un accroissement) et des modifications des capacités cognitive et sensorielle (par exemple, capacité décisionnelle, troubles comportementaux, troubles de la perception).
· L'aggravation d'un asthme a été rapportée bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.
· Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage aux opiacés peuvent survenir, tels que: agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.
· D'autres symptômes de sevrage ont été rarement rapportés, incluant: attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes, autres troubles du SNC.
Paracétamol :
Les effets indésirables du paracétamol sont rares, toutefois une hypersensibilité incluant un rash cutané peut survenir. Des cas de dyscrasie sanguine ont été rapportés incluant une thrombocytopénie et une agranulocytose, mais la relation de causalité avec le paracétamol n'a pas été établie dans tous les cas.
Plusieurs rapports suggèrent que le paracétamol pourrait entraîner une hypoprothrombinémie en cas de co-administration avec des composés de type warfarine. Dans d'autres études, le temps de prothrombine n'a pas été modifié.
TRAMADOL/PARACETAMOL AUROBINDO est une association fixe de principes actifs. Au cours dun surdosage, la symptomatologie peut inclure les signes et symptômes de toxicité du tramadol, du paracétamol ou de ces deux principes actifs.
Symptômes liés au surdosage de tramadol
En principe lors dune intoxication par le tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par dautres analgésiques à action centrale (opioïdes) sont attendus. Il sagit en particulier dun myosis, de vomissements, dun collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusquau coma, de convulsions et de dépression respiratoire pouvant aller jusquà larrêt respiratoire.
Symptômes liés au surdosage en paracétamol
L'intoxication est particulièrement à craindre chez les jeunes enfants. Au cours des 24 premières heures, les symptômes dun surdosage en paracétamol se manifestent par : pâleur, nausées, vomissements, anorexie et douleurs abdominales. Une atteinte hépatique peut apparaître dans les 12 à 48 heures suivant lingestion. Des anomalies du métabolisme glucidique et une acidose métabolique peuvent survenir. Lors de cas de surdosage massif, linsuffisance hépatique peut évoluer vers une encéphalopathie, un coma et la mort. Une insuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë peut apparaître même en labsence datteinte hépatique sévère. Des cas darythmie cardiaque et de pancréatite ont été rapportés.
Une atteinte hépatique peut survenir chez ladulte après ingestion de 7,5-10 g ou plus de paracétamol. Un excès de métabolites toxiques (habituellement dégradés par la glutathion-oxydase lorsque le paracétamol est utilisé à dose thérapeutique) pourrait se lier de façon irréversible au tissu hépatique.
Conduite d'urgence
· Transfert immédiat en milieu spécialisé.
· Maintien des fonctions respiratoire et circulatoire.
· Avant de commencer le traitement, un prélèvement de sang doit être réalisé dès que possible après le surdosage afin de mesurer les concentrations plasmatiques de paracétamol et de tramadol, et de réaliser les tests hépatiques.
· Les tests hépatiques doivent être effectués au départ (du surdosage) et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), qui se normalisent après une ou deux semaines.
· Pratiquer une vidange gastrique en faisant vomir le patient (patient conscient), par irritation ou par lavage gastrique.
· Le maintien des fonctions vitales en particulier le maintien de la liberté des voies aériennes et de la fonction cardiovasculaire doit être mis en place; la naloxone est lantidote en cas de dépression respiratoire; les convulsions doivent être traitées par du diazépam.
· Le tramadol est très faiblement éliminé par hémodialyse ou par hémofiltration. Le traitement de lintoxication aiguë par TRAMADOL/PARACETAMOL AUROBINDO par hémodialyse ou hémofitration seule nest pas approprié à une détoxification.
Un traitement immédiat est essentiel dans la prise en charge dun surdosage par le paracétamol. Même en labsence de symptômes précoces cliniquement significatifs, les patients doivent être transférés en urgence à lhôpital et placés sous surveillance médicale. Un lavage gastrique doit être pratiqué chez tout adulte ou adolescent ayant ingéré environ 7,5 g ou plus de paracétamol dans les 4 heures précédentes ou chez un enfant ayant ingéré une dose > 150 mg/kg de paracétamol dans les 4 heures précédentes. Les concentrations plasmatiques en paracétamol doivent être mesurées plus de 4 heures après le surdosage afin dévaluer le risque de survenue datteinte hépatique (en utilisant le nomogramme du surdosage au paracétamol). Ladministration de méthionine par voie orale ou de N-acétylcystéine IV (NAC), qui peut avoir un effet bénéfique jusquà au moins 48 heures après le surdosage, peut savérer nécessaire. Ladministration intraveineuse de NAC est plus efficace lorsquelle est débutée dans les 8 heures suivant le surdosage. Toutefois, la N-acétylcystéine doit être administrée même si la prise en charge intervient plus de 8 heures après le surdosage et doit être continuée pendant toute la durée du traitement. Le traitement par la N-acétylcystéine doit être immédiatement débuté lorsquun surdosage massif est suspecté. Des mesures permettant le maintien des fonctions vitales doivent être mises en uvre.
Indépendamment de la quantité de paracétamol rapportée avoir été ingérée, lantidote du paracétamol, la N-acétylcystéine, doit être administré par voie orale ou intraveineuse dans les plus brefs délais, si possible dans les 8 heures suivant lintoxication.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Tramadol en association, Code ATC: N02AX52
Analgésique
Le tramadol est un analgésique opioïde daction centrale. Le tramadol est un agoniste pur non sélectif des récepteurs morphiniques μ, δ et κ, avec une affinité plus élevée pour les récepteurs μ. En outre, les autres mécanismes contribuant aux effets analgésiques du produit sont linhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et laugmentation de la libération de sérotonine. Le tramadol a un effet antitussif. A linverse de la morphine, une large gamme de doses antalgiques de tramadol ne présente pas deffet dépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale nest pas non plus modifiée.
Les effets sur le système cardiovasculaire sont généralement peu marqués.
La puissance du tramadol serait de 1/10 à 1/6 de celle de la morphine
Le mécanisme daction précis des propriétés antalgiques du paracétamol reste à établir; il pourrait impliquer des actions centrales et périphériques.
TRAMADOL/PARACETAMOL AUROBINDO est un antalgique de niveau II dans léchelle de lOMS et doit être considéré comme tel par le prescripteur.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale unique dun comprimé de tramadol/paracétamol (37,5 mg/325 mg), les pics de concentration plasmatique de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 4,2 μg/ml (paracétamol) sont respectivement atteints après 1,8 h [(+)-tramadol/(-) tramadol] et 0,9 h (paracétamol). Les demi-vies d'élimination moyennes t1/2 sont de 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 2,5 h (paracétamol).
Lors des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains après administration orale unique et répétée de TRAMADOL/PARACETAMOL, aucune modification significative des paramètres cinétiques de chaque principe actif na été observée par rapport aux paramètres observés après administration de chacun des principes actifs utilisés seuls.
Absorption
Le tramadol racémique est absorbé rapidement et presque entièrement après administration par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne dune dose unique de 100 mg est denviron 75 %. Après administrations répétées, la biodisponibilité augmente et atteint environ 90 %.
Après administration de TRAMADOL/PARACETAMOL, labsorption orale de paracétamol est rapide et presque complète et intervient principalement dans lintestin grêle. Les pics de concentrations plasmatiques du paracétamol sont atteints en 1 heure et ne sont pas modifiés par ladministration concomitante de tramadol.
Ladministration orale de TRAMADOL/PARACETAMOL avec les aliments na pas deffet significatif sur le pic des concentrations plasmatiques et le taux dabsorption du tramadol ou du paracétamol ; ainsi, TRAMADOL/PARACETAMOL AUROBINDO peut être administré indépendamment des repas.
Distribution
Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd.β = 203 ± 40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de lordre de 20 %.
Le paracétamol semble être largement distribué aux principaux tissus à lexception des graisses. Son volume apparent de distribution est denviron 0,9 l/kg. Une fraction relativement limitée (environ 20 %) de paracétamol se lie aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Le tramadol est métabolisé de façon importante après administration par voie orale. Environ 30 % de la dose est excrété dans les urines sous forme inchangée alors que 60 % de la dose est excrété sous forme de métabolites.
Le tramadol est métabolisé par O-déméthylation (catalysée par lenzyme CYP2D6) en métabolite M1, et par N-déméthylation (catalysée par lenzyme CYP3A) en métabolite M2. Le métabolite M1 est ensuite métabolisé par N-déméthylation et conjugaison avec lacide glucuronique. La demi-vie plasmatique délimination du métabolite M1 est de 7 heures. Le métabolite M1 possède des propriétés antalgiques et est plus puissant que la molécule mère. Les concentrations plasmatiques en métabolite M1 sont plusieurs fois inférieures à celles du tramadol et sa contribution à leffet clinique nest probablement pas modifiée lors dadministrations répétées.
Le paracétamol est essentiellement métabolisé au niveau du foie selon 2 voies hépatiques majeures : la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie peut être rapidement saturée aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4 %) est transformée par le cytochrome P 450 en un métabolite actif (la N-acétyl benzoquinone imine) qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.
Elimination
Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins. La demi-vie du paracétamol est denviron 2 à 3 heures chez les adultes. Elle est un peu plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez les nouveau-nés et les patients cirrhotiques. Le paracétamol est principalement éliminé par formation dose-dépendante de dérivés glucuro- et sulfo-conjugués. Moins de 9 % du paracétamol est excrété inchangé dans les urines. En cas dinsuffisance rénale, la demi-vie des deux substances est augmentée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucune étude préclinique spécifique na été réalisée sur lassociation fixe (tramadol et paracétamol) pour évaluer la carcinogenèse, la mutagenèse ou son éventuel effet sur la fertilité.
Aucun effet tératogène imputable au médicament na été observé dans la descendance des rats traités par voie orale avec lassociation tramadol/paracétamol.
Lassociation tramadol/paracétamol sest avérée embryotoxique et ftotoxique chez le rat à dose materno-toxique (50/434 mg/kg tramadol/paracétamol), soit 8,3 fois la dose maximale thérapeutique chez lhomme. Aucun effet tératogène na été observé à cette dose. La toxicité embryonnaire et ftale sest traduite par une diminution du poids des ftus et par une augmentation des côtes surnuméraires. Des posologies plus faibles, entrainant une materno-toxicité moins sévère (10/87 et 25/217 mg/kg tramadol/paracétamol) nont pas entraîné de toxicité embryonnaire ou ftale.
Les résultats des tests classiques de mutagénicité nont pas révélé de risque génotoxique potentiel du tramadol chez lhomme.
Les résultats des tests de carcinogénicité ne suggèrent pas de risque potentiel du tramadol chez lhomme.
Les études réalisées chez lanimal avec le tramadol révèlent, à doses très élevées, un effet sur lorganogenèse, lossification et la mortalité néonatale, associé à une maternotoxicité. La fertilité, les capacités de reproduction et le développement des descendants ne sont pas modifiés. Le tramadol passe la barrière placentaire. Aucun effet sur la fertilité na été observé avec le tramadol administré par voie orale jusquà des doses de 50 mg/kg chez le rat mâle et 75 mg/kg chez le rat femelle.
Des études complémentaires nont pas mis en évidence de risque génotoxique significatif du paracétamol à doses thérapeutiques (cest-à-dire, non toxiques).
Chez le rat et la souris, des études long-terme nont pas mis en évidence de risque cancérigène significatif aux doses non hépatotoxiques du paracétamol.
A ce jour, les études animales et lexpérience chez lhomme nont pas mis en évidence de toxicité sur les fonctions de reproduction.
Amidon de maïs, Cellulose en poudre, Glycolate damidon sodique (Type A), Amidon de maïs prégélatinisé, Stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Hypromellose, Dioxyde de titane (E171), Macrogol 400, Oxyde de fer jaune (E172), Polysorbate 80.
Sans objet.
18 mois.
Après première ouverture du flacon : 9 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
Boîtes de 2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 100.
Flacon (PEHD) de 30 ou 1000 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AUROBINDO PHARMA FRANCE SARL
22-26 RUE DES GAUDINES
78100 SAINT-GERMAIN-EN-LAYE
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 269 806-8 ou 34009 269 806 8 9 : 2 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 269 807-4 ou 34009 269 807 4 0 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 269 808-0 ou 34009 269 808 0 1 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 584 613-8 ou 34009 584 613 8 5 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 584 614-4 ou 34009 584 614 4 6 : 40 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 584 615-0 ou 34009 584 615 0 7 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 584 616-7 ou 34009 584 616 7 5 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 584 617-3 ou 34009 584 617 3 6 : 70 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 584 619-6 ou 34009 584 619 6 5 : 80 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 584 620-4 ou 34009 584 620 4 7 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 584 621-0 ou 34009 584 621 0 8 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 584 622-7 ou 34009 584 622 7 6 : 30 comprimés en flacon (PEHD).
· 584 623-3 ou 34009 584 623 3 7 : 1000 comprimés en flacon (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I