RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 26/04/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN ACCORD 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d’irbésartan.

Excipients : 25,36 mg de lactose monohydraté par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés ovales, blancs à blanc-cassé, biconvexes, portant l’inscription « I 75 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension essentielle.

Traitement de la néphropathie chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie initiale et d’entretien habituelle recommandée est de 150 mg une fois par jour, au cours ou en dehors des repas. Irbesartan Accord administré à la dose de 150 mg une fois par jour permet généralement un meilleur contrôle tensionnel sur 24 heures que la dose de 75 mg. Cependant, l'initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez les patients hémodialysés ou les patients âgés de plus de 75 ans.

Chez les patients insuffisamment contrôlés avec 150 mg une fois par jour, la posologie d’Irbesartan Accord peut être portée à 300 mg, ou d’autres agents antihypertenseurs peuvent être ajoutés. En particulier, il a été montré que l’addition d’un diurétique tel que l’hydrochlorothiazide a un effet additif avec Irbesartan Accord (voir rubrique 4.5).

Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement sera instauré à la dose de 150 mg d’irbésartan une fois par jour, et augmenté à 300 mg une fois par jour, qui constitue la dose d’entretien de choix pour le traitement des néphropathies.

La démonstration du bénéfice rénal d’Irbesartan Accord chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 repose sur des études dans lesquelles l’irbésartan a été utilisé en plus d’autres antihypertenseurs, si nécessaire, pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubrique 5.1).

Insuffisance rénale : aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Une dose initiale plus faible (75 mg) doit être envisagée pour les patients subissant une hémodialyse.

Déplétion volumique intravasculaire: une déplétion en volume et/ou en sodium devra être corrigée avant l'administration d’Irbesartan Accord.

Insuffisance hépatique : aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.

Patients âgés : en dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitement pourra être initié à la dose de 75 mg/j, aucune adaptation posologique n’est habituellement nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique : l’irbésartan n’est pas recommandé chez l'enfant et l’adolescent âgé de moins de 16 ans en absence de suffisamment de données concernant la sécurité et l'efficacité (voir rubrique 5.1 et 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients du produit (voir rubrique 6.1).

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Déplétion volumique intravasculaire : une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première dose, chez les patients présentant une déplétion en volume et/ou en sodium due à un traitement diurétique intensif, une restriction du sel dans l’alimentation, des diarrhées ou des vomissements. Ces conditions doivent être corrigées avant l’administration d’Irbesartan Accord.

Hypertension rénovasculaire : il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque des patients souffrant d’une sténose bilatérale des artères rénales ou d’une sténose de l’artère d’un rein fonctionnel unique sont traités par des médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone. Bien que ceci ne soit pas documenté avec Irbesartan Accord, il faut s’attendre à un effet similaire avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Insuffisance rénale et transplantation rénale : lorsqu’Irbesartan Accord est utilisé chez des patients souffrant d’insuffisance rénale, un contrôle régulier de la kaliémie et de la créatinine sérique est recommandé en cas d’une mauvaise fonction rénale. Il n’y a pas d’expérience concernant l’administration d’Irbesartan Accord chez des patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Patients hypertendus souffrant du diabète de type 2 et d’une néphropathie : les effets de l’irbésartan sur les événements rénaux et cardiovasculaires n’étaient pas uniformes à travers tous les sous-groupes, dans une analyse faite sur une étude incluant des patients présentant des néphropathies avancées. En particulier, les effets ont semblé moins favorables chez les femmes et les non-Blancs (voir rubrique 5.1).

Hyperkaliémie : comme c’est le cas avec les autres médicaments qui influencent le système rénine-angiotensine-aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir durant le traitement par Irbesartan Accord, en particulier en cas d’insuffisance rénale, de protéinurie avérée due à une néphropathie diabétique et/ou d’insuffisance cardiaque. Un monitorage minutieux du potassium sérique est recommandé chez les patients à risque (voir rubrique 4.5).

Lithium : l’association de lithium et d’Irbesartan Accord n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive : comme c’est le cas pour les autres vasodilatateurs, une prudence particulière s’impose chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Aldostéronisme primaire : les patients présentant un aldostéronisme primaire ne répondront généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l’intermédiaire d’une inhibition du système rénine-angiotensine. Dès lors, l’utilisation d’Irbesartan Accord n’est pas recommandée.

Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë. Comme avec n’importe quels agents antihypertenseurs, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Comme observé avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'irbésartan et les autres antagonistes de l'angiotensine semblent moins efficaces pour baisser la pression artérielle chez les sujets noirs par rapport aux autres sujets, probablement à cause d'une plus forte prévalence d'un taux de rénine bas dans la population noire hypertendue (voir rubrique 5.1).

Grossesse : Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Population pédiatrique : l’irbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques âgées de 6 à 16 ans, mais les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour supporter une extension de l’utilisation aux enfants aussi longtemps que des données supplémentaires ne sont pas disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).

Lactose : ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

+ Diurétiques et autres agents antihypertenseurs

D’autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter l’effet hypotenseur de l’irbésartan ; toutefois, irbesartan a été administré en toute sécurité avec d’autres agents antihypertenseurs, tels que bêtabloquants, antagonistes calciques à longue durée d’action et diurétiques thiazidiques. Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peut entraîner une déplétion volumique et un risque d’hypotension lors de l’instauration du traitement par Irbesartan Accord (voir rubrique 4.4).

+ Suppléments de potassium et diurétiques d’épargne potassique

Sur la base de l’expérience relative à l’utilisation d’autres médicaments affectant le système rénine-angiotensine, l’utilisation concomitante de diurétiques d’épargne potassique, de suppléments de potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter la kaliémie (p.ex. héparine) peut entraîner des élévations du potassium sérique et n’est dès lors pas recommandée.

+ Lithium

Une élévation réversible des taux sériques de lithium et une toxicité ont été rapportées en cas d’administration concomitante de lithium et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Jusqu’ici, des effets similaires ont été rapportés très rarement avec l’irbésartan. Dès lors, cette association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si l’association s’avère nécessaire, un monitoring attentif des taux sériques de lithium est recommandé.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

L’association d’antagonistes de l’angiotensine II et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (c.-à-d. inhibiteurs COX-2 sélectifs, acide acétylsalicylique > 3 g/jour et AINS non sélectifs) peut entraîner une atténuation de l’effet antihypertenseur.

Comme c’est le cas avec les IEC, l’utilisation concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d’AINS peut entraîner un risque accru de détérioration de la fonction rénale - y compris la possibilité d’une insuffisance rénale aiguë - et une élévation de la kaliémie, en particulier chez les patients ayant une mauvaise fonction rénale préalable. Cette association doit donc être administrée avec prudence, surtout chez les personnes âgées. Les patients doivent être correctement hydratés, et il faut envisager de surveiller leur fonction rénale tant au moment d’instaurer une thérapie concomitante que périodiquement par la suite.

Informations supplémentaires au sujet des interactions avec l’irbésartan

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l’irbésartan n’est pas affectée par l’hydrochlorothiazide. L’irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. On n’a pas observé d’interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques significatives lorsque l’irbésartan a été administré en même temps que la warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9 - comme la rifampicine - sur la pharmacocinétique de l’irbésartan n’ont pas été évalués. La pharmacocinétique de la digoxine n’était pas affectée par l’administration concomitante d’irbésartan.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC lors du 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2^ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par un ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation d’irbesartan Accord au cours de l’allaitement, irbesartan Accord n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Compte tenu de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l’irbésartan affecte cette aptitude. Lorsqu’on conduit des véhicules ou qu’on utilise des machines, il faut tenir compte du fait qu’il peut se produire des étourdissements ou de la lassitude pendant le traitement.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables cités ci-dessous est définie selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Hypertension : Dans les études contrôlées par placebo, conduites chez des patients hypertendus, l’incidence globale d’effets indésirables ne différait pas entre les groupes irbésartan (56,2 %) et placebo (56,5 %). Les arrêts de traitement dus à un effet indésirable clinique ou biologique ont été moins fréquents chez les patients traités par irbésartan (3,3 %) que chez les patients sous placebo (4,5 %). L’incidence des effets indésirables n’était pas liée à la dose (dans la fourchette posologique recommandée), au sexe, à l’âge, au particularité ethnique ou à la durée du traitement.

Le tableau suivant présente les réactions médicamenteuses indésirables qui ont été rapportées dans les études contre placebo, dans lesquelles 1965 patients hypertendus ont reçu de l’irbésartan.

Investigations:

Fréquent: des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces augmentations n’a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement identifiables.

Patients hypertendus souffrant du diabète de type 2 et d’une néphropathie : Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5% (c'est-à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.

Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés chez > 2% des patients et en excès par rapport au placebo.

Investigations :

Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 29,4% (c'est-à-dire très fréquemment) des patients du groupe irbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3% des patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupe placebo.

Des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces augmentations n’a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement identifiables.

Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée traitée par l'irbésartan, une diminution de l’hémoglobine*, non cliniquement significative a été observée.

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché. Ils proviennent de déclarations spontanées (fréquence indéterminée).

Affections du système immunitaire

Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, de rares cas de réactions d’hypersensibilité, tels que rash, urticaire, angio-oedème ont été rapportés.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperkaliémie.

Affections du système nerveux

Céphalées.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Acouphènes.

Affections gastro-intestinales

Dysgueusie.

Affections hépatobiliaires

Hépatite, fonction hépatique anormale.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des taux plasmatiques de créatine kinase), crampes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Altération de la fonction rénale, y compris des cas d’insuffisance rénale chez des patients à risque (voir rubrique 4.4).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Vascularite leucocytoclasique.

Population pédiatrique : dans une étude randomisée incluant 318 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les effets indésirables suivants se sont produits au cours de la phase en double aveugle d’une durée de 3 semaines : céphalées (7,9 %), hypotension (2,2 %), vertiges (1,9 %), toux (0,9 %). Au cours de la période ouverte de cette étude, d’une durée de 26 semaines, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées étaient une élévation de la créatinine (6,5 %) et des CK chez 2 % des enfants traités.

4.9. Surdosage

Aucune toxicité n'a été rapportée suite à l'exposition d'adultes à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 8 semaines. En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l'irbésartan. Le patient doit être placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. L'irbésartan n'est pas hémodialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes de l’angiotensine II, simples.

Code ATC : C09C A04.

L’irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l’angiotensine II (type AT₁), actif par voie orale.

Mécanisme d’action : Irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous les effets de l'angiotensine-II, faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas une activation métabolique pour être actif.

Efficacité clinique :

Hypertension

L'irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changements minimes de la fréquence cardiaque. La baisse de la pression artérielle est dose-dépendante avec une tendance vers un plateau aux doses supérieures à 300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prise quotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en position couchée ou assise, en moyenne de 8-13/5-8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24ème heure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à celle observée sous placebo.

La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à 6 heures après l'administration du produit. L'effet antihypertenseur se maintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la pression artérielle est encore de 60 à 70% des chiffres diastolique et systolique au pic, aux doses recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour, produit des effets similaires sur la pression artérielle 24 heures après la prise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que la même dose répartie en 2 prises par jour.

L'effet antihypertenseur de l’irbesartan se manifeste en une à deux semaines, l'effet maximal étant observé quatre à six semaines après le début du traitement. Les effets antihypertenseurs se maintiennent lors des traitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement à son état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitement n'entraîne pas d’effet rebond. Les effets antihypertenseurs de l'irbésartan et des diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les patients qui ne sont pas contrôlés de façon adéquate par l'irbésartan seul, l'addition d’une faible dose d’hydrochlorothiazide (12,5 mg) à l'irbésartan en une prise quotidienne produit une baisse plus importante de la PA, ajustée par rapport au placebo, 24 heures après la prise (vallée), de 7-10/3-6 mm Hg (PAS/PAD).

L'efficacité de l’irbesartan est indépendante de l'âge ou du sexe. Comme pour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus présentent une réponse notablement moindre à l'irbésartan administré seul. Quand l'irbésartan est administré en association avec une faible dose d’hydrochlorothiazide (par exemple 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs rejoint celle des patients blancs.

Il n’y a pas d’effet cliniquement important sur l’uricémie ou la sécrétion urinaire d’acide urique.

Population pédiatrique

La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des doses cibles d'irbésartan de 0,5 mg/kg (faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et 4,5 mg/kg (forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescents hypertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiaux d'hypertension) âgés de 6 à 16 ans sur une période de trois semaines. A la fin des trois semaines, la baisse moyenne par rapport à la valeur initiale du critère principal d'efficacité, pression artérielle systolique en position assise à la vallée (PAS ass), était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 mm Hg (dose moyenne) et 13,2 mm Hg (forte dose). Aucune différence significative n'a été mise en évidence entre ces doses. La baisse moyenne ajustée de la pression artérielle diastolique en position assise à la vallée (PAD ass) était la suivante: 3,8 mm Hg (faible dose), 3,2 mm Hg (dose moyenne), 5,6 mm Hg (forte dose). Sur une période ultérieure de deux semaines pendant laquelle les patients ont été re-randomisés sous la substance active ou le placebo, les patients sous placebo ont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et de la PAD ass de 2,0 mm Hg comparée à une modification de +0,1 et - 0,3 mm Hg respectivement pour les patients sous irbésartan toutes doses (voir rubrique 4.2).

Hypertension et diabète de type 2 avec néphropathie

L'étude "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" montre que l'irbésartan ralentit la progression de l'atteinte rénale chez des patients ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée. IDNT est une étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparant l’irbesartan, amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne 2,6 ans) de l’irbesartan sur la progression de l'atteinte rénale et sur la mortalité toute cause ont été étudiés chez 1715 patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une protéinurie ≥ 900 mg/jour et une créatininémie comprise entre 1,0 et 3,0 mg/dl. Les patients ont reçu des doses progressives, en fonction de la tolérance, de 75 mg jusqu'à une dose d'entretien de 300 mg d'irbésartan, de 2,5 mg jusqu'à une dose de 10 mg d'amlodipine, ou un placebo. Dans tous les groupes de traitement, les patients ont reçu en général 2 à 4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants, alpha-bloquants) afin d'atteindre un objectif tensionnel prédéfini ≤ 135/85 mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pression artérielle systolique si celle-ci était > 160 mm Hg à l'état basal. Soixante pour cent (60%) des patients du groupe placebo ont atteint cet objectif tensionnel et respectivement 76% et 78% dans les groupes irbésartan et amlodipine. L'irbésartan a réduit significativement le risque relatif du critère principal combiné: doublement de la créatininémie, insuffisance rénale terminale (IRT) ou mortalité toute cause. Environ 33% des patients du groupe irbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénal comparativement à 39% et 41% dans les groupes placebo et amlodipine [réduction du risque relatif de 20% versus placebo (p= 0,024) et réduction du risque relatif de 23% par rapport à l'amlodipine (p= 0,006)]. Lors de l'analyse individuelle des composants du critère principal, aucun effet sur la mortalité toute cause n'a été observé, alors qu'une tendance positive sur la réduction de l'IRT et une réduction significative du doublement de la créatininémie ont été observées.

L'effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte du sexe, des particularités ethniques, de l'âge, de la durée du diabète, de la pression artérielle à l'état basal, de la créatininémie et du taux d'albuminurie. Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, qui représentaient respectivement 32% et 26% de la population totale de l'étude, le bénéfice rénal n'était pas évident, bien que les intervalles de confiance ne l'excluaient pas. De même pour le critère secondaire constitué des événements cardiovasculaires fatals ou non, il n'y a pas eu de différence entre les trois groupes sur la population totale, alors qu'une augmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les femmes et qu'une diminution de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les hommes dans le groupe irbésartan versus le traitement comportant le placebo. Une augmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels et d'accidents vasculaires cérébraux a été observée chez les femmes dans le groupe de traitement comportant irbésartan versus le groupe de traitement comportant amlodipine, alors que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été réduites sur la population globale. Toutefois, aucune explication particulière de ces résultats chez la femme n'a été identifiée.

L'étude "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" montre que l'irbésartan 300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée chez des patients ayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabète de type 2, une microalbuminurie (30-300 mg/jour) et une fonction rénale normale (créatininémie ≤ 1,5 mg/dl chez les hommes et < 1,1 mg/dl chez les femmes). L'étude a évalué les effets à long terme (2 ans) de l’irbesartan sur la progression vers une protéinurie clinique (avérée) (taux d'excretion urinaire d'albumine (TEUA) > 300 mg/jour et augmentation du TEUA d'au moins 30% de la valeur basale). L'objectif tensionnel prédéfini était ≤ 135/85 mm Hg.

D'autres antihypertenseurs (à l'exception des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, et des inhibiteurs calciques de type dihydropyridine) étaient ajoutés si besoin pour permettre l'atteinte de l'objectif tensionnel. Alors qu'une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous les groupes de traitement, moins de patients ont atteint le critère de protéinurie avérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2%) que dans les groupes placebo (14,9%) ou irbésartan 150 mg (9,7%), démontrant ainsi pour la plus haute dose une réduction du risque relatif de 70% versus placebo (p= 0,0004). Une amélioration concomitante du taux de filtration glomérulaire (TFG) n'a pas été observée pendant les trois premiers mois de traitement. Le ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique a été évidente dès le troisième mois et s'est poursuivi sur une période de 2 ans. Une régression vers une albuminurie normale (< 30 mg/jour) a été plus fréquente dans le groupe Irbesartan 300 mg (34%) que dans le groupe placebo (21%).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'irbésartan est bien absorbé après administration orale: des études de la biodisponibilité absolue donnent des valeurs d’environ 60-80%. La prise concomitante d'aliments ne modifie pas de façon significative la biodisponibilité de l'irbésartan. La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution est de 53-93 litres. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peuvent être attribués à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide d'irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue. Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale. La clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale de l'irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan furent un peu plus grandes chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale ne fut pas significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée. L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartan inchangé.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'irbésartan a été évaluée chez 23 enfants hypertendus après l'administration de doses d'irbésartan quotidiennes uniques ou multiples (2 mg/kg) jusqu'à une dose quotidienne maximale de 150 mg pendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pour une comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l'adulte (douze enfants de plus de 12 ans, neuf enfants entre 6 et 12 ans). Les résultats montrent que le Cmax, l'AUC et les taux de clairance étaient comparables à ceux observés chez des adultes recevant 150 mg d'irbésartan par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (18%) dans le plasma a été observée avec des doses répétées en une prise par jour.

Insuffisance rénale : les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patients soumis à une hémodialyse. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse.

Insuffisance hépatique : les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a été mise en évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan ≥ 250 mg/kg/jour chez le rat et ≥ 100 mg/kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite).

A très forte dose (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaque à doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique de l'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l'homme, aux doses thérapeutiques d’irbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires ne parait pas avoir d’implication.

L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité et carcinogénicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de reproduction n'ont pas été affectées même à des doses orales d'irbesartan entrainant une certaine toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea, d'implants ou de fœtus vivants. L'irbesartan n'a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les études chez l'animal démontrent que l'irbesartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez le rat et chez le lapin. Chez la rate allaitante, l'irbesartan est excrété dans le lait.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous cutanés) chez les fœtus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Lactose monohydraté, croscarmellose sodique (E468), cellulose microcristalline (E460), hypromellose E5 (E464), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage : Hypromellose E5 (E464), macrogol 400, lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

8, 14, 28, 30, 56, 64, 90 ou 98 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE France SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 273 384-7 ou 34009 273 384 7 2 : 8 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).

· 273 385-3 ou 34009 273 385 3 3 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).

· 273 387-6 ou 34009 273 387 6 2 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).

· 273 839-4 ou 34009 273 839 4 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).

· 273 388-2 ou 34009 273 388 2 3 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).

· 273 389-9 ou 34009 273 389 9 1 : 64 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).

· 273 840-2 ou 34009 273 840 2 8 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).

· 273 390-7 ou 34009 273 390 7 3 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.