Résumé des Caractéristiques du Produit

* Une unité correspond à la dose létale médiane (DL₅₀) lorsque le produit reconstitué est injecté par voie intrapéritonéale chez la souris dans des conditions définies.

** Neurotoxine de Clostridium botulinum de type A purifiée à partir de cultures de Clostridium botulinum (souche Hall).

Pour une information plus complète sur les études cliniques comparant XEOMIN à la toxine botulinique de type A conventionnelle (900kD), voir rubrique 5.1.

XEOMIN doit être administré uniquement par des médecins spécialistes ayant des qualifications adéquates, une bonne expérience de l'utilisation de la toxine botulinique et de l'utilisation de l'équipement approprié par ex : électromyographie (EMG).

Les doses optimales et le nombre de sites d'injection dans le muscle traité doivent être déterminés par le médecin individuellement pour chaque patient. La dose optimale doit être déterminée par augmentation progressive des doses.

Pour les instructions sur la reconstitution / dilution des flacons, voir rubrique 6.6. Après reconstitution, XEOMIN doit être utilisé pour une seule séance d'injection et pour un seul patient.

La diminution ou l'augmentation de la dose de XEOMIN est possible en administrant un volume d'injection plus petit ou plus grand. Plus le volume d'injection est faible, moins il y a de sensation de pression et moins la toxine botulinique de type A diffuse dans les muscles injectés. Cela permet de réduire les effets sur les muscles avoisinants lorsque des groupes de petits muscles sont injectés.

La dose initiale recommandée est de 1,25 à 2,5 U (volume: 0,05 0,1 ml) par site dinjection. La dose initiale ne doit pas dépasser 25 U par il. Pour le traitement du blépharospasme, la dose totale ne doit pas dépasser 100 U toutes les 12 semaines.

L'effet du traitement apparaît dans un délai médian de quatre jours suivant l'injection. Généralement, l'effet de chaque traitement dure environ 3 à 4 mois ; il peut toutefois durer plus ou moins longtemps. Le traitement peut être répété si nécessaire.

Si le résultat du traitement initial est considéré comme insuffisant (effet persistant moins de deux mois), la dose peut être au maximum doublée à la session suivante. Cependant, l'injection de plus de 5 U par site ne semble apporter aucun bénéfice supplémentaire. Normalement, un traitement plus fréquent que tous les 3 mois napporte aucun bénéfice supplémentaire.

La solution reconstituée de XEOMIN est injectée au moyen d'une aiguille stérile appropriée (27- 30 Gauge/0,30- 0,40 mm). Le guidage électromyographique n'est pas nécessaire. Un volume d'injection d'environ 0,05 à 0,1 ml est recommandé.

XEOMIN est injecté dans la partie interne et externe du muscle orbiculaire de la paupière supérieure et dans la partie externe latérale du muscle orbiculaire de la paupière inférieure. Si des spasmes gênent la vision, le produit peut être injecté dans l'arcade sourcilière, la partie latérale du muscle orbiculaire et la zone faciale supérieure.

Les injections à proximité du muscle releveur de la paupière supérieure doivent être évitées pour réduire le risque de ptosis. Une diplopie peut se développer à la suite de la diffusion de la neurotoxine botulinique de type A dans le muscle oblique inférieur. Le fait d'éviter les injections dans la partie médiane de la paupière inférieure permet de réduire ce risque.

Pour le traitement du torticolis spasmodique, la dose de XEOMIN doit être adaptée individuellement pour chaque patient selon l'orientation de la tête et du cou du patient, la localisation de la douleur éventuelle, l'hypertrophie du muscle, le poids du patient et sa réponse à linjection.

En pratique, la dose totale injectée doit être inférieure à 200 U. Des doses jusqu'à 300 U peuvent être administrées. Ne pas administrer plus de 50 U par site dinjection.

L'effet du traitement apparaît dans un délai médian de sept jours suivant l'injection. Généralement, l'effet de chaque traitement dure environ 3 à 4 mois ; il peut toutefois durer plus ou moins longtemps. Les séances de traitement doivent être espacées d'au moins 10 semaines.

Une aiguille stérile appropriée (25- 30 Gauge/0,30-0,50 mm) doit être utilisée pour l'injection dans les muscles superficiels et par exemple, une aiguille de 22 Gauge/0,70 mm pour des injections dans les muscles plus profonds. Un volume d'injection d'environ 0,1 à 0,5 ml par site dinjection est recommandé.

Pour le traitement du torticolis spasmodique, XEOMIN est généralement injecté dans le sterno-cléido-mastoïdien, le muscle élévateur de l'omoplate, les scalènes, le splénius et/ou les trapèzes. Cette liste n'est pas exhaustive car tous les muscles contrôlant la position de la tête peuvent être concernés et nécessiter un traitement. En cas de difficulté pour isoler les muscles, les injections doivent être réalisées sous guidage électromyographique. La masse musculaire et le degré d'hypertrophie ou d'atrophie sont des facteurs à prendre en considération dans le choix de la dose.

La multiplicité des sites d'injection permet une diffusion plus uniforme de XEOMIN dans les zones innervées du muscle dystonique et s'avère particulièrement utile dans les grands muscles. Le nombre optimal de sites dinjection dépend de la taille des muscles à dénerver chimiquement.

Le sterno-cléido-mastoïdien ne doit pas être injecté de façon bilatérale ni recevoir des doses supérieures à 100 U, en raison dun risque accru d'événements indésirables (en particulier de dysphagie).

Spasticité des membres supérieurs suite à un accident vasculaire cérébral

La posologie exacte et le nombre de sites dinjection doivent être adaptés à chaque patient d'après la taille, le nombre et l'emplacement des muscles impliqués, la sévérité de la spasticité et la présence d'une faiblesse musculaire locale.

Dans le traitement de la spasticité des membres supérieurs suite à un accident vasculaire cérébral, les doses initiales suivantes (Unités) ont été injectées au cours de l'étude clinique pivot.

Dans l'étude clinique pivot, les doses minimales et maximales injectées étaient respectivement de 170 U et 400 U par session de traitement.

Pour des traitements répétés, les posologies doivent être adaptées à chaque patient. Les doses recommandées par muscle sont les suivants :

Tableau clinique

Muscle

Unités

(Gamme)

Nombre de sites dinjection par muscle

Fléchisseurs du poignet

Flexor carpi radialis

Flexor carpi ulnaris

25-100

20-100

1-2

Fléchisseurs des doigts

Flexor digitorum superficialis

Flexor digitorum profundus

40-100

Fléchisseurs du coude

Brachioradialis

Biceps

Brachialis

25-100

75-200

25-100

1-3

1-4

1-2

Pronateurs de lavant-bras

Pronator quadratus

Pronator teres

10-50

25-75

1-2

Fléchisseurs propres du pouce

Flexor pollicis longus

Adductor pollicis

Flexor pollicis brevis/Opponens pollicis

10-50

5-30

Les patients ont noté une efficacité clinique dans les 4 jours avec une amélioration maximale du tonus musculaire dans les 4 semaines qui suivent linjection. En général l'effet du traitement persiste 12 semaines. Les réinjections doivent être espacées dau moins 12 semaines.

La solution reconstituée de XEOMIN est injectée au moyen d'une aiguille stérile appropriée (ex : 26 Gauge/0,45mm de diamètre/37mm de longueur, pour les muscles superficiels et une aiguille plus longue ex : 22 Gauge/0,7mm de diamètre/75mm de longueur, pour les muscles plus profonds).

Le recours à un guidage électromyographique ou à des techniques de stimulation nerveuse peut être utile pour localiser les muscles concernés. La multiplicité des sites dinjection permet un contact plus uniforme de XEOMIN avec les zones innervées des muscles et s'avère particulièrement utile pour les grands muscles.

En l'absence d'amélioration dans le mois qui suit la première séance d'injections, il y a lieu de :

· Vérifier cliniquement leffet de la toxine sur le muscle injecté (ex : un examen électromyographique en milieu spécialisé).

· Analyser les causes de non-réponse telles que : une mauvaise isolation des muscles injectés, une dose insuffisante, une technique d'injection inadaptée, une contracture fixe, des muscles antagonistes trop faibles, la formation éventuelle d'anticorps.

· Réévaluer la pertinence dun traitement par neurotoxine botulinique de type A.

· En l'absence d'effets indésirables lors du traitement initial, une deuxième session dinjections peut être réalisée dans les conditions suivantes :

La tolérance et lefficacité de XEOMIN chez les enfants de la naissance à 17 ans na pas encore été établie. XEOMIN n'est donc pas recommandé dans cette population pédiatrique jusqu'à l'obtention de données supplémentaires.

· Hypersensibilité à la neurotoxine botulinique de type A ou à l'un des excipients listés dans la rubrique 6.1.

· Troubles généralisés de l'activité musculaire (ex: myasthénie grave, syndrome de Lambert-Eaton).

Les patients traités à dose thérapeutique peuvent présenter une faiblesse musculaire excessive. Les patients souffrant de troubles neurologiques préexistants incluant des difficultés de déglutition sont plus à risque de présenter ces effets. Chez ces patients, le traitement devra être utilisé sous le contrôle d'un médecin spécialiste et uniquement si le bénéfice du traitement l'emporte sur le risque. Les patients ayant des antécédents de dysphagie et de pneumopathie d'inhalation doivent être traités avec la plus grande précaution.

Les patients et leur entourage doivent être avertis de la nécessité d'une prise en charge médicale immédiate en cas de troubles de la déglutition, de troubles de lélocution ou de troubles respiratoires.

Une dysphagie a aussi été signalée à la suite d'une injection qui n'était pas localisée dans la musculature cervicale (voir rubrique 4.4 "torticolis spasmodique").

Une réaction anaphylactique peut survenir dans de rares cas après l'injection d'une neurotoxine botulinique de type A (voir rubrique 4.8). Adrénaline et autres traitements de l'anaphylaxie doivent être à disposition.

Avant d'administrer XEOMIN, le médecin doit se familiariser avec l'anatomie du patient et toute altération de cette dernière due à une intervention chirurgicale antérieure. Il faut redoubler d'attention si les sites d'injection sont à proximité de structures sensibles comme l'artère carotide et le segment apical des poumons.

· Chez les patients souffrant de sclérose latérale amyotrophique ou d'autres troubles entraînant un dysfonctionnement neuromusculaire périphérique,

· Dans les muscles cibles qui présentent une faiblesse ou une atrophie prononcée.

Les doses recommandées de XEOMIN ne doivent pas être dépassées et l'intervalle entre les injections ne doit pas être raccourci.

Les effets thérapeutiques de la neurotoxine botulinique de type A peuvent augmenter ou diminuer en cas d'injections répétées. Ces variations defficacité clinique peuvent résulter de différences dans le procédé de reconstitution des flacons, dans le choix des intervalles d'injection, des muscles injectés, et des variations infimes de l'activité de la toxine liées aux tests biologiques ou à une non-réponse secondaire.

Une injection trop fréquente de toxine botulinique peut entraîner la formation d'anticorps qui pourrait conduire à une résistance au traitement (voir rubrique 4.2).

Les patients ayant déjà été traités par la toxine botulinique peuvent avoir été immunisés. Un patient naïf de tout traitement doit être considéré comme un non-répondeur primaire en cas déchec à une première injection.

Il na pas été montré si une non-réponse secondaire liée à la présence danticorps est moins fréquente sous XEOMIN quavec les autres toxines botuliniques de type A conventionnelles. En cas de non-réponse, des traitements alternatifs doivent être envisagés. Il est nécessaire de rappeler aux patients précédemment akinétiques ou sédentaires que la reprise d'activité doit être progressive après une injection de XEOMIN.

XEOMIN contient de l'albumine, un dérivé du sang humain. La fabrication de médicaments dérivés du sang ou de plasma humain, implique dune part la sélection soigneuse des donneurs, lanalyse des dons individuels et des pools plasmatiques pour la détection de marqueurs spécifiques dune infection, et dautre part, l'introduction d'étapes spécifiques de fabrication pour inactiver ou éliminer les virus. Malgré ces mesures, le risque de transmission dagents infectieux ne peut jamais être totalement écarté. Cela sapplique aussi aux virus inconnus ou émergents et autres agents pathogènes. Aucun cas de transmission virale na été rapporté avec lalbumine fabriquée en conformité avec les spécifications de la Pharmacopée Européenne.

Du fait de l'activité anticholinergique de la neurotoxine botulinique de type A, XEOMIN doit être utilisé avec précaution chez les patients à risque de développer un glaucome par fermeture de l'angle.

Afin de prévenir l'apparition d'un ectropion, des injections dans la paupière inférieure doivent être évitées et, si besoin, un traitement vigoureux en cas de lésion épithéliale doit être initié à base de collyre protecteur, de pommade, de lentilles souples thérapeutiques ou par l'occlusion de l'il à laide dun bandeau ou de tout autre moyen similaire.

La diminution du clignement due à l'injection de XEOMIN dans le muscle orbiculaire peut conduire à une exposition prolongée de la cornée, à une lésion épithéliale persistante et à une ulcération de la cornée, en particulier chez les patients ayant présenté des troubles du nerf crânien (nerf facial). Des tests de sensibilité cornéenne doivent être effectués chez les patients ayant été opérés des yeux.

Des ecchymoses se produisent facilement dans les tissus mous de la paupière. L'application d'une légère pression immédiatement après l'injection peut limiter ce risque.

Les patients doivent être informés que les injections de XEOMIN pour le traitement du torticolis spasmodique peuvent provoquer une dysphagie légère à sévère avec un risque de fausses routes et de dyspnée. Des mesures peuvent s'avérer nécessaires comme par exemple la pose dune sonde d'alimentation gastrique (voir rubrique 4.8). La dysphagie peut durer jusqu'à deux à trois semaines après l'injection, une durée atteignant cinq mois ayant été rapportée dans un cas. Le risque de survenue dune dysphagie est minimisé en limitant la dose dinjection à 100 U maximum dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien. Les patients ayant une faible masse musculaire au niveau du cou ou qui nécessitent des injections bilatérales dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien présentent des risques plus élevés. L'apparition d'une dysphagie est liée à l'effet pharmacologique de XEOMIN suite à la diffusion de la neurotoxine dans la musculature sophagienne.

Spasticité des membres supérieurs suite à un accident vasculaire cérébral

XEOMIN comme traitement local de la spasticité, a été étudié en association avec les traitements habituels et ne vise pas à les remplacer. XEOMIN n'est pas efficace dans l'amélioration des mouvements au niveau d'une articulation touchée par une contracture fixe.

Théoriquement, l'effet de la neurotoxine botulinique peut être potentialisé par les aminosides ou par d'autres médicaments qui interfèrent avec la transmission neuromusculaire, tels que les myorelaxants de type tubocurarine.

Par conséquent, l'utilisation concomitante de XEOMIN avec des aminosides ou la spectinomycine nécessite une vigilance particulière. Les myorelaxants périphériques sont à utiliser avec précaution ; au besoin en réduisant la dose de départ du myorelaxant ou en utilisant une substance à action intermédiaire comme le vécuronium ou l'atracurium plutôt que des substances ayant des effets plus durables.

Il n'existe pas actuellement de données appropriées sur l'utilisation de la neurotoxine botulinique de type A pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez la femme n'est pas connu.

Par conséquent, XEOMIN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue et si le bénéfice potentiel justifie le risque.

On ignore si la neurotoxine botulinique de type A est excrétée dans le lait maternel humain. Par conséquent, l'utilisation de XEOMIN pendant l'allaitement n'est pas recommandée.

Il nexiste pas de données cliniques sur lutilisation de la neurotoxine botulinique de type A. Aucun effet sur la fertilité du mâle ou de la femelle na été mis en évidence au cours des études précliniques (voir rubrique 5.3).

Compte tenu de la nature des maladies traitées, la capacité à conduire et à faire fonctionner des machines peut être réduite. Etant donné la latence de la réponse au traitement, certains effets secondaires et/ou thérapeutiques de XEOMIN peuvent gêner l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, les personnes concernées doivent éviter la conduite et lutilisation de machines tant qu'elles n'ont pas retrouvé toutes leurs facultés.

Comme après toute injection, une douleur locale, une inflammation, des paresthésies, une hypoesthésie, une sensibilité, un gonflement/dème, un érythème, un saignement et/ou des ecchymoses localisées peuvent apparaître. La douleur liée à la piqûre et/ou l'anxiété pourrait induire une réponse vagale, avec hypotension transitoire et syncope.

Sur la base des études cliniques, la fréquence des effets indésirables est donnée pour chaque indication. La fréquence est définie comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000).

Le traitement du torticolis spasmodique peut provoquer une dysphagie de sévérité variable, avec possibilité de fausses routes pouvant nécessiter une prise en charge médicale. La dysphagie peut persister deux à trois semaines après l'injection, voire jusqu'à cinq mois rapporté pour un cas. La dysphagie semble être dose-dépendante. Les essais cliniques réalisés avec la toxine botulinique de type A conventionnelle ont montré que le risque de dysphagie est moins fréquent avec des doses totales inférieures à 200 U par séance de traitement.

Peu fréquent : douleur aux extrémités, gonflement des articulations, myalgie.

Des syndromes pseudo-grippaux et des réactions dhypersensibilité telles que gonflement, dème (y compris à distance du site dinjection), érythème, prurit, rash (localisé ou généralisé) et des difficultés respiratoires ont été rapportés.

Les informations suivantes sont également fondées sur des publications concernant la toxine botulinique de type A conventionnelle.

Des effets indésirables liés à la diffusion de la toxine, à distance du site d'injection ont été très rarement rapportés (faiblesse musculaire exagérée, dysphagie, ou pneumopathie d'inhalation, pouvant parfois être fatales) (voir rubrique 4.4).

Une dysphagie a été rapportée après injection dans dautres sites que la musculature cervicale.

Dautres effets indésirables ont été observés avec la toxine botulinique de type A conventionnelle : dysarthrie, douleur abdominale, hyperhidrose, anorexie, hypoacousie, acouphènes, radiculopathie.

De rares cas d'effets indésirables de type cardiovasculaires, comme des arythmies et des infarctus du myocarde, avec parfois une issue fatale, ont été rapportés avec les toxines botuliniques. Le fait que ces décès aient été induits ou non par la toxine botulinique ou causés par une maladie cardiovasculaire préexistante n'a pas été établi.

De rares réactions d'hypersensibilité graves et/ou immédiates, telles quune anaphylaxie, une maladie sérique, une urticaire, un dème des tissus mous et une dyspnée ont été rapportés. Certaines de ces réactions ont été observées avec la toxine botulinique de type A conventionnelle utilisée soit seule soit en association avec des produits connus pour provoquer ces effets.

Un cas de neuropathie périphérique a été rapporté chez un homme après quatre séries d'injection d'une toxine botulinique de type A conventionnelle (pour spasmes du cou et du dos et douleurs importantes) sur une période de 11 semaines.

De très rares cas de glaucome par fermeture de l'angle ont été observés avec la toxine botulinique de type A conventionnelle dans le blépharospasme.

L'apparition ou la réapparition de crises d'épilepsie a été rapporté essentiellement chez des patients prédisposés. La relation exacte de ces évènements avec l'injection de toxine botulinique n'a pas été établie.

Une patiente a développé une plexopathie brachiale deux jours après l'injection de toxine botulinique de type A conventionnelle pour le traitement d'une dystonie cervicale, avec régression complète au bout de cinq mois.

Des cas d'érythème multiforme, d'urticaire et d'éruptions psoriasiformes ont été signalés avec l'utilisation de toxine botulinique de type A conventionnelle pour lesquels le lien de causalité reste incertain.

Après l'injection de toxine botulinique de type A conventionnelle, une augmentation de l'activité électromyographique a été notée dans certains muscles distants, laquelle n'était pas associée à une faiblesse musculaire ni à d'autres anomalies électro-physiologiques.

Des doses locales excessives de toxine botulinique peuvent provoquer l'apparition de paralysies neuromusculaires profondes, à distance du site d'injection. Les symptômes de surdosage n'apparaissent pas immédiatement après l'injection et peuvent se traduire par une faiblesse généralisée, un ptosis, une diplopie, des troubles de la déglutition ou de lélocution ou une paralysie des muscles respiratoires entraînant une pneumopathie d'inhalation.

En cas de surdosage, le patient doit être placé sous surveillance médicale pendant plusieurs jours. Si des signes d'intoxication apparaissent, une hospitalisation avec mise en place de mesures appropriées s'avérera nécessaire. L'intubation et lassistance respiratoire s'imposeront jusqu'à l'amélioration des symptômes en cas de paralysie des muscles respiratoires.

La neurotoxine botulinique de type A bloque la transmission cholinergique dans la jonction neuromusculaire en inhibant la libération d'acétylcholine. Les terminaisons nerveuses de la plaque motrice ne répondent plus aux impulsions nerveuses empêchant la sécrétion des neurotransmetteurs (dénervation chimique). La formation de nouvelles terminaisons nerveuses et de plaques motrices permet le rétablissement d'une transmission par impulsion.

Le mécanisme d'action de la toxine botulinique de type A sur les terminaisons nerveuses cholinergiques peut être décrit par un procédé séquentiel en quatre temps faisant intervenir les étapes suivantes:

· Liaison : la chaîne lourde de la neurotoxine botulinique de type A se fixe de manière hautement sélective et avec une très forte affinité aux récepteurs cholinergiques.

· Internalisation : invagination de la membrane nerveuse terminale et encapsulation de la toxine dans la terminaison nerveuse (endocytose).

· Translocation : la fonction amine terminale de la chaîne lourde de la neurotoxine forme un pore dans la membrane de la vésicule ; le pont disulfure est rompu et la chaîne légère de la neurotoxine passe à travers ce pore dans le cytosol.

· Inhibition : lorsque la chaîne légère est libérée, elle clive de façon très sélective une protéine cible spécifique (SNAP 25) qui est indispensable à la libération d'acétylcholine.

Le rétablissement complet de la fonction motrice/conduction nerveuse intervient normalement en l'espace de 3 à 4 mois, après régénération des terminaisons nerveuses et rétablissement des connexions avec la plaque motrice.

La non infériorité de lefficacité dune dose unique de XEOMIN a été démontrée contre lonabotulinumtoxinA ou toxine botulinique de type A conventionnelle (900kD) dans deux études comparatives de phase 3, une réalisée chez des patients atteints de blépharospasme (étude MRZ 60201-0003, n=300) et une autre réalisée chez des patients atteints de torticolis spasmodique (étude MRZ 60201-0013, n=463). Les résultats de ces études suggèrent également que XEOMIN et ce comparateur ont des profils defficacité et de tolérance comparables chez les patients présentant un blépharospasme ou un torticolis spasmodique pour un ratio de conversion de dose de 1:1 (voir rubrique 4.2).

Dans l'étude pivot multicentrique (en double-aveugle, contre placebo, EudraCT N°2005-003951-11) réalisée chez des patients présentant une spasticité du membre supérieur en post-AVC, 148 patients ont été randomisés : XEOMIN (N=73) ou Placebo (N=75). Les doses qui ont été administrées en traitement initial sont celles mentionnées dans le RCP (voir rubrique 4.2). La dose cumulée après traitements répétés jusqu'à 6 fois dans l'étude clinique était en moyenne de 1333 U (maximum 2395 U), et ce pour une période de traitement jusquà 89 semaines.

Le critère primaire d'efficacité (taux de réponse des fléchisseurs du poignet au score d'Ashworth à la semaine 4) était défini comme une amélioration d'au moins 1 point sur l'échelle d'Ashworth en 5 points. Les patients traités par XEOMIN (taux de réponse: 68,5 %) avaient 3,97 fois plus de chances d'être répondeurs en comparaison aux patients sous placebo (taux de réponse: 37,3 % ; IC95 % :1,90-8,30 ; p < 0,001, population en ITT).

Cette étude à dose fixe n'a pas été conçue pour distinguer les patients de sexe féminin et masculin. Néanmoins, dans une analyse post-hoc, les taux de réponse étaient plus élevés chez la femme (89,3%) par rapport à l'homme (55,6%), la différence étant statistiquement significative pour les femmes seulement. Toutefois, les taux de réponse des hommes sur l'échelle d'Ashworth après 4 semaines de traitement par XEOMIN, étaient plus élevés dans tous les groupes musculaires traités comparativement au placebo.

Les taux de réponse étaient comparables chez l'homme et chez la femme au cours de la période de prolongation en ouvert de l'étude pivot (doses variables autorisées au cours de cette période), pour laquelle 145 patients ont été inclus et ont reçu jusqu'à 5 sessions d'injection, ainsi que dans l'étude en simple aveugle (EudraCT N°2006-003036-30) où l'efficacité et la sécurité de XEOMIN, à deux dilutions différentes, ont été évaluées chez 192 patients présentant une spasticité des membres supérieurs d'étiologies diverses.

Les études de distribution et de cinétique classiques ne peuvent pas être effectuées avec la neurotoxine botulinique de type A car la substance active est administrée en très petites quantités (picogrammes par injection) et se lie rapidement et de manière irréversible aux terminaisons nerveuses cholinergiques.

La toxine botulinique naturelle est un complexe de haut poids moléculaire qui, en plus de la neurotoxine (150 kD), contient d'autres protéines bactériennes non toxiques hémagglutinantes et non hémagglutinantes. Contrairement à la toxine botulinique de type A conventionnelle, XEOMIN contient la neurotoxine pure (150 kD) puisque celle-ci est dénuée de protéines complexantes et de ce fait, contient peu de protéines étrangères. La teneur en protéines étrangères administrée est considérée comme lun des facteurs déchec secondaire au traitement.

Comme de nombreuses autres protéines de cette taille, la neurotoxine botulinique de type A a montré qu'elle subissait un transport axonal rétrograde après injection intramusculaire. Le passage transsynaptique rétrograde de la neurotoxine botulinique active de type A dans le système nerveux central n'a cependant pas été observé.

La neurotoxine botulinique de type A liée aux récepteurs membranaires est endocytosée dans la terminaison nerveuse avant d'atteindre sa cible (SNAP 25) puis est dégradée par voie intracellulaire. Les molécules de la neurotoxine botulinique de type A circulant librement, qui n'ont pas été liées aux récepteurs des terminaisons nerveuses cholinergiques présynaptiques, subiront un processus de phagocytose ou de pinocytose et se dégraderont comme toute autre protéine circulant librement.

En raison de la nature du produit, aucune étude cinétique n'a été conduite chez l'homme.

Les observations faites au cours des études de toxicité à doses répétées conduites avec XEOMIN étaient essentiellement liées à l'activité pharmacodynamique.

Aucun signe d'intolérance locale n'a été noté. Les études de toxicité sur la reproduction réalisées avec XEOMIN chez le lapin nont pas montré de toxicité sur la fertilité du mâle ou de la femelle ni deffet direct sur le développement embryo-ftal. Dans une étude de toxicité prénatale chez le lapin, après administration de XEOMIN à des intervalles de 7 à 14 jours et ce, à des doses présentant une toxicité maternelle nette, laugmentation du nombre d'avortements a été montré. L'exposition systémique continuelle de femelles gravides pendant la phase sensible (inconnue) de l'organogenèse comme pré-requis pour l'induction d'effets tératogènes ne peut pas nécessairement être envisagée.

Aucune étude de génotoxicité, de carcinogénicité, de développement pré- et post-natal n'a été conduite avec XEOMIN.

Solution reconstituée: la stabilité physique et chimique en cours dutilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

Il est de bonne pratique de réaliser la reconstitution du produit et la préparation des seringues sur des supports papier doublés de plastique pour recevoir tout déversement accidentel. Une quantité de solvant appropriée est aspirée dans une seringue (voir tableau de dilution). La partie exposée du bouchon en caoutchouc est nettoyée à l'alcool (à 70°) avant l'insertion de l'aiguille. Le solvant est injecté délicatement dans le flacon. Le flacon doit être jeté si la dépression n'entraîne pas l'aspiration du solvant à l'intérieur du flacon. Une fois reconstitué, XEOMIN est une solution limpide et incolore qui ne contient pas de particules.

XEOMIN ne doit pas être utilisé si la solution reconstituée (préparée comme indiqué ci-dessus) est daspect trouble ou contient des particules ou matières floconneuses.

Toute solution injectable qui a été conservée pendant plus de 24 heures et toute fraction de solution injectable restante non utilisée doivent être jetées.

Procédure à suivre pour une élimination en toute sécurité des flacons, des seringues et matériels utilisés.

Pour une élimination en toute sécurité, les flacons non utilisés peuvent être reconstitués avec une petite quantité d'eau puis autoclavés. Tous les flacons utilisés, les seringues et déversements devraient être autoclavés et toute fraction restante de XEOMIN peut être inactivée avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium (NaOH 0,1 N) ou une solution diluée d'hypochlorite de sodium (NaOCl 0,5% ou 1%).

Après inactivation les flacons utilisés, seringues et matériels ne peuvent pas être vidés mais doivent être jetés dans des récipients adaptés et éliminés conformément à la règlementation locale en vigueur.

Recommandations en cas d'incident lors de la manipulation de la toxine botulinique

Toute projection doit être essuyée avec un matériel absorbant imbibé d'une solution d'hydroxyde de sodium ou d'hypochlorite de sodium pour la poudre ou bien avec un matériel absorbant sec pour le produit reconstitué.

Les surfaces contaminées sont nettoyées avec un matériel absorbant, imbibé d'une solution d'hydroxyde de sodium ou d'hypochlorite de sodium puis séchées.

Si le flacon est brisé, procéder comme indiqué ci-dessus au ramassage méticuleux des particules de verre et essuyer le produit, en évitant toute coupure cutanée.

En cas de contact avec la peau, laver la zone touchée avec une solution d'hydroxyde de sodium ou d'hypochlorite de sodium puis rincer abondamment à l'eau.

En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment avec de l'eau ou avec une solution pour lavage ophtalmique.

En cas de contact du produit avec une blessure, une coupure ou une piqûre, rincer abondamment avec de l'eau et prendre les mesures médicales appropriées en fonction de la dose injectée.

Ces instructions d'utilisation, de manipulation et d'élimination doivent être scrupuleusement suivies.

· 571 887-7 ou 34009 571 887 7 1 : 100 Unités DL₅₀ de neurotoxine de clostridium botulinum en flacon (verre de type I), muni dun bouchon (caoutchouc bromobutyle) et dune bague de sécurité (aluminium). Boîte de 2.

· 571 888-3 ou 34009 571 888 3 2 : 100 Unités DL₅₀ de neurotoxine de clostridium botulinum en flacon (verre de type I), muni dun bouchon (caoutchouc bromobutyle) et dune bague de sécurité (aluminium). Boîte de 3.

· 580 968-6 ou 34009 580 968 6 0 : 100 Unités DL₅₀ de neurotoxine de clostridium botulinum en flacon (verre de type I), muni dun bouchon (caoutchouc bromobutyle) et dune bague de sécurité (aluminium).. Boîte de 4.

· 571 890-8 ou 34009 571 890 8 2 : 100 Unités DL₅₀ de neurotoxine de clostridium botulinum en flacon (verre de type I), muni dun bouchon (caoutchouc bromobutyle) et dune bague de sécurité (aluminium). Boîte de 6.

Solvant ajouté (solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%))	Dose obtenue (unités par 0,1 ml)
0,5 ml	20,0 U
1,0 ml	10,0 U
2,0 ml	5,0 U
4,0 ml	2,5 U
8,0 ml	1,25 U