RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 16/05/2013
FENOFIBRATE EG 145 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fénofibrate (nanoparticules) .............................................................................................................. 145 mg
Pour un comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé.
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement d'une hypertriglycéridémie sévère associée ou non à un faible taux de HDL-cholestérol.
· Hyperlipidémie mixte lorsqu'une statine est contre-indiquée ou non tolérée.
· Hyperlipidémie mixte chez les patients à risque cardiovasculaire élevé, en association à une statine lorsque les taux de triglycérides et de cholestérol-HDL ne sont pas contrôlés de façon adéquate.
4.2. Posologie et mode d'administration
En association à un régime, ce médicament constitue un traitement à long terme, dont l'efficacité doit être périodiquement contrôlée.
La réponse au traitement doit être surveillée par détermination des taux sériques de lipides (cholestérol total, LDL-C, triglycérides).
Si après plusieurs mois (par exemple 3 mois) de traitement les taux sériques de lipides n'ont pas suffisamment diminué, des mesures thérapeutiques complémentaires ou différentes doivent être envisagées.
Posologie:
Chez l'adulte: la dose recommandée est d'un comprimé dosé à 145 mg de fénofibrate par jour.
Chez les patients recevant une gélule de 200 mg de fénofibrate micronisé ou un comprimé de fénofibrate dosé à 160 mg aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors du remplacement par FENOFIBRATE EG 145 mg, comprimé.
Sujets âgés: aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.
Insuffisance rénale: une diminution de la posologie est recommandée chez les insuffisants rénaux. L'utilisation d'autres formes contenant une moindre dose de principe actif (100 mg ou 67 mg de fénofibrate) est recommandée chez ces patients.
Chez l'enfant: l'utilisation de la forme dosée à 145 mg est contre-indiquée chez l'enfant (voir rubrique 4.3).
Insuffisance hépatique: FENOFIBRATE EG 145 mg, comprimé n'a pas fait l'objet d'étude clinique chez le patient insuffisant hépatique.
Mode d'administration:
Le comprimé est à avaler entier avec un verre d'eau.
FENOBRATE 145 mg peut être pris à n'importe quel moment de la journée, avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).
· Insuffisance hépatique (y compris la cirrhose biliaire).
· Insuffisance rénale.
· Chez l'enfant.
· Hypersensibilité au fénofibrate ou aux excipients de ce médicament.
· Réaction connue de photoallergie ou de phototoxicité durant un traitement par les fibrates ou le kétoprofène.
· Affection de la vésicule biliaire.
· Pancréatite chronique ou aiguë à l'exception d'une pancréatite aiguë due à une hypertriglycéridémie sévère.
· Utilisation durant la grossesse et l'allaitement: (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Fonction hépatique: Comme avec d'autres hypolipidémiants, une élévation des transaminases a été observée sous traitement par fénofibrate chez certains patients. Dans la majorité des cas, ces élévations ont été transitoires, mineures et asymptomatiques. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases tous les 3 mois durant les 12 premiers mois de traitement. Une attention particulière sera consacrée aux patients développant une augmentation des taux de transaminases et le traitement devra être interrompu en cas d'augmentation des taux de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) et de l'alanine-aminotransférase (ALAT) au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale ou 100 UI.
Pancréatites: Une pancréatite a été rapportée chez des patients recevant du fénofibrate (voir rubriques 4.3 et 4.8). Ceci pourrait être lié à un manque d'efficacité chez les patients ayant une hypertriglycéridémie sévère, ou à un effet direct du médicament, ou encore à un phénomène secondaire à la formation de lithiases ou de boues biliaires obstruant le canal cholédoque.
Muscle: Une toxicité musculaire, incluant de très rares cas de rhabdomyolyse, a été rapportée lors de l'administration de fibrates ou d'autres hypolipidémiants. L'incidence de ces troubles augmente en cas d'hypoalbuminémie et d'insuffisance rénale pré-existante. La toxicité musculaire devrait être suspectée chez les patients présentant une myalgie diffuse, myosite, crampes et faiblesses musculaires et/ou des élévations importantes des CPK (> 5 fois la limite supérieure de la normale). Dans ces cas, le traitement par le fénofibrate devra être arrêté.
Les patients à risque de myopathie ou de rhabdomyolyse, y compris ceux âgés de plus de 70 ans, ou présentant des antécédents personnels ou familiaux d'atteintes musculaires héréditaires, ou une altération de la fonction rénale, ou une hypothyroïdie ou ayant une consommation élevée d'alcool, s'exposent à un risque plus élevé de rhabdomyolyse. Pour ces patients, la balance bénéfice-risque d'un traitement par le fénofibrate doit être soigneusement évaluée.
Le risque de toxicité musculaire peut être augmenté si le médicament est administré avec un autre fibrate ou un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, en particulier en cas de maladie musculaire préexistante. En conséquence, la co-prescription de fénofibrate avec une statine devrait être réservée aux patients avec une dyslipidémie combinée sévère et un risque cardio-vasculaire élevé sans antécédent de maladie musculaire. Cette association doit être utilisée avec prudence, sous surveillance étroite de signes de toxicité musculaire.
Pour les patients hyperlipidémiques sous strogènes ou sous contraceptifs contenant des strogènes, il convient de s'assurer si l'hyperlipidémie est de nature primaire ou secondaire (augmentation possible des taux de lipides provoquée par l'administration orale d'strogènes).
Fonction rénale: Le traitement doit être interrompu en cas d'augmentation de la créatinine > 50 % à la LSN (limite supérieure de la normale). Il est recommandé de surveiller la créatinine pendant les trois premiers mois de traitement.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au lactose.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Anticoagulants oraux: L'association d'un fénofibrate et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée. En effet, le fénofibrate potentialise l'effet des anticoagulants oraux et peut majorer le risque de saignements. Si cette association est cependant nécessaire, il est recommandé de réduire d'un tiers la posologie des anticoagulants au début du traitement et si nécessaire de réajuster progressivement la dose en fonction de l'INR (International Normalised Ratio).
Ciclosporine: Des cas sévères mais réversibles d'atteinte de la fonction rénale ont été rapportés en cas d'administration concomitante de fénofibrate et de ciclosporine. Chez ces patients, la fonction rénale devra être attentivement surveillée et le traitement par fénofibrate arrêté en cas de perturbations importantes des paramètres biologiques.
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et autres fibrates: Le risque d'une toxicité musculaire grave est augmenté si le fénofibrate est utilisé en association avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ou avec d'autres fibrates. Cette association doit être utilisée avec prudence, sous surveillance étroite de signes de toxicité musculaire (voir rubrique 4.4).
Enzymes cytochrome P450: Des études in vitro sur les microsomes de foie humain montrent que le fénofibrate et l'acide fénofibrique ne sont pas des inhibiteurs des isoformes CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP1A2 du cytochrome (CYP) P450; par contre, ce sont de faibles inhibiteurs du CYP2C19 et du CYP2A6 et des inhibiteurs faibles à modérés du CYP2C9, à des concentrations thérapeutiques.
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du fénofibrate chez la femme enceinte.
Les résultats des études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes. Par contre, des effets embryotoxiques ont été observés à des doses correspondant à celles de la toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme reste donc inconnu. De ce fait, FENOFIBRATE EG 145 mg ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.
Il n'y a pas de données sur le passage du fénofibrate et/ou de ses métabolites dans le lait maternel.
Par conséquent, FENOFIBRATE EG 145 mg ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
FENOFIBRATE EG 145 mg comprimé, n'a pas d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: Très fréquent (> 1/10), Fréquent (> 1/100, < 1/10), Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), Rare (> 1/10 000, < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000) incluant des cas isolés:
Troubles Gastro-intestinaux:
Fréquent: troubles digestifs, gastriques ou intestinaux (douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée et flatulence) d'intensité modérée.
Peu fréquent: Pancréatite*.
Troubles hépato-biliaires:
Fréquent: élévations modérées des transaminases sériques (voir rubrique 4.4).
Peu fréquent: lithiase biliaire
Très rare: épisodes d'hépatite. Si des symptômes indicatifs d'hépatite (ictère, prurit) apparaissent, il faut vérifier les paramètres hépatiques et interrompre le traitement par fénofibrate si nécessaire (voir rubrique 4.4).
Peau et troubles des tissus sous cutanés:
Peu fréquent: éruptions, prurit, urticaire ou réactions de photosensibilité.
Rare: alopécie.
Très rare: des cas de photosensibilité cutanée peuvent apparaître avec érythème, vésicules ou formation de papules sur des parties de la peau exposées aux rayons solaires ou à une source artificielle de lumière UV (par ex. lampes à UV), même après une utilisation sans complications pendant plusieurs mois.
Troubles osseux, musculo-squelettiques et troubles du tissu conjonctif:
Rare: myalgie diffuse, myosite, crampes et faiblesses musculaires.
Très rare: rhabdomyolyse.
Système cardiovasculaire:
Peu fréquent: thrombo-embolie (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde)*.
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique:
Rare: diminution de l'hémoglobine et des leucocytes.
Troubles du système nerveux:
Rare: asthénie sexuelle.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:
Très rare: pneumopathies interstitielles.
Examens biologiques:
Peu fréquent: augmentation de la créatininémie et de l'urémie.
*On a observé dans l'étude Field, étude randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée chez 9795 patients avec un diabète de type 2, une augmentation statistiquement significative des cas de pancréatite chez des patients recevant le fénofibrate par rapport à ceux recevant le placebo (0,8% versus 0,5%; p=0,031). Dans cette même étude, une augmentation statistiquement significative a été rapportée sur l'incidence d'embolies pulmonaires (0,7 % dans le groupe placebo contre 1,1% dans le groupe fénofibrate; p=0,022) et une augmentation statistiquement non significative des thromboses veineuses profondes (placebo: 1,0% (48/4900 patients) versus fénofibrate 1,4% (67/4895 patients); p=0,074).
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Aucun antidote spécifique n'est connu. Si un surdosage est suspecté, un traitement symptomatique ainsi que des mesures thérapeutiques correctives devront être mis en place. Le fénofibrate n'est pas hémodialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
HYPOLIPIDEMIANT/HYPOCHOLESTEROLEMIANT ET HYPOTRIGLYCERIDEMIANT/FIBRATES
Code ATC: C10AB05
Le fénofibrate est un dérivé de l'acide fénofibrique dont les effets rapportés sur les paramètres lipidiques chez l'homme sont expliqués par l'activation du Peroxisome Proliferator Activated Receptor de type alpha (PPAR α).
Par l'activation du PPAR α, le fénofibrate augmente la lipolyse et l'élimination du plasma des particules athérogènes riches en triglycérides par activation de la lipoprotéine lipase et la réduction de la production d'Apoprotéine CIII. L'activation du PPAR α conduit également à une augmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII.
Les effets susmentionnés du fénofibrate sur les lipoprotéines conduisent à une baisse des fractions de faible densité (VLDL et LDL) contenant l'apoprotéine B et une augmentation des fractions de haute densité (HDL) contenant les apoprotéines AI et AII.
De plus, par la modulation de la synthèse et du catabolisme des fractions VLDL, le fénofibrate augmente la clairance des LDL et réduit le taux des LDL petites et denses. Les taux de LDL petites et denses sont fréquemment augmentés chez des patients à risque de maladie coronaire (Atherogenic Lipid Profile).
Dans les études cliniques avec le fénofibrate, la baisse du cholestérol total est de 20 à 25 %, celle des triglycérides de 40 à 55 % et le taux de HDL cholestérol augmente de 10 à 30 %.
Chez les patients hypercholestérolémiques pour lesquels les taux de LDL cholestérol ont diminué de 20 à 35 %, l'effet global sur le cholestérol entraîne une diminution du rapport cholestérol total sur HDL cholestérol, LDL cholestérol sur HDL cholestérol ou Apo B sur Apo AI, qui sont tous des marqueurs du risque athérogène.
Compte tenu de son effet sur le LDL cholestérol et les triglycérides, le traitement par fénofibrate devrait être bénéfique pour les patients atteints d'hypercholestérolémie avec ou sans hypertriglycéridémie, y compris l'hyperlipoprotéinémie secondaire comme le diabète type 2.
A l'heure actuelle, aucun résultat d'essai clinique à long terme ne permet de démontrer l'efficacité du fénofibrate dans la prévention primaire et secondaire des complications arthéroscléreuses.
Les dépôts de cholestérol extra vasculaires (xanthomes tendineux et tubéreux) peuvent régresser de manière importante ou même totalement disparaître lors d'un traitement par le fénofibrate.
Les patients présentant des taux de fibrinogène élevés et traités par fénofibrate ont montré une baisse significative de ce paramètre comme ceux présentant des taux élevés de Lp(a). D'autres marqueurs de l'inflammation tels que la Protéine C-Réactive sont abaissés lors d'un traitement par fénofibrate.
L'effet uricosurique du fénofibrate entraînant une diminution moyenne de l'acide urique de l'ordre de 25 % devrait constituer un bénéfice supplémentaire chez les patients dyslipidémiques souffrant d'hyperuricémie.
Un effet antiagrégant plaquettaire du fénofibrate a été démontré chez l'animal et dans une étude clinique qui a mis en évidence une diminution de l'agrégation plaquettaire provoquée par l'ADP, l'acide arachidonique et l'épinéphrine.
Il a été démontré qu'un traitement par fibrates peut réduire les événements coronaires, cependant les fibrates n'ont pas montré de diminution de la mortalité toutes causes en prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires.
L'étude sur les lipides intitulée Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes - Action pour contrôler le risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques (ACCORD) était une étude randomisée contre placebo menée chez 5518 patients diabétiques de type 2 et traités par fénofibrate en association avec la simvastatine. Il n'a pas été observé pour le critère principal combiné incluant les infarctus du myocarde non fatals, les accidents vasculaires cérébraux non fatals et les décès d'origine cardiaque, de différence significative entre l'association fénofibrate plus simvastatine par rapport à un traitement par simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,92, IC à 95 % 0,79-1,08, p = 0,32; réduction du risque absolu: 0,74 %). Dans le sous-groupe prédéfini de patients dyslipidémiques, définis comme ceux situés dans le tertile le plus faible pour le HDL-C (≤ 34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et le tertile le plus élevé pour les TG (≥ 204 mg/dl ou 2,3 mmol/l) au début de l'étude, l'association fénofibrate plus simvastatine a induit pour le critère principal combiné, une réduction relative de 31 % par rapport à la simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,69, IC à 95 % 0,49-0,97, p = 0,03; réduction du risque absolu: 4,95 %). Une autre analyse de sous-groupe prédéfini a identifié une interaction entre le traitement et le sexe statistiquement significative (p = 0,01), indiquant un bénéfice thérapeutique possible de l'association chez l'homme (p = 0,037) mais un risque potentiellement plus élevé d'évènements du critère principal chez les femmes traitées par l'association, par rapport à un traitement par la simvastatine seule (p= 0,069). Cela n'a pas été observé dans le sous-groupe de patients atteints de dyslipidémie mentionné précédemment, mais il n'a pas été mis non plus en évidence de preuves évidentes d'un bénéfice chez les femmes dyslipidémiques traitées par l'association fénofibrate plus simvastatine; en outre, il n'a pas été possible d'exclure un effet délétère possible dans ce sous-groupe.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
FENOFIBRATE EG 145 mg, contient 145 mg de nanoparticules de fénofibrate.
Absorption: les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont obtenues 2 à 4 heures après l'administration orale. En cas de traitement continu ces concentrations sont stables.
Contrairement aux précédentes formulations de fénofibrate, la concentration plasmatique maximale et l'exposition totale de la forme nanoparticulaire est indépendante de la prise de nourriture. Par conséquent, FENOFIBRATE EG 145 mg, peut être pris sans tenir compte des repas.
En effet, une étude comparant l'administration de la nouvelle formulation du comprimé de FENOFIBRATE EG 145 mg à des volontaires sains (hommes et femmes), à jeun et après un repas à haute teneur lipidique, a démontré que l'exposition (AUC et Cmax) à l'acide fénofibrique n'est pas influencée par la prise alimentaire.
Distribution: l'acide fénofibrique est fortement lié à la sérumalbumine (plus de 99%).
Métabolisme et excrétion: Après administration orale, le fénofibrate est rapidement hydrolysé par les estérases en acide fénofibrique, le métabolite actif.
Il est impossible de détecter du fénofibrate inchangé dans le plasma. Le fénofibrate n'est pas un substrat du CYP 3A4. Le métabolisme microsomial hépatique n'est pas impliqué.
Le médicament est excrété essentiellement par voie urinaire. L'élimination du médicament est quasi complète en 6 jours. Le fénofibrate est principalement excrété sous forme d'acide fénofibrique et de son dérivé glucuroconjugué. Chez les patients âgés, la clairance plasmatique apparente totale n'est pas modifiée.
Les études de cinétique après dose unique et doses répétées ont démontré l'absence d'accumulation du médicament.
L'acide fénofibrique n'est pas éliminé par hémodialyse.
La demi-vie d'élimination plasmatique de l'acide fénofibrique est d'environ 20 heures.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité chronique n'ont pas apporté d'informations majeures sur la toxicité spécifique du fénofibrate. Les études de mutagénicité sur le fénofibrate se sont révélées négatives. Chez le rat et la souris, des tumeurs hépatiques ont été observées à des doses élevées qui ont été attribuées à une prolifération des péroxysomes. Ces manifestations sont spécifiques des petits rongeurs et n'ont pas été observées chez d'autres espèces animales. Ceci est sans conséquence pour l'utilisation thérapeutique chez l'homme.
Des études chez la souris, le rat et le lapin n'ont mis en évidence aucun effet tératogène. Des effets embryotoxiques ont été observés à des doses aux environs de celles de la toxicité maternelle. Une prolongation de la période de gestation et des difficultés durant la mise bas ont été observées à des doses élevées. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé.
Lactose anhydre, hypromellose, laurilsulfate de sodium, croscarmellose sodique, simeticone, stéarate de magnésium.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précaution particulière de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100, 280 ou 300 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS
12, RUE DANJOU - « LE QUINTET »
BATIMENT A
92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 392 678-4 ou 34009 392 678 4 5: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 392 679-0 ou 34009 392 679 0 6: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 392 680-9 ou 34009 392 680 9 5: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 392 681-5 ou 34009 392 681 5 6: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 392 682-1 ou 34009 392 682 1 7: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 392 683-8 ou 34009 392 683 8 5: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 392 684-4 ou 34009 392 684 4 6: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 574 721-2 ou 34009 574 721 2 2: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 574 722-9 ou 34009 574 722 9 0: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 574 723-5 ou 34009 574 723 5 1: 280 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 574 724-1 ou 34009 574 724 1 2: 300 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.