RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 17/05/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN PHARMA 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mycophénolate mofétil ...................................................................................................................... 500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Mycophénolate mofétil MYLAN PHARMA 500 mg, comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés de couleur lavande, de forme oblongue, gravés 'RDY' sur une face et '585' sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le mycophénolate est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention du rejet aigu d'organes chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La mise en œuvre et le suivi du traitement par mycophénolate doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences appropriées.

Utilisation en transplantation rénale:

Adultes: par voie orale, le traitement par mycophénolate doit être débuté dans les 72 heures suivant la greffe. La posologie recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans): la posologie recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m², administrés par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour). Les comprimés de mycophénolate doivent être prescrits uniquement aux patients dont la surface corporelle est supérieure à 1,5 m², à une posologie de 1 g, deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Comme la fréquence de certaines réactions indésirables est plus importante dans cette tranche d'âge que chez les adultes (voir rubrique 4.8), une réduction temporaire de la posologie ou une interruption de traitement peut s'avérer nécessaire; elle devra être mise en œuvre en tenant compte des facteurs cliniques importants, notamment de la sévérité de la réaction.

Enfants (< 2 ans): les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et, par conséquent, l'utilisation n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque:

Adultes: par voie orale, le traitement par mycophénolate doit être débuté dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La posologie recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Enfants: aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique:

Adultes: Le mycophénolate par voie IV doit être administré au cours des 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais du mycophénolate par voie orale dès qu'il peut être toléré. La dose orale recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Enfants: Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation chez les personnes âgées (≥ 65 ans): Les posologies recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Utilisation en cas d'insuffisance rénale:

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m²), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent également faire l'objet d'une surveillance attentive.

Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal après la transplantation, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible chez les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique sévère:

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'est disponible chez les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.

Traitement au cours des épisodes de rejet:

Le MPA (acide mycophénolique) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne pas de modification de la pharmacocinétique du MPA; une réduction de la dose ou une interruption du traitement par mycophénolate n'est pas nécessaire. Il n'existe aucun élément justifiant une adaptation de la dose après un rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

4.3. Contre-indications

Des réactions d'hypersensibilité au mycophénolate ont été observées (voir rubrique 4.8). Par conséquent:

· le mycophénolate est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil ou à l'acide mycophénolique,

· le mycophénolate est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6).

Pour toute information concernant l'utilisation au cours de la grossesse et les exigences en matière de contraception, voir rubrique 4.6.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant des associations de médicaments, dont le mycophénolate, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme recommandations générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'une crème solaire à indice de protection élevé.

Les patients traités par mycophénolate doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement au médecin tout signe d'infection, toute ecchymose inattendue, tout saignement ou toute autre manifestation de myélosuppression.

Les patients traités par immunosuppresseurs, dont le mycophénolate, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et à protozoaire), d'infections mortelles et de septicémie (voir rubrique 4.8). La néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC comptent parmi les infections opportunistes. Ces infections sont souvent liées à un degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie qui peut être liée au mycophénolate lui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales ou à une quelconque association de ces facteurs. Chez les patients traités par mycophénolate, la numération de la formule sanguine doit être contrôlée chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (nombre absolu de neutrophiles < 1,3 x 10³/µl), il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le traitement par mycophénolate.

Des cas d'érythroblastopénie (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie (PRCA) n'est pas connu. L'érythroblastopénie (PRCA) peut se résoudre après diminution de la dose ou arrêt du traitement par mycophénolate mofétil. Toute modification du traitement par mycophénolate mofétil doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être informés qu'au cours du traitement par mycophénolate, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il convient d'éviter l'utilisation de vaccins à virus vivant atténué (voir. rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales relatives à la vaccination antigrippale.

Le traitement par mycophénolate ayant entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, dont de rares cas d'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie digestive ou de perforation, le mycophénolate doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent une pathologie digestive active sévère.

Le mycophénolate est un inhibiteur de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH). Il doit donc en théorie être évité chez les patients présentant un déficit congénital rare en hypoxanthine guanine phosphoribosyl transférase (HGPRT) tels que les syndromes de Lesch-Nyhan ou de Kelley-Seegmiller.

Il est recommandé de ne pas administrer le mycophénolate en même temps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.

Compte tenu de la réduction significative de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA par la cholestyramine, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de mycophénolate et de médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique, car l'efficacité de mycophénolate pourrait être diminuée.

Le rapport bénéfice/risque de l'association du mycophénolate mofétil avec du tacrolimus ou du sirolimus n'a pas été établi (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

+ Aciclovir:

Des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont été observées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l'administration d'aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (glucuronide phénolique du MPA) ont été minimales (MPGA augmenté de 8 %) et n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques de MPAG et d'aciclovir sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, il est possible que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues comme par exemple le valaciclovir, entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire, entraînant ainsi une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

+ Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs) : une diminution de l’exposition de l’acide mycophénolique (MPA) a été observée lorsque les antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d’aluminium, et les IPPs, dont le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec le mycophénolate mofétil.

Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients prenant des mycophénolate mofétil et des IPPs par rapport aux patients prenant le mycophénolate mofétil mais ne prenant pas les IPPs, aucune différence significative n'a été observée.

Ces données confirment l’extrapolation de ce résultat à tous les antiacides parce que la réduction de l'exposition lorsque le mycophénolate mofétil a été co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium est considérablement moindre que lorsque le mycophénolate mofétil a été co-administré avec des IPPs.

+ Cholestyramine:

L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g, trois fois par jour, de cholestyramine pendant 4 jours a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA (voir rubriques 4.4 et 5.2). La prudence est conseillée lors de l'administration concomitante, car l'efficacité de mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Médicaments interférant avec le cycle entéro-hépatique:

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique, car l'efficacité du mycophénolate pourrait être diminuée.

+ Ciclosporine A:

La pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) n'est pas affectée par le mycophénolate mofétil. En revanche, en cas d'arrêt d'un traitement concomitant par ciclosporine, on peut s'attendre à une augmentation de l'ASC du MPA d'environ 30 %.

+ Ganciclovir:

Du fait d'une part des résultats d'une étude d'administration en dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et de ganciclovir par voie intraveineuse et d'autre part des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces molécules (qui exercent une compétition au niveau de l'élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et une adaptation des doses de mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par Mycophénolate Mofétil et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

+ Contraceptifs oraux:

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n'ont pas été modifiées lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 5.2).

+ Rifampicine:

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné une diminution de l'exposition au MPA (ASC_0-12h) de 18 % à 70 %. Il est donc recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les doses de mycophénolate en conséquence afin de maintenir l'efficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.

+ Sirolimus:

Chez les transplantés rénaux, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de CsA a entraîné une diminution de l'exposition au MPA de 30 à 50 % par rapport aux patients recevant l'association de sirolimus et de doses similaires de mycophénolate (voir également rubrique 4.4).

+ Sévélamer:

Une diminution de la C_max et de l'ASC_0-12h du MPA respectivement de 30 % et 25 % a été observée lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c'est-à-dire rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer le mycophénolate au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation du mycophénolate avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

+ Triméthoprime/sulfaméthoxazole:

Aucun effet sur la biodisponibilité du MPA n'a été constaté.

+ Norfloxacine et métronidazole:

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque le mycophénolate était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Néanmoins, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de mycophénolate.

+ Ciprofloxacine et association amoxicilline - acide clavulanique: Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'association amoxicilline - acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivants son arrêt. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de changements dans l'exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être mise en place durant l'administration concomitante et peu après l'arrêt du traitement antibiotique.

+ Tacrolimus:

Chez les transplantés hépatiques recevant du mycophénolate et du tacrolimus, l'ASC et la C_max du MPA, le métabolite actif de mycophénolate, n'ont pas été significativement affectés par l'administration concomitante de tacrolimus. En revanche, une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses réitérées de mycophénolate (à la dose de 1,5 g deux fois par jour) chez les patients recevant du tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé être affectée par le mycophénolate (voir rubrique 4.4).

Autres interactions: l'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe multiplie par trois l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG et éventuellement entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.

+ Vaccins à virus vivant:

Les vaccins à virus vivants ne doivent pas être administrés à des patients ayant une réponse immunitaire altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée (voir également rubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il est recommandé de ne pas instaurer un traitement par mycophénolate avant d'avoir obtenu le résultat négatif d'un test de grossesse. Une contraception efficace doit être prescrite avant le début du traitement par mycophénolate, pendant le traitement ainsi qu'au cours des six semaines suivant son arrêt (voir rubrique 4.5).

Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

L'utilisation de mycophénolate n'est pas recommandée pendant la grossesse et doit être réservée aux situations dans lesquelles aucune autre alternative thérapeutique plus adaptée n'est disponible. Le mycophénolate ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel encouru par le fœtus. Les données concernant l'utilisation de mycophénolate chez la femme enceinte sont limitées. Néanmoins, des malformations congénitales incluant des malformations de l'oreille, c'est-à-dire oreille moyenne/externe malformée ou absente, ont été rapportées chez des enfants de patientes exposées à du mycophénolate en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse. Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Des études chez le rat ont montré que le mycophénolate mofétil passe dans le lait maternel. On ignore si cette substance est excrétée dans le lait humain. Le mycophénolate est contre-indiqué chez la femme qui allaite en raison d'éventuels effets indésirables sévères chez l'enfant allaité (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Le profil pharmacodynamique ainsi que les effets indésirables rapportés indiquent qu'un effet est peu probable.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants concernent les effets non attendus observés lors des essais cliniques:

Les principaux effets indésirables liés à l'administration du mycophénolate en association à la ciclosporine et aux corticoïdes sont: diarrhée, leucopénie, septicémie et vomissements. Il apparaît que certaines infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4).

Tumeurs malignes :

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association dont le mycophénolate, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Lors d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques recevant du mycophénolate (2 ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs et suivis pendant plus d'un an, 0,6 % des patients ont développé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome. Des cancers cutanés non-mélanomateux sont survenus chez 3,6 % des patients, d'autres types de tumeurs malignes chez 1,1 % des patients. Comparées aux données à 1 an, la fréquence de tumeurs malignes n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les patients transplantés rénaux ou cardiaques. Les transplantés hépatiques ont été suivis pendant plus d'un an, mais moins de trois ans.

Infections opportunistes :

Tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec la charge totale d'immunosuppression (voir rubrique 4.4). Chez les patients recevant du mycophénolate (2 g ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppresseurs, dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes les plus fréquentes étaient des candidoses cutanéo-muqueuses, une virémie ou un syndrome à CMV et un herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à CMV était de 13,5 %.

Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans) :

Lors d'un essai clinique conduit chez 92 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des effets indésirables étaient généralement semblables à ceux observés chez des patients adultes ayant reçu 1 g de mycophénolate deux fois par jour. Cependant, les effets indésirables suivants, liés au traitement, étaient plus fréquents dans la population pédiatrique en particulier chez les enfants de moins de 6 ans, par rapport à la population adulte: diarrhées, septicémie, leucopénie, anémie et infection.

Patients âgés (≥ 65 ans) :

En général, les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé de réactions indésirables dues aux immunosuppresseurs. Les patients âgés traités par mycophénolate comme composante d'un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter, par rapport aux patients plus jeunes, un risque accru d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'œdème pulmonaire.

Autres effets indésirables :

Les effets indésirables probablement ou possiblement liés au mycophénolate rapportés chez ≥ 1/10 et chez ≥ 1/100 à < 1/10 des patients traités par mycophénolate au cours des études cliniques contrôlées chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques sont répertoriés dans le tableau suivant:

Effets indésirables probablement ou possiblement liés au mycophénolate rapportés chez des patients traités par mycophénolate associé à la ciclosporine et à la corticothérapie lors d'essais cliniques chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques

Au sein des classes de systèmes-organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à ≤1/100); rare (≥1/10 000 à ≤1/1 000); très rare (≤1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Note: lors des études de phase III, 501 patients ont été traités par 2 g de mycophénolate par jour pour la prévention des rejets en transplantation rénale, 289 patients en transplantation cardiaque ont reçu 3 g de mycophénolate par jour et 277 patients en transplantation hépatique ont été traités par 2 g par jour de mycophénolate par voie IV puis 3 g par jour de mycophénolate par voie orale.

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées depuis la commercialisation :

Les réactions indésirables rapportées pour le mycophénolate depuis sa commercialisation sont similaires à celles observées lors des études contrôlées sur les greffes rénales, cardiaques ou hépatiques. Les autres réactions indésirables rapportées depuis la commercialisation sont décrites ci-dessous avec leurs fréquences rapportées entre parenthèses si elles sont connues.

Affections gastro-intestinales :

Hyperplasie gingivale (≥1/100 à <1/10), colite dont colite à cytomégalovirus (≥1/100 à <1/10), pancréatite (≥1/100 à <1/10) et atrophie villositaire intestinale.

Troubles liés à l'immunosuppression :

Infections graves pouvant menacer le pronostic vital du patient, telles que méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil.

Des agranulocytoses (≥ 1/1000 à < 1/100) et des neutropénies ont été rapportées; par conséquent une surveillance régulière des patients prenant du mycophénolate est recommandée (voir rubrique 4.4). Des cas d'anémie aplasique et d'aplasie médullaire dont certains ont eu une évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Des cas d'érythroblastopénie (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par Mycophénolate Mofétil.

Hypersensibilité :

Des réactions d'hypersensibilité, incluant angioedème et réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Affections congénitales :

Voir rubrique 4.6 pour plus d'informations.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains ayant eu une évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Mycophénolate Mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage par mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d'études cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans bon nombre de ces cas, aucun évènement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des évènements indésirables ont été rapportés, les évènements reflétaient le profil de tolérance connu du médicament.

On s'attend à ce qu'un surdosage de mycophénolate mofétil puisse conduire à une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myélosuppression (voir rubrique 4.4). Si une neutropénie apparaît, le traitement par mycophénolate doit être interrompu ou la posologie diminuée (voir rubrique 4.4).

L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPGA. Les chélateurs des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: IMMUNOSUPPRESSEUR SELECTIF; Code ATC: L04AA06.

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique de l'acide mycophénolique (MPA). Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase. Il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes B et T dépend essentiellement de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies de suppléance, le MPA a des effets cytostatiques plus puissants sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation présystémique complète. L'activité immunosuppressive du mycophénolate, mise en évidence par la suppression du rejet aigu après une greffe rénale, est liée à la concentration en MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration orale correspond, compte tenu de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par IV. L'alimentation n'a eu aucun effet sur l'importance de l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des transplantés rénaux. Néanmoins, la C_max du MPA a été réduite de 40 % en présence d'aliments. Après administration orale, le mycophénolate mofétil n'est pas mesurable dans le plasma. Aux concentrations cliniquement efficaces, le MPA est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.

Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe habituellement des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA approximativement 6 à 12 heures après l'administration. L'ASC du MPA régresse de 40 % environ lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entéro-hépatique.

Le MPA est métabolisé principalement par la glucuronyl transférase en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), qui n'est pas pharmacologiquement actif.

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radio-marqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raison de 93 % dans l'urine et de 6 % dans les selles. La majorité (87 % environ) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques élevées de MPAG (> 100 µg/ml), de petites quantités de MPAG sont éliminées.

Au cours de la période suivant immédiatement la transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques les valeurs moyennes d'ASC et de C_max du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive post-transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).

Insuffisance rénale:

Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets/groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml.min^-1.1,73 m^-2) était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère était 3 à 6 fois plus importante que celle des patients souffrant d'une insuffisance rénale légère ou celle des sujets sains, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible chez les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère.

Retard à la reprise de fonction du greffon:

Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l'ASC (_0-12h) moyenne du MPA était comparable à celle des transplantés ne présentant pas un tel retard.

En revanche, l'ASC (_{0-12 h}) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard de reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Un ajustement de la posologie du mycophénolate n'apparaît pas nécessaire.

Insuffisance hépatique:

Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus dépendent probablement du type de l'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir un effet différent.

Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans):

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez des adultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate à une posologie de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post-transplantation. Quelle que soit la tranche d'âge, les ASC du MPA étaient similaires en période précoce et tardive de post-transplantation.

Personnes âgées patients (≥ 65 ans):

Les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate chez le sujet âgé n'ont pas été parfaitement évalués.

Contraceptifs oraux:

La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de mycophénolate (voir également rubrique 4.5). Une étude avec mycophénolate administré à la posologie de 1 g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne recevant pas d'autres immunosuppresseurs) en co-administration avec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) pendant trois cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative du mycophénolate sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques d'hormone lutéinisante (LH), d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de progestérone n'ont pas été significativement modifiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des modèles expérimentaux, le mycophénolate mofétil n'a fait preuve d'aucun effet oncogène. La dose la plus forte testée dans les études de carcinogénicité réalisées chez l'animal a conduit à une exposition systémique (ASC ou C_max) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez des transplantés rénaux traités par le mycophénolate mofétil à la dose clinique recommandée de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois supérieure à celle relevée chez les transplantés cardiaques traités par le mycophénolate mofétil à la dose clinique recommandée de 3 g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris et test in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que le mycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'action pharmacodynamique, c'est-à-dire l'inhibition de la synthèse des nucléotides des cellules sensibles. D'autres tests in vitro, visant à détecter une mutation génique, n'ont pas démontré d'activité génotoxique.

Le mycophénolate mofétil n'a eu aucune influence sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique observée à cette dose représente 2 à 3 fois celle obtenue chez l'homme à la dose clinique recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et 1,3 à 2 fois celle enregistrée chez les transplantés cardiaques traités à la dose clinique recommandée de 3 g/jour. Dans une étude sur la reproduction et la fertilité de rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la première génération, en l'absence de toute toxicité chez les mères. L'exposition systémique observée à cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose clinique recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle relevée chez les transplantés cardiaques traités à la dose clinique recommandée de 3 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé chez les femelles de la première génération, ni à la génération suivante.

Au cours des études de tératogenèse menées chez le rat et le lapin, des résorptions et des malformations fœtales se sont produites chez le rat à la dose de 6 mg/kg/ jour (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à la dose de 90 mg/kg/jour (comprenant des malformations cardiovasculaires et rénales telles que cordon ombilical ectopique ou reins ectopiques, hernie ombilicale ou diaphragmatique), en l'absence de toute toxicité chez la mère. L'exposition systémique observée à ces doses est approximativement inférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose clinique recommandée de 2 g/jour, et environ 0,3 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose clinique recommandée de 3 g/jour.

Se reporter à la rubrique 4.6.

Dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe, le système hématopoïétique et les organes lymphoïdes étaient les principaux organes atteints. Ces effets se sont produits à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs à l'exposition clinique observée à la dose recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux. Des effets gastro-intestinaux ont été observés chez le chien à des niveaux d'exposition systémique égaux ou inférieurs à l'exposition clinique à la dose recommandée. Des effets rénaux et gastro-intestinaux correspondant à une déshydratation ont également été observés chez le singe à la dose la plus forte (niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs à l'exposition clinique). Le profil de toxicité non clinique du mycophénolate mofétil semble correspondre aux événements indésirables observés au cours des essais cliniques chez l'homme. Les données de tolérance chez l'homme se trouvent ainsi confirmées (voir rubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Cellulose, microcristalline

Povidone (K-90)

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Enrobage du comprimé:

Opadry violet 20B50184

Eau purifiée

Opadry violet 20B50184:

Hypromellose 3cP (35,0 %), hydroxypropylcellulose (30,0 %), dioxyde de titane E171 (17,25 %), macrogol/PEG 400 (10 %), hypromellose 50cP (5,0 %), laque aluminique de carmin d'indigo E132 (2,3 %) et oxyde de fer rouge E172 (0,45 %).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 50, 100 ou 150 comprimés en plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Etant donné que le mycophénolate mofétil a démontré un effet tératogène chez le rat et le lapin, les comprimés de mycophénolate ne doivent pas être écrasés.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 399 895-0 ou 34009 399 895 0 1: 50 comprimés en plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 399 896-7 ou 34009 399 896 7 9: 100 comprimés en plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 399 897-3 ou 34009 399 897 3 0: 150 comprimés en plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle.