RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 29/08/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CABERGOLINE SANDOZ 0,5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cabergoline...................................................................................................................................... 0,5 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipients : chaque comprimé contient 75,9 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé blanc, ovale, sécable, gravé «C 1/2» sur une face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Inhibition de la lactation due à des causes médicales ;

· Troubles hyperprolactinémiques ;

· Adénome hypophysaire secrétant de la prolactine;

· Hyperprolactinémie idiopathique.

Le traitement doit être instauré par un spécialiste ou après consultation d'un spécialiste.

4.2. Posologie et mode d'administration

Administration par voie orale.

Afin de diminuer la survenue d'effets indésirables gastro-intestinaux, il est recommandé de prendre la cabergoline au cours d'un repas quelle que soit l’indication thérapeutique.

La posologie maximale de cabergoline ne doit pas dépasser 3 mg/jour.

Adultes

Traitement des troubles hyperprolactinémiques

La posologie initiale recommandée est de 0,5 mg de cabergoline par semaine, en une (0,5 mg) ou deux prises (2 fois 0,25 mg) par semaine (par exemple le lundi et le jeudi). La dose hebdomadaire doit être augmentée progressivement, de préférence par paliers de 0,5 mg par semaine à intervalles mensuels jusqu'à l'obtention d'une réponse thérapeutique optimale.

La dose thérapeutique est généralement de 1 mg par semaine, elle peut varier de 0,25 mg à 2 mg de cabergoline par semaine. Des doses allant jusqu'à 4,5 mg par semaine ont été utilisées chez des patients présentant une hyperprolactinémie.

La dose hebdomadaire peut être administrée en une seule prise ou fractionnée en deux prises ou plus par semaine, selon la tolérance du patient. La tolérance de doses supérieures à 1 mg administrées en une seule prise hebdomadaire n'a été évaluée que chez un petit nombre de patients, il est donc recommandé de fractionner la dose hebdomadaire en plusieurs prises pour les doses supérieures à 1 mg de cabergoline par semaine.

Des dosages doivent être pratiqués pendant la période d’ajustement posologique jusqu’à l’obtention d’une réponse optimale au traitement avec la posologie la plus faible possible.

Inhibition / suppression de la lactation

La cabergoline doit être administrée dans les 1ères 24 heures post-partum. La dose recommandée de cabergoline est de 1 mg en une seule prise.

Inhibition / suppression de la lactation physiologique

On ne doit pas dépasser la posologie de 0,25 mg de cabergoline en une prise unique chez la femme allaitante, traitée pour arrêter la lactation afin d’éviter une possible hypotension orthostatique.

Administration chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale

Pour les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, voir rubrique 4.4.

Administration chez les enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de la cabergoline n'ont pas été établies chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans.

Administration chez les sujets âgés

Au regard des indications actuelles de la cabergoline, l'expérience chez les sujets âgés est très limitée. Les données disponibles ne mettent pas en évidence de risque particulier.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la cabergoline, à d’autres alcaloïdes dérivés de l’ergot de seigle ou à l’un des excipients contenus dans ce médicament.

· Pré-éclampsie, éclampsie.

· Hypertension du post-partum ou hypertension non stabilisée.

· Antécédents de fibroses pulmonaires, péricardiques et rétropéritonéales.

· Pour un traitement à long terme : signe de valvulopathie cardiaque décelé lors de l’échographie préalable au traitement.

· Risque de psychose de post-partum.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Généralités

L’évaluation de la sécurité d'emploi et de l'efficacité de la cabergoline chez les sujets présentant une maladie rénale ou hépatique est limitée. Comme les autres dérivés de l’ergot de seigle, la cabergoline doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère, une hypotension, un syndrome de Raynaud, un ulcère gastro-duodénal ou des hémorragies digestives, ou ayant des antécédents de troubles mentaux graves, en particulier psychotiques.

A l’heure actuelle, les effets de l’alcool sur la tolérance générale de la cabergoline ne sont pas connus.

Une hypotension orthostatique peut survenir lors de l'administration de cabergoline, particulièrement en cas d'administration concomitante avec d'autres médicaments connus pour leurs effets hypotenseurs.

Il est recommandé de contrôler régulièrement la pression sanguine dans les 3-4 jours suivant le début du traitement.

Inhibition / suppression de la lactation physiologique

La cabergoline ne doit pas être utilisée chez les femmes ayant une hypertension induite par une grossesse, par exemple pré-éclampsie ou hypertension du post-partum (voir rubrique 4.3).

On ne doit pas dépasser la posologie de 0,25 mg de cabergoline en une prise unique chez la femme allaitante, traitée pour arrêter la lactation afin d’éviter une possible hypotension orthostatique (voir rubrique 4.2).

Traitement des troubles hyperprolactinémiques

Étant donné que l'hyperprolactinémie, couplée à l’aménorrhée/galactorrhée et à la stérilité, peut être associée à une tumeur hypophysaire, une exploration complète de l'hypophyse est indiquée avant de débuter le traitement par la cabergoline afin de déterminer la cause de l’hyperprolactinémie.

Un suivi mensuel des taux de prolactine sérique est conseillé car, une fois la dose efficace de cabergoline déterminée, la normalisation de la prolactine sérique survient dans les 2 à 4 semaines.

Après l’arrêt de la cabergoline, une réapparition de l’hyperprolactinémie est généralement observée. Cependant, une normalisation persistante des taux de prolactine a été observée pendant plusieurs mois chez certains patients.

La cabergoline restaure l'ovulation et la fertilité chez la femme présentant un hypogonadisme hyperprolactinémique.

Avant l’administration de la cabergoline, il faut exclure une grossesse éventuelle. En raison de l’expérience clinique encore limitée et de la demi-vie prolongée du produit, il est recommandé, par mesure de précaution, et une fois les cycles d’ovulation à nouveau réguliers, que les femmes souhaitant être enceintes arrêtent de prendre la cabergoline un mois avant la date de conception prévue.

Étant donné qu'une grossesse peut survenir avant le rétablissement des règles, il est recommandé de faire un test de grossesse au moins toutes les quatre semaines pendant la période d'aménorrhée et, à partir du rétablissement de règles, chaque fois qu'il se produit un retard de règles de plus de trois jours. On conseillera aux femmes qui ne souhaitent pas une grossesse d'utiliser un moyen de contraception mécanique pendant le traitement par cabergoline et après l'arrêt de la cabergoline jusqu’à la réapparition de l’anovulation. Par mesure de précaution, les femmes débutant une grossesse devront être surveillées afin de détecter l'apparition de signes suggérant une augmentation du volume de l'hypophyse car le développement de tumeurs hypophysaires préexistantes peut survenir au cours de la gestation.

Fibrose et valvulopathie cardiaque et manifestations cliniques pouvant être apparentés

Des troubles inflammatoires fibrotiques et séreux, par exemple pleurésie, épanchement pleural, fibrose pleurale, fibrose pulmonaire, péricardite, épanchement péricardique, valvulopathie cardiaque touchant une ou plusieurs valvules (aortique, mitrale ou tricuspide) ou fibrose rétro-péritonéale sont survenus après un usage prolongé de dérivés de l’ergot de seigle ayant une activité agoniste sur le récepteur 5HT2B de la sérotonine, comme la cabergoline. Dans certains cas, les symptômes ou manifestations de valvulopathie cardiaque ont régressé après arrêt de la cabergoline.

Une élévation anormale de la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) a été observée en association avec l’épanchement pleural/la fibrose. Il est recommandé de pratiquer une radiographie du thorax en cas d’élévations inexpliquées de la VSE à des valeurs anormales. Une mesure de la créatinine sérique peut également aider au diagnostic des troubles fibrotiques. Après un diagnostic d’épanchement pleural/fibrose pulmonaire ou de valvulopathie, l’arrêt de la cabergoline entraînait une amélioration des signes et symptômes (voir rubrique 4.3).

Les cas de valvulopathie ont été associés à l’administration de doses cumulées ; il convient donc de traiter les patients à la dose efficace minimale. Lors de chaque visite, il convient de réévaluer le rapport bénéfice – risque du traitement par la cabergoline pour le patient afin de déterminer s’il est judicieux de poursuivre le traitement par la cabergoline.

Avant le début d’un traitement à long terme :

Tous les patients doivent subir une évaluation cardio-vasculaire, incluant la réalisation d’une échocardiographie afin d’évaluer la présence potentielle d’une pathologie valvulaire asymptomatique.

Il est également approprié de déterminer la vitesse de sédimentation des érythrocytes ou de doser d’autres marqueurs de l’inflammation et d’examiner les fonctions pulmonaires, de réaliser une radiographie du thorax et d’évaluer la fonction rénale avant de commencer le traitement.

On ne sait pas si un traitement par la cabergoline est susceptible d’aggraver une régurgitation valvulaire sous-jacente. En cas de pathologie valvulaire fibrotique, ne pas traiter le patient par la cabergoline (voir rubrique 4.3).

Au cours d’un traitement à long terme :

Les troubles fibrotiques peuvent connaître un début insidieux ; il convient donc de rechercher régulièrement chez les patients des manifestations éventuelles de fibrose progressive.

Aussi pendant le traitement, il conviendra de surveiller les signes et symptômes :

· De maladie pleuro-pulmonaire : dyspnée, essoufflement, toux persistante ou douleur thoracique.

· D’insuffisance rénale ou d’obstruction vasculaire urétérale/abdominale pouvant s’accompagner de douleurs dans les reins/les flancs et d’œdème des membres inférieurs, ainsi que de masses ou de points sensibles dans l’abdomen pouvant indiquer une fibrose rétropéritonéale.

· D’insuffisance cardiaque ; les cas de fibrose valvulaire et péricardique observés ont souvent présentés les symptômes d’une insuffisance cardiaque. Si ce type de symptômes apparaît, il convient d’exclure une fibrose valvulaire (et une péricardite constrictive).

La surveillance diagnostique clinique de l’apparition de troubles fibrotiques est essentielle. Une fois le traitement commencé, le premier échocardiogramme doit être réalisé au bout de 3 à 6 mois ; ensuite, la fréquence du suivi échocardiographique doit être déterminée en fonction de l’évaluation clinique individuelle, en portant l’attention tout particulièrement sur les signes et symptômes mentionnés ci-dessus, mais dans tous les cas, un échocardiogramme doit être pratiqué au moins tous les 6 à 12 mois.

L’administration de cabergoline doit être arrêtée si l’échocardiogramme révèle l’apparition ou l’aggravation d’une régurgitation valvulaire, d’une restriction valvulaire ou d’un épaississement d’une valve de valvule (voir rubrique 4.3).

La nécessité de réaliser d’autres examens de suivi clinique (par exemple examen clinique incluant auscultation cardiaque attentive, radiographie, échocardiographie, TDM), doit être déterminée au cas par cas.

Des examens complémentaires appropriés, par exemple vitesse de sédimentation des érythrocytes et mesures de la créatinine sérique, doivent être réalisés si nécessaire pour confirmer le diagnostic de trouble fibrotique.

Somnolence/accès de sommeil d'apparition soudaine

Une somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont été rapportés lors du traitement par cabergoline particulièrement chez les patients atteints de maladie de Parkinson.

Un accès de sommeil soudain pendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans prodromes, a été rapporté dans quelques cas peu fréquents. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis de se montrer prudents lors de la conduite automobile ou l'utilisation des machines pendant le traitement avec la cabergoline. Les patients ayant présenté une somnolence ou un accès de sommeil d'apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser des machines (voir rubrique 4.7). Par ailleurs, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement peut être envisagé.

Aspects psychiatriques

Une dépendance pathologique au jeu, une augmentation de la libido et une hypersexualité ont été rapportées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par des agonistes dopaminergiques, y compris la cabergoline. Ces cas ont été généralement réversibles après diminution de la posologie ou arrêt du traitement par agoniste dopaminergique.

Insuffisance rénale

Il n’a pas été observé de différences dans la pharmacocinétique de la cabergoline chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. La pharmacocinétique de la cabergoline n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous hémodialyse ; la prudence est recommandée chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Lors d’un traitement prolongé par la cabergoline, l’utilisation d’une posologie plus faible doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Comparativement à des volontaires sains ou à des patients présentant une insuffisance hépatique moins sévère, une augmentation de l'AUC a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C dans la classification de Child-Pugh) et recevant une prise unique d'1mg de cabergoline.

Hypotension orthostatique

Une hypotension orthostatique peut survenir lors de l'administration de cabergoline en particulier au cours des premiers jours de traitement. Une attention particulière s'impose en cas d'administration concomitante de cabergoline avec d'autres médicaments connus pour leurs effets hypotenseurs.

Autre

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

Des taux plasmatiques élevés de bromocriptine ont été observés en association avec les antibiotiques du groupe des macrolides (tels que l’érythromycine). Les effets des antibiotiques du groupe des macrolides sur les taux plasmatiques de cabergoline lors d’une administration concomitante n’ont pas été étudiés. L’association doit être évitée, en raison de la possibilité de taux plasmatiques élevés de cabergoline.

Étant donné que l’effet thérapeutique de la cabergoline est obtenu par stimulation directe des récepteurs dopaminergiques, la cabergoline ne doit pas être administrée en même temps que des médicaments ayant un effet antagoniste sur les récepteurs dopaminiergiques (tels que les phénothiazines, les butyrophénones, les thioxanthènes, le métoclopramide) car ceux-ci pourraient réduire l’effet thérapeutique de la cabergoline.

Aucune information n’est disponible concernant une interaction entre la cabergoline et d'autres alcaloïdes de l'ergot de seigle ; c’est pourquoi l'utilisation concomitante de ces produits lors d’un traitement au long cours avec la cabergoline n'est pas recommandée.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Les interactions avec des médicaments ayant un effet hypotenseur doivent être prises en compte.

Aucune interaction pharmacocinétique avec la L-dopa ou la sélégiline n’a été observée lors des études menées chez des patients atteints de maladie de Parkinson. Les interactions pharmacocinétiques avec d’autres médicaments ne peuvent pas être prédites à partir des données disponibles sur le métabolisme de la cabergoline.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

On dispose d’informations sur 256 grossesses dans le cadre d’une étude observationnelle menée pendant douze ans sur les conséquences d’un traitement par cabergoline pendant la grossesse. Dix-sept de ces 256 grossesses (6,6 %) ont donné lieu à des malformations congénitales majeures ou à un avortement. On dispose d’informations pour 23 nouveau-nés sur 258, atteints de 27 anomalies néonatales au total, tant majeures que mineures. Les malformations musculo-squelettiques représentaient l’anomalie néonatale la plus fréquente (10), suivies des anomalies cardio-pulmonaires (5). Il n'existe pas d’informations concernant les troubles périnataux ou le développement à long terme de nouveau-nés exposés in utero à la cabergoline. Les publications récentes dans la littérature font état d’une prévalence égale à au moins 6,9 % de malformations congénitales majeures dans la population générale. Les taux d’anomalies congénitales varient en fonction des populations. Il n’est pas possible de déterminer avec précision s’il existe un risque accru de malformations congénitales, dans la mesure où aucun groupe témoin n’était inclus.

Il conviendra d’exclure une grossesse avant l’administration de cabergoline et d’éviter une grossesse pendant au moins un mois après l’arrêt du traitement.

On a montré que la cabergoline traversait le placenta chez le rat. On ne sait pas si cela se produit également chez l’humain.

Étant donné l’expérience limitée concernant l’utilisation de la cabergoline durant la grossesse, les femmes souhaitant être enceintes doivent arrêter de prendre la cabergoline avant d’envisager une grossesse. En cas de survenue de grossesse pendant le traitement par la cabergoline, celui-ci doit être immédiatement arrêté. Durant la grossesse, ces patientes seront attentivement suivies pour toute hypertrophie de l’hypophyse dûe à la grossesse.

La contraception doit être poursuivie pendant quatre semaines au moins après l’arrêt de la cabergoline.

La cabergoline rétablit l’ovulation et la fertilité chez les femmes présentant un hypogonadisme hyperprolactinémique : comme une grossesse peut survenir avant le rétablissement des règles, il est recommandé d’effectuer un test de grossesse pendant la période d’aménorrhée, et, à partir du rétablissement du cycle menstruel, à chaque retard des règles de plus de trois jours. Il convient de conseiller aux femmes ne souhaitant pas de grossesse d’utiliser une contraception non hormonale efficace pendant le traitement et après l’arrêt de la cabergoline. Étant donné que la cabergoline a une demi-vie d'élimination de 79 à 115 heures chez les patientes hyperprolactinémiques, une fois les cycles d’ovulation à nouveau réguliers les femmes souhaitant être enceintes doivent arrêter de prendre la cabergoline un mois avant la date de conception prévue.

Cette mesure préviendra toute exposition éventuelle du fœtus au médicament et n’influencera pas la capacité à concevoir puisque les cycles ovulatoires persistent dans certains cas pendant six mois après l’arrêt du médicament. Si la conception survient pendant le traitement, celui-ci sera interrompu dès la confirmation de la grossesse pour limiter l’exposition fœtale au médicament.

Par mesure de précaution, les femmes débutant une grossesse doivent être surveillées afin de détecter des signes d’hypertrophie de l’hypophyse, car un développement de tumeurs hypophysaires préexistantes peut se produire pendant la grossesse.

La cabergoline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si cela est clairement indiqué.

Allaitement

La cabergoline ne doit pas être administrée aux mères ayant des troubles hyperprolactinémiques qui choisissent d’allaiter leurs enfants car elle inhibe la lactation.

Il n’existe pas de données sur l’excrétion de la cabergoline dans le lait maternel, cependant chez le rat, la cabergoline et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait.

Il est conseillé aux femmes de ne pas allaiter lorsqu’elles sont traitées par la cabergoline.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La cabergoline réduit la pression artérielle, ce qui peut altérer les réactions de certains patients. Ceci doit être pris en compte dans les situations nécessitant une attention, telles que conduire un véhicule ou utiliser des machines.

Il faut informer les patients traités par la cabergoline présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudaine qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer, eux-mêmes ainsi que toute autre personne, à un risque de blessure grave ou de décès (par exemple, l’utilisation de machines), ceci jusqu'à la disparition de ces effets (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

En général, les effets indésirables sont dose-dépendants et peuvent être réduits en diminuant progressivement la posologie.

Inhibition de la lactation: Près de 14 % des patients présentent des effets indésirables. Les plus fréquents sont une hypotension (12 %), des étourdissements (6 %) et des céphalées (5 %). Un traitement prolongé augmente la fréquence des effets indésirables d'environ 70 %.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés lors du traitement par la cabergoline avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Autres :

Fréquent (≥1/100, <1/10)

· Affections psychiatriques : Dépression.

· Affections cardiaques : douleur au niveau de la poitrine.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rougeur du visage.

Rare (≥1/10 000, <1/1 000)

· Affections musculo-squelettiques et systémiques : crampes dans les doigts.

Des cas de pression artérielle basse (pression systolique ≥ 20 mmHg et pression diastolique ≥ 10 mmHg) ont été rapportés dans des études post-partum, dans les 3-4 jours suivant l’administration d’une prise unique de 1 mg de cabergoline.

Les effets indésirables apparaissent généralement dans les 2 premières semaines puis déclinent ou disparaissent.

Le traitement a été arrêté chez 3% des patients en raison de ces effets indésirables.

Expérience post-commercialisation :

Les évènements suivants ont été rapportés en lien avec la cabergoline :

· Hallucinations.

4.9. Surdosage

On ne dispose pas d’expérience clinique de surdosage, mais les observations des expérimentations animales suggèrent que les symptômes probables d’un surdosage seraient ceux d’une hyperstimulation des récepteurs dopaminergiques, à savoir : nausées, vomissements, douleurs gastriques, hypotension orthostatique, diminution de la pression sanguine, confusion/psychose ou hallucinations.

Si la clinique le justifie, des mesures doivent être prises pour éliminer la cabergoline du système digestif et un traitement doit être instauré pour normaliser la pression artérielle. De plus, l’administration d’un antagoniste dopaminergique peut être nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de la prolactine,

Code ATC:G02CB03.

La cabergoline est un alcaloïde dérivé de l'ergot de seigle synthétique et un dérivé de l'ergoline qui possède des propriétés agonistes dopaminergiques et inhibitrices de la prolactine de longue durée d’action. L'effet dopaminergique central par stimulation des récepteurs D2 est obtenu avec des doses plus élevées que celles qui induisent une diminution de la prolactinémie.

L'effet inhibiteur de la prolactine est dose-dépendant, il apparaît dans les trois heures suivant l'administration et persiste pendant deux à trois semaines. En raison de la longue durée d'action, une seule dose est généralement suffisante pour inhiber la lactation. Dans le traitement de l'hyperprolactinémie, les concentrations sériques de prolactine sont généralement normalisées deux à quatre semaines après que la posologie optimale a été atteinte. La prolactinémie peut être encore significativement diminuée plusieurs mois après l'arrêt du traitement.

En ce qui concerne les effets endocriniens de la cabergoline non liés à l'effet anti-prolactinémique, les données disponibles chez l'homme confirment les observations expérimentales chez l'animal, indiquant que le composé testé est doté d'une activité très sélective qui est sans effet sur la sécrétion basale des autres hormones hypophysaires ou du cortisol.

Les actions pharmacodynamiques de la cabergoline non corrélées à l'effet thérapeutique ne sont liées qu'à une diminution de la pression artérielle. L'effet hypotenseur maximal de la cabergoline après une prise unique survient généralement dans les six heures suivant l'administration de la substance active et est dose-dépendant à la fois en termes de fréquence et d’intensité de la diminution de la pression artérielle.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, la cabergoline est rapidement absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal et le pic de concentration plasmatique est atteint après 0,5 à 4 heures.

Les aliments ne semblent pas avoir d'effet sur l'absorption et l'élimination de la cabergoline.

Distribution

Les études in vitro ont montré que la liaison aux protéines plasmatiques de la cabergoline est de 41 à 42 % pour des concentrations allant de 0,1 à 10 ng/mL.

Métabolisme

Dans les urines, le principal métabolite identifié est la 6-allyl-8ß-carboxy-ergoline, qui représente 4 à 6 % de la dose administrée. Trois autres métabolites ont été identifiés dans les urines; ils représentent globalement moins de 3 % de la dose administrée.

In vitro, l'activité inhibitrice de la sécrétion de prolactine des métabolites est beaucoup plus faible que celle de la cabergoline.

Elimination

La demi-vie d'élimination de la cabergoline est longue (63 à 68 heures chez des volontaires sains et 79 à 115 heures chez des patients hyperprolactinémiques).

Sur la base de la demi-vie d'élimination, l'état d'équilibre doit être atteint après 4 semaines, comme le confirment les concentrations plasmatiques maximales moyennes observées après administration d'une dose unique de 0,5 mg de cabergoline (37 ± 8 pg/ml) et après un traitement à doses répétées de 4 semaines (101 ± 43 pg/ml).

Dix jours après l'administration, environ 18 % et 72 % de la dose sont respectivement éliminés dans les urines et dans les fèces. Dans les urines, la cabergoline sous forme inchangée représente 2 à 3 % de la dose.

Linéarité/Non-linéarité

Le profil pharmacocinétique est linéaire jusqu'à la dose de 7 mg par jour.

5.3. Données de sécurité préclinique

Presque toutes les conclusions des études de sécurité préclinique sont consécutives de l’effet dopaminergique central ou de l’inhibition à long terme de la sécrétion de prolactine chez des espèces (rongeurs) ayant une physiologie hormonale spécifique, différente de celle de l’homme.

Les études de sécurité préclinique menées avec la cabergoline mettent en évidence une grande marge de sécurité chez les rongeurs et le singe, ainsi qu’une absence de potentiel tératogène, mutagène ou carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose anhydre, L-leucine.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture du flacon, le médicament se conserve maximum 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver les comprimés dans le flacon soigneusement fermé à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 4, 8, 30 ou 90 comprimés en flacon (verre brun) scellé à chaud avec une feuille d’aluminium, avec un bouchon (PP) contenant un dessicant (gel de silice).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 avenue georges pompidou

92300 levallois perret

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 269 447-8 ou 34009 269 447 8 0 : 2 comprimés en flacon (verre brun) avec un bouchon (PP) et un dessicant.

· 269 448-4 ou 34009 269 448 4 1 : 4 comprimés en flacon (verre brun) avec un bouchon (PP) et un dessicant.

· 269 449-0 ou 34009 269 449 0 2 : 8 comprimés en flacon (verre brun) avec un bouchon (PP) et un dessicant.

· 269 450-9 ou 34009 269 450 9 1 : 30 comprimés en flacon (verre brun) avec un bouchon (PP) et un dessicant.

· 584 454-7 ou 34009 584 454 7 7 : 90 comprimés en flacon (verre brun) avec un bouchon (PP) et un dessicant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.