RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 17/05/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mycophénolate mofétil ...................................................................................................................... 500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur rose clair, ovale, biconvexe, biseauté, gravé 'MYLAN ' sur une face du comprimé et '472' sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le mycophénolate mofétil est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention du rejet aigu d'organes chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La mise en œuvre et le suivi du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé, doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.

Posologie :

Utilisation en transplantation rénale :

Adultes: par voie orale, le traitement par mycophenolate mofétil doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe. La posologie recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Population pédiatrique (âgés de 2 à 18 ans) : la posologie recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m², administrée par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour). Les comprimés de MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, doivent être prescrits uniquement aux patients dont la surface corporelle est supérieure à 1,5 m², à la posologie de 1 g, deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Dans cette tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plus importante que chez l'adulte (voir rubrique 4.8). Une réduction temporaire de la dose ou une interruption de traitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise en œuvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de la réaction.

Population pédiatrique (< 2 ans) : les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et, par conséquent, l'utilisation n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque:

Adultes : par voie orale, le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La posologie recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique : aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique:

Adultes : Le mycophénolate mofétil par voie intraveineuse doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé, par voie orale dès qu'il peut être toléré. La posologie recommandée par voie orale chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique : Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible en pédiatrie.

Patients âgées (≥ 65 ans ) : Les posologies recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Patients insuffisants rénaux :

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml.min.^-1,73 m^-2), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal après l'opération, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.

Patients avec une insuffisance hépatique sévère :

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet :

L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA; une diminution de la dose de mycophénolate mofétil ou une interruption du traitement n'est pas requise. Il n'y a pas d'argument justifiant l'ajustement de la dose de MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé en cas de rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

4.3. Contre-indications

Des réactions d'hypersensibilité au mycophénolate mofétil ou à l'un des excipients ont été observées (voir rubrique 4.8). Par conséquent MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé est donc contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'acide mycophénolique ou à l'un des excipients listés dans la rubrique 6.1.

MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6).

Pour les informations concernant l'utilisation pendant la grossesse et les mesures contraceptives requises, voir rubrique 4.6.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont le MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé.

Les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme de myélosuppression.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont le MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d'infections mortelles et de septicémie (voir rubrique 4.8). La néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC comptent parmi les infections opportunistes. Ces infections sont souvent liées au degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Chez les patients traités par Mycophénolate Mofétil, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie qui peut être liée au Mycophénolate Mofétil lui-même, aux médications concomitantes, à des infections virales ou à une association de ces trois facteurs. Chez les patients traités par Mycophénolate Mofétil, la numération sanguine complète doit être contrôlée chaque semaine au cours du premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (taux de neutrophiles < 1,3. 10³/µl), il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé.

Des cas d'érythroblastopénie (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie (PRCA) n'est pas connu. L'érythroblastopénie (PRCA) peut se résoudre après diminution de la dose ou arrêt du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé. Toute modification du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être avertis que pendant le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il faut éviter les vaccins à virus vivants atténués (voir rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales concernant la vaccination antigrippale.

Le traitement par mycophénolate mofétil ayant entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, dont de rares cas d'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie ou de perforation, MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé doit être administré avec prudence chez les patients ayant une affection digestive sévère évolutive.

Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc en théorie être évité chez les patients présentant des déficits héréditaires rares de l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT) tels que le syndrome de Lesch-Nyhan et le syndrome de Kelley-Seegmiller.

L'utilisation du mycophénolate mofétil pendant la grossesse est associé à une augmentation du risque de malformations congénitales. L'initiation d'un traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé ne doit se faire qu'après un résultat négatif à un test de grossesse.

Il est recommandé de ne pas administrer le mycophénolate mofétil en même temps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.

Compte tenu de la réduction significative de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA par la cholestyramine, la prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée de MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé et de médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique, car l'efficacité du MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pourrait être diminuée.

Le rapport bénéfice/risque de l'association du mycophénolate mofétil avec du tacrolimus ou du sirolimus n'a pas été établi (voir également rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

+ Aciclovir: Des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont été observées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l'administration d'aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucuronide phénolique du MPA) étaient minimales (MPAG augmenté de 8 %) et ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques de MPAG et d'aciclovir sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, il est possible que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues comme par exemple le valaciclovir, entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire entraînant ainsi une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

+ Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP): une diminution de l’exposition à l'acide

mycophénolique (AMP) a été observée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium

et d'aluminium et les IPP, incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec le

MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg. Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg prenant des IPP par rapport aux patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg ne prenant pas d’IPP, aucune différence significative n'a été observée. Ces données permettent d’extrapoler cette conclusion à tous les antiacides car la réduction de l'exposition au MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg lorsqu’il est co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium est considérablement plus faible que lorsqu’il est co-administré avec les IPP.

+ Cholestyramine: L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours, a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2). La prudence est conseillée lors de l'administration concomitante car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Médicaments interférant avec le cycle entéro-hépatique: La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Ciclosporine A: La pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) n'est pas affectée par le mycophénolate mofétil. Par contre, en cas d'arrêt d'un traitement concomitant par la ciclosporine, on peut s'attendre à une augmentation de l'ASC du MPA d'environ 30 %.

+ Ganciclovir: Du fait d'une part, des résultats d'une étude d'administration en dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate mofétil oral et de ganciclovir par voie intraveineuse, et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau de l'élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification substantielle des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et une adaptation des doses de mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par mycophénolate mofétil et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

+ Contraceptifs oraux: La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n'ont pas été affectées lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 5.2).

+ Rifampicine: Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné une diminution de l'exposition au MPA (ASC_{0-12 h}) de 18 % à 70 %. Il est recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les doses de mycophénolate mofétil en conséquence afin de maintenir l'efficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.

+ Sirolimus: Chez les transplantés rénaux, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de ciclosporine A (CsA) a entraîné une diminution de l'exposition au MPA de 30-50 % comparé aux patients recevant l'association de sirolimus et de doses similaires de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4).

+ Sévélamer: Une diminution de la C_max et de l'ASC_0-12 du MPA de 30 % et 25 % respectivement a été observée lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c'est à dire rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer le mycophénolate mofétil au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de mycophénolate mofétil avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

+ Triméthoprime/sulfaméthoxazole: Aucun effet sur la biodisponibilité du MPA n'a été constaté.

+ Norfloxacine et métronidazole: Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque le mycophénolate mofétil était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Cependant, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de mycophénolate mofétil.

+ Ciprofloxacine et association amoxicilline - acide clavulanique: Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'association amoxicilline - acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivants son arrêt. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de changements dans l'exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être mise en place durant l'administration concomitante et peu après l'arrêt du traitement antibiotique.

+ Tacrolimus: Chez les transplantés hépatiques, recevant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus, l'ASC et la C_max du MPA, le métabolite actif de mycophénolate mofétil, n'ont pas été significativement affectés par l'administration concomitante de tacrolimus. Par contre, une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses multiples de mycophénolate mofétil (à la dose de 1,5 g deux fois par jour) à des patients recevant du tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé être affectée par le mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4).

+ Autres interactions: L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe multiplie par 3 l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG, et entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.

+ Vaccins vivants: Les vaccins à virus vivants ne doivent pas être administrés aux patients dont la réponse immunitaire est altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée (voir également rubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il est recommandé de ne pas instaurer un traitement par Mycophénolate Mofétil avant d'avoir obtenu le résultat négatif d'un test de grossesse. Une contraception efficace doit être prescrite avant le début du traitement par Mycophénolate Mofétil, pendant le traitement ainsi qu'au cours des six semaines suivant son arrêt (voir rubrique 4.5). Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

L'utilisation de Mycophénolate Mofétil n'est pas recommandée pendant la grossesse et doit être réservée aux situations dans lesquelles il n'existe pas d'autre alternative thérapeutique adaptée. Le Mycophénolate Mofétil ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel encouru par le fœtus. Les données concernant l'utilisation de mycophénolate mofétil chez la femme enceinte sont limitées. Cependant, des malformations congénitales incluant des malformations de l'oreille, c'est-à-dire oreille moyenne/externe malformée ou absente, ont été rapportées chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse. Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Des études ont montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si cette substance est excrétée dans le lait maternel humain. Le Mycophénolate Mofétil est contre-indiqué chez la femme qui allaite en raison d'éventuels effets indésirables sévères chez l'enfant allaité (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Le profil pharmacodynamique ainsi que les effets indésirables rapportés indiquent qu'un effet est peu probable.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées lors des essais cliniques:

Les principaux effets indésirables liés à l'administration de mycophénolate mofétil en association à la ciclosporine et aux corticoïdes sont: diarrhée, leucopénie, infections généralisées et vomissements. Il apparaît que certains types d'infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4).

Tumeurs malignes:

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Lors d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux ( 2 g par jour), cardiaques ou hépatiques recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs et suivis pendant plus d'un an, 0,6 % des patients ont développé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome. Des cancers cutanés non mélanomateux sont survenus chez 3,6 % des patients, d'autres types de tumeurs malignes sont survenus chez 1,1 %.

Comparées aux données à un an, la fréquence de tumeur maligne n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les transplantés cardiaques et rénaux. Les transplantés hépatiques ont été suivis plus d'un an, mais moins de trois ans.

Infections opportunistes:

Tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes, ce risque augmente avec la charge totale d'immunosuppression (voir rubrique 4.4). Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppresseurs, dans le cadre d'essais cliniques contrôlés réalisés chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes les plus communes étaient les candidoses cutanéo-muqueuses, la virémie ou syndrome à cytomégalovirus et l'herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus était de 13,5 %.

Population pédiatrique (âgés de 2 à 18 ans):

Lors d'un essai clinique conduit chez 92 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans ayant reçu per os 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des effets indésirables étaient généralement semblables à ceux observés chez des patients adultes ayant reçu 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Cependant, les effets indésirables suivants, liés au traitement, étaient plus fréquents dans la population pédiatrique, en particulier chez les enfants de moins de 6 ans, que dans la population adulte: diarrhées, septicémie, leucopénie, anémie et infection.

Patients âgés (≥ 65 ans):

Les patients âgés (≥ 65 ans) présentent généralement un risque plus élevé d'effets indésirables dûs à l'immunosuppression. Les patients âgés, traités par du mycophénolate mofétil comme composante d'un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter, par rapport aux patients plus jeunes, un risque accru d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'œdème pulmonaire.

Autres effets indésirables:

Les réactions indésirables probablement ou possiblement liées au mycophénolate mofétil rapportées chez ≥ 1/10 et chez ≥1/100 à <1/10 des patients traités par mycophénolate mofétil au cours des études cliniques contrôlées chez les transplantés rénaux (2 g par jour) cardiaques et hépatiques sont résumées dans le tableau suivant:

Effets indésirables probablement ou éventuellement liés au mycophénolate mofétil rapportés chez des patients traités par du mycophénolate mofétil associé à la ciclosporine et aux corticoïdes lors d'essais cliniques chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques.

Au sein des classes systèmes-organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Note: lors des études de phase III, 501 patients ont été traités pour la prévention des rejets en transplantation rénale par 2 g de mycophénolate mofétil oral par jour; 289 patients transplantés cardiaques ont reçu 3 g de mycophénolate mofétil oral par jour et 277 patients transplantés hépatiques ont été traités par 2 g par jour de mycophénolate mofétil en perfusion avec un relais de 3 g par jour de mycophénolate mofétil par voie orale.

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées depuis la commercialisation:

Les effets indésirables observés avec le mycophénolate mofétil depuis sa commercialisation sont comparables à ceux observées lors des études contrôlées en greffe rénale, cardiaque ou hépatique.

Les autres effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont décrits ci-dessous avec leurs fréquences rapportées entre parenthèses si elles sont connues.

Troubles liés à l'immunosuppression:

Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital du patient, notamment méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Des cas d'agranulocytose (≥1/1 000 à <1/100) et des neutropénies ont été rapportés. Par conséquent une surveillance régulière des patients prenant du mycophénolate mofétil est recommandée (voir rubrique 4.4). Des cas d'anémie aplasique et d'aplasie médullaire dont certains d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil.

Des cas d'érythroblastopénie (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par Mycophénolate Mofétil.

Affections du système immunitaire :

Des réactions d'hypersensibilité, incluant angioedème et réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Affections gastro-intestinales:

Hyperplasie gingivale (≥1/100 à <1/10), colite dont colite à cytomégalovirus (≥1/100 à <1/10), pancréatite (≥1/100 à <1/10) et atrophie villositaire intestinale.

Affections congénitales, familiales et génétiques :

Voir rubrique 4.6 pour des informations complémentaires.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d'essais cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des effets indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu du produit.

On s'attend à ce qu'un surdosage par le mycophénolate mofétil entraîne éventuellement une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myélosuppression (voir rubrique 4.4). Si une neutropénie apparaît, le traitement par Mycophénolate Mofétil doit être interrompu ou la dose réduite (voir rubrique 4.4).

L'hémodialyse ne semble pas permettre l'élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatants des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: IMMUNOSUPPRESSEURS SELECTIFS, Code ATC: L04AA06.

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, tandis que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques "de suppléance", le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation pré-systémique complète. L'activité immunosuppressive du mycophénolate mofétil, mise en évidence par la suppression du rejet aigu après greffe rénale, est liée à la concentration en MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration orale correspond, compte tenu de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par voie intraveineuse. L'alimentation n'a eu aucun effet sur le degré d'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des transplantés rénaux. Toutefois, la C_max du MPA a été réduite de 40 % en présence d'aliments. Après administration orale, le mycophénolate mofétil n'est pas systématiquement mesurable dans le plasma. Aux concentrations cliniquement efficaces, le MPA est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.

Distribution

Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe habituellement des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA 6-12 heures après l'administration du médicament. L'ASC du MPA diminue d'environ 40 % lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), indiquant qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entéro-hépatique.

Métabolisme

Le MPA est métabolisé principalement par la glucuronyl transférase en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), lequel n'est pas pharmacologiquement actif.

Excrétion

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radiomarqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raison de 93 % de la dose dans l'urine et de 6 % dans les fèces. La majorité (environ 87 %) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques de MPAG élevées (> 100 µg/ml), de faibles quantités de MPAG sont éliminées.

Au cours de la période suivant immédiatement la transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de C_max du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive post-transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).

Insuffisance rénale :

Dans un essai en dose unique (6 sujets/groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73m²) était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère était de 3 à 6 fois plus importante que celle observée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou chez des sujets sains, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible pour les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère.

Retard à la reprise de fonction du greffon :

Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l'ASC_(0-12h) moyenne du MPA était comparable à celle observée chez les transplantés ne présentant pas un tel retard. En revanche, l'ASC_(0-12h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard de reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la posologie de mycophénolate mofétil.

Insuffisance hépatique :

Chez des volontaires atteints de cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type de l'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.

Population pédiatrique (âgés de 2 à 18 ans) :

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive post-transplantation. Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce et tardive post-transplantation.

Patients âgés (≥ 65 ans) :

Les paramètres pharmacocinétiques de mycophénolate mofétil chez le sujet âgé n'ont pas totalement été évalués.

Contraceptifs oraux :

La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5). Une étude avec mycophénolate mofétil administré à la posologie de 1g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne prenant pas d'autres immunosuppresseurs) en co-administration avec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0, 15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) pendant trois cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative du mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques d'hormone lutéinisante (LH), d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et progestérone n'ont pas été significativement modifiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des modèles expérimentaux, le mycophénolate mofétil n'a fait preuve d'aucun effet oncogène. La dose la plus forte testée dans les études d'oncogenèse chez l'animal a conduit à une exposition systémique (ASC ou C_max) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez des transplantés rénaux traités par mycophénolate mofétil à la posologie de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois supérieure à celle observée chez les transplantés cardiaques traités par mycophénolate mofétil à la posologie recommandée de 3 g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris et test in vivo du micronoyau de moëlle osseuse de souris) ont montré que le mycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'action pharmacodynamique, c'est-à-dire à l'inhibition de la synthèse des nucléotides des cellules sensibles. D'autres tests in vitro, visant à détecter une mutation génique, n'ont pas démontré d'activité génotoxique.

Le mycophénolate mofétil n'a pas eu d'effet sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique observée à cette dose représente 2 à 3 fois celle obtenue chez l'homme à la posologie recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et 1,3 à 2 fois celle obtenue à la posologie recommandée de 3 g/jour chez les transplantés cardiaques. Dans une étude sur la fertilité et la reproduction de rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la première génération, sans manifestations toxiques chez les mères. L'exposition systémique observée à cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la posologie recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la posologie recommandée de 3 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé chez les femelles de la première génération, ni à la génération suivante.

Au cours d'études de tératogenèse, des résorptions et des malformations fœtales se sont produites chez le rat à la dose de 6 mg/kg/jour (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à la dose de 90 mg/kg/jour (comprenant malformations cardiovasculaires et rénales telles que cordon ombilical ectopique ou rein ectopique, hernie ombilicale ou diaphragmatique), sans manifestations toxiques chez la mère. L'exposition systémique à ces doses était approximativement inférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la posologie recommandée de 2 g/jour, et environ 0,3 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la était approximativement recommandée de 3 g/jour. Se reporter à la rubrique 4.6.

Le système hématopoïétique et les organes lymphoïdes étaient les principaux organes atteints dans les études de toxicologie menées avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces effets se sont produits à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs à ceux observés chez les transplantés rénaux à la posologie recommandée de 2 g/jour. Des effets gastro-intestinaux ont été observés chez le chien à des niveaux d'exposition systémique égaux ou inférieurs à l'exposition clinique aux posologies recommandées. Des effets rénaux et gastro-intestinaux correspondant à une déshydratation ont également été observés chez le singe à la dose la plus forte (niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs à l'exposition clinique). Le profil de toxicité non clinique du mycophénolate mofétil correspond aux effets indésirables observés au cours des essais cliniques. Les données de tolérance chez l'homme se trouvent ainsi confirmées (voir rubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Cellulose microcristalline

Amidon de maïs prégélatinisé

Povidone (K-30)

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Laurylsulfate de sodium

Croscarmellose sodique

Pelliculage: Opadry II 85F94410 rose

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3 350

Talc (E553b)

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 2 ans.

Flacons : 2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes thermoformées: A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.

Flacons: A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité. A utiliser dans les 90 jours suivants l'ouverture du flacon. Une fois ouvert, conserver le flacon fermé hermétiquement.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (PEHD) rond, opaque, avec un bouchon sécurité enfant (PP), contenant une cartouche de charbon activé et de granules de gel de silice (dessicant).

20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450 ou 500 comprimés pelliculés.

Flacon (PEHD) rond, opaque, avec un bouchon strié (PP), contenant une cartouche de charbon activé et de granules de gel de silice (dessicant).

20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450 ou 500 comprimés pelliculés.

Flacon (PEHD) oblong, opaque, avec un bouchon strié (PP), contenant une cartouche de charbon activé et de granules de gel de silice (dessicant).

20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450 ou 500 comprimés pelliculés.

Plaquettes unitaires de couleur ambre (Aclar-PVC/Aluminium).

20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450 ou 500 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Etant donné que le mycophénolate mofétil a démontré un effet tératogène chez le rat et le lapin, les comprimés de mycophénolate mofétil ne doivent pas être écrasés.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69 800 SAINT-PRIEST

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 497 939-2 ou 34009 497 939 2 1 : 50 comprimés sous plaquettes unitaires de couleur ambre (Aclar-PVC/Aluminium).

· 497 940-0 ou 34009 497 940 0 3 : 150 comprimés sous plaquettes unitaires de couleur ambre (Aclar-PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale initiale hospitalière semestrielle.