Résumé des Caractéristiques du Produit

Gélule bleu clair / pêche de taille « 1 », imprimé « MMF » sur la coiffe de la gélule et « 250 » sur le corps de la gélule.

MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention des rejets aigus d'organe chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.

La mise en uvre et le suivi du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences appropriées.

Adultes: Par voie orale, le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe.

La dose recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans): La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m² administrés par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour).

MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule doit être prescrit uniquement aux patients dont la surface corporelle est d'au moins 1,25 m². Lorsque la surface corporelle est comprise entre 1,25 et 1,5 m², la posologie de MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule est de 750 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1,5 g). Lorsque la surface corporelle est supérieure à 1,5 m², la posologie de MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Dans cette tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plus importante que chez les adultes (voir rubrique 4.8). Une réduction temporaire de la posologie ou une interruption de traitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise en uvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de la réaction.

Enfants (< 2 ans): Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et en conséquence l'utilisation n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.

Adultes: Par voie orale, le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La dose recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Enfants: Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible en pédiatrie.

Adultes: Le mycophénolate mofétil par voie intraveineuse doit être administré au cours des 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais du MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule par voie orale dès qu'il peut être toléré. La dose orale recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Enfants: Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation chez les personnes âgées (≥ 65 ans): Les doses recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1.73 m²), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g de MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive.

Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.

L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA; une diminution de la dose ou une interruption du traitement n'est pas requise. Il n'y a pas d'argument justifiant l'ajustement de la dose de MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule en cas de rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

Des réactions dhypersensibilité au mycophénolate mofétil ont été observées (voir rubrique 4.8). MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule est donc contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil, à l'acide mycophénolique ou à lun des excipients listés en rubrique 6.1.

MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule est contre-indiqué chez la femme allaitante (voir rubrique 4.6).

Pour des informations sur l'utilisation pendant la grossesse et les mesures contraceptives requises, voir rubrique 4.6.

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé.

Les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme de myélosuppression.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d'infections mortelles et de sepsis (voir rubrique 4.8). La néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC comptent parmi les infections opportunistes. Ces infections sont souvent liées au degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Chez les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie qui peut être liée au MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule lui-même, aux médications concomitantes, à des infections virales ou à une quelconque association de ces trois facteurs. Chez les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule, la numération globulaire doit être contrôlée chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des deuxièmes et troisième mois, puis une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (taux de neutrophiles < 1,3 x 103/µl), il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule.

Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie n'est pas connu. L'érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement par mycophénolate mofetil. Toute modification du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être avertis que pendant le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il faut éviter les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux lignes directrices nationales concernant la vaccination antigrippale.

Le traitement par mycophénolate mofétil ayant entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, incluant de rares cas d'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie ou de perforation, MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule doit être administré avec prudence chez les patients ayant une affection digestive sévère évolutive.

Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc en théorie être évité chez les patients présentant des déficits héréditaires rares de l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT) tels que le syndrome de Lesch-Nyhan et le syndrome de Kelley-Seegmiller.

Il est recommandé de ne pas administrer MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule en même temps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.

Compte tenu de la réduction significative de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA par la cholestyramine, la prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée de MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule et de médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique, car l'efficacité de MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule pourrait être diminuée.

Le rapport bénéfice/risque de l'association du mycophénolate mofétil avec du tacrolimus ou du sirolimus n'a pas été établi (voir également rubrique 4.5).

Des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont été observées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l'administration d'aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucoronide phénolique du MPA) ont été minimes (MPAG augmenté de 8 %) et nont pas été considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques de MPAG et daciclovir sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, il se pourrait que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues comme par exemple le valaciclovir, entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire, entraînant ainsi une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

Une diminution de lexposition à l'acide mycophénolique (AMP) a été observée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d'aluminium et les IPP, incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule. Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule prenant des IPP par rapport aux patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule ne prenant pas dIPP, aucune différence significative n'a été observée. Ces données permettent dextrapoler cette conclusion à tous les antiacides car la réduction de l'exposition au MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule lorsquil est co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium est considérablement plus faible que lorsquil est co-administré avec les IPP.

L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2). La prudence est conseillée lors de l'administration concomitante, car l'efficacité de MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule pourrait être diminuée.

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique, car l'efficacité de MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule pourrait être diminuée.

Aucune modification de la pharmacocinétique de la ciclosporine A par le mycophénolate mofétil na été observée. Par contre, en cas d'arrêt d'un traitement concomitant par la ciclosporine, on peut sattendre à une augmentation de l'ASC du MPA d'environ 30 %.

Du fait d'une part, des résultats d'une étude d'administration en dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et de ganciclovir par voie I.V. et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau de l'élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et l'adaptation des doses de MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

La pharmacocinétique et la pharmacodynamique des contraceptifs oraux n'ont pas été modifiés lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 5.2).

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné une diminution de l'exposition au MPA (ASC_{0-12 h}) de 18 % à 70 %. En conséquence, lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante, il est recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les doses de MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule en conséquence afin de maintenir l'efficacité clinique.

Chez les patients transplantés rénaux, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de ciclosporine A a entraîné une diminution de l'exposition au MPA de 30-50 % comparé aux patients recevant l'association de sirolimus et de doses similaires de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4).

Une diminution de la C_max et de l'ASC_0-12h du MPA de 30 % et 25 % respectivement a été observée lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c.-à-d. rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il ny a pas de données concernant lutilisation de mycophénolate mofétil avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque le mycophénolate mofétil était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Cependant, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de mycophénolate mofétil.

Des diminutions denviron 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par lassociation amoxicilline-acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec lutilisation continue de lantibiotique et à cesser dans les jours suivants son arrêt. Le changement de concentration résiduelle nimplique pas forcément de changements dans lexposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie de MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule ne devrait normalement pas être nécessaire en labsence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être réalisée durant ladministration concomitante et peu après larrêt du traitement antibiotique.

Chez les patients transplantés hépatiques recevant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus, l'ASC et la C_max du MPA, le métabolite actif du mycophénolate mofétil, n'ont pas été significativement affectées par ladministration concomitante de tacrolimus. Par contre, une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses réitérées de mycophénolate mofétil (à la dose de 1,5 g deux fois par jour) chez des patients recevant du tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé affectée par le mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4).

L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe multiplie par trois l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent entrer en compétition avec le MPAG et entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.

Les vaccins à virus vivant ne devront pas être administrés à des patients ayant une réponse immunitaire altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé de ne pas instaurer un traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule avant d'avoir obtenu le résultat négatif d'un test de grossesse. Une contraception efficace doit être prescrite avant le début du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule, pendant le traitement ainsi qu'au cours des six semaines suivant son arrêt (voir rubrique 4.5). Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

L'utilisation de MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule n'est pas recommandée pendant la grossesse et doit être réservée aux situations dans lesquelles aucune autre alternative thérapeutique adaptée n'est disponible. MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel encouru par le ftus. Les données concernant l'utilisation de mycophénolate mofétil chez la femme enceinte sont limitées. Cependant, des malformations congénitales incluant des malformations de l'oreille, c'est à dire oreille moyenne/externe anormalement formée ou absente, ont été rapportées chez des enfants de patientes exposées à du mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse.

Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées à du mycophénolate mofétil. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

On a montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si cette substance est excrétée dans le lait humain. MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule est contre-indiqué chez la femme allaitante en raison d'éventuels effets indésirables sévères chez l'enfant allaité (voir rubrique 4.3).

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Le profil pharmacodynamique ainsi que les effets indésirables rapportés indiquent qu'un effet est peu probable.

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées lors des essais cliniques :

Les principaux effets indésirables liés à l'administration de mycophénolate mofétil en association à la ciclosporine et aux corticoïdes sont : diarrhée, leucopénie, septicémie et vomissements. Il apparaît que certaines infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4).

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, comportant plusieurs médicaments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Lors d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques (2 ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs et suivis pendant plus d'un an, 0,6 % des patients ont développé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome. Des cancers cutanés non-mélanomateux sont survenus chez 3,6 % des patients, d'autres types de tumeurs malignes chez 1,1 % des patients. Comparée aux données à un an, la fréquence de tumeurs malignes n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les patients transplantés cardiaques ou rénaux. Les transplantés hépatiques ont été suivis plus d'un an, mais moins de 3 ans.

Tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes, ce risque augmente avec la charge totale d'immunosuppression (voir rubrique 4.4).

Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppresseurs, dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes les plus communes ont été les candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus et herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus était de 13,5 %.

Lors d'un essai clinique conduit chez 92 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des effets indésirables étaient généralement semblables à ceux observés chez les patients adultes ayant reçu 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Cependant, les effets indésirables suivants, liés au traitement, étaient plus fréquents dans la population pédiatrique, en particulier chez les enfants âgés de moins de 6 ans, par rapport à la population adulte : diarrhées, septicémie, leucopénie, anémie et infection.

Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé d'effets indésirables consécutifs aux immunosuppresseurs. Les patients âgés traités par mycophénolate mofétil comme composante d'un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter, par rapport aux patients plus jeunes, un risque accru d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'dème pulmonaire.

Les effets indésirables, probablement ou possiblement liés au mycophénolate mofétil rapportés chez ≥ 1/10 et chez ≥ 1/100 à <1/10 des patients traités par le mycophénolate mofétil lors des études cliniques contrôlées réalisés chez les transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques sont répertoriés dans le tableau suivant :

Effets indésirables probablement ou possiblement liés au mycophénolate mofétil rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil associé à la ciclosporine et à la corticothérapie lors dessais cliniques chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques.

Au sein des classes de systèmes-organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

· Classe de systèmes-organes		· Réactions indésirables
· Infections et infestations	· Très fréquent	· Septicémie, candidose gastro-intestinale, infection des voies urinaires, herpès, zona.
· Infections et infestations	· Fréquent	· Pneumonie, syndrome grippal, infection des voies respiratoires, candidose respiratoire, infection gastro-intestinale, candidose, gastroentérite, infection, bronchite, pharyngite, sinusite, mycose cutanée, candidose cutanée, candidose vaginale, rhinite.
· Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)	· Fréquent	· Carcinome cutané, tumeur cutanée bénigne.
· Affections hématologiques et du système lymphatique	· Très fréquent	· Leucopénie, thrombopénie, anémie.
· Affections hématologiques et du système lymphatique	· Fréquent	· Pancytopénie, leucocytose.
· Troubles du métabolisme et de la nutrition	· Fréquent	· Acidose, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyperglycémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperuricémie, goutte, anorexie.
· Affections psychiatriques	· Fréquent	· Agitation, confusion, dépression, anxiété, troubles de la pensée, insomnie.
· Affections du système nerveux	· Fréquent	· Convulsions, hypertonie, tremblements, somnolence, syndrome myasthénique, vertiges, céphalées, paresthésies, dysgueusie.
· Affections cardiaques	· Fréquent	· Tachycardie.
· Affections vasculaires	· Fréquent	· Hypotension, hypertension, vasodilatation.
· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	· Fréquent	· Epanchement pleural, dyspnée, toux.
· Affections gastro-intestinales	· Très fréquent	· Vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, nausées.
· Affections gastro-intestinales	· Fréquent	· Hémorragie digestive, péritonite, iléus, colite, ulcère gastrique, ulcère duodénal, gastrite, sophagite, stomatite, constipation, dyspepsie, flatulence, éructation.
· Affections hépatobiliaires	· Fréquent	· Hépatite, ictère, hyperbilirubinémie.
· Affections de la peau et du tissu sous-cutané	· Fréquent	· Hypertrophie cutanée, rash, acné, alopécie.
· Affections musculo-squelettiques et systémiques ·	· Fréquent	· Arthralgie
· Affections du rein et des voies urinaires ·	· Fréquent	· Altération de la fonction rénale
· Troubles généraux et anomalies au site d'administration	· Fréquent	· dème, fièvre, frissons, douleur, malaise, asthénie
· Investigations	· Fréquent	· Augmentation des enzymes hépatiques, hypercréatininémie, augmentation de la lactate déshydrogénase, hyperurémie, augmentation des phosphatases alcalines plasmatiques, perte de poids.

Note : lors d'études de phase III, 501 patients ont été traités pour la prévention des rejets en transplantation rénale par 2 g de mycophénolate mofétil oral par jour ; en ce qui concerne la transplantation cardiaque 289 patients ont reçu 3 g de mycophénolate mofétil par jour et en transplantation hépatique 277 ont été traités par 2 g par jour de mycophénolate mofétil en perfusion avec un relais de 3 g par jour de mycophénolate mofétil par voie orale.

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées depuis la commercialisation :

Les effets indésirables observés avec le mycophénolate mofétil depuis sa commercialisation sont comparables à ceux observés lors des études contrôlées en greffe rénale, cardiaque ou hépatique.

Les autres effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont décrits ci-après avec leurs fréquences rapportées entre parenthèses si elles sont connues.

Appareil digestif : hyperplasie gingivale (≥1/100 à <1/10), colite y compris colite à cytomégalovirus (≥1/100 à <1/10), pancréatite (≥1/100 à <1/10) et cas isolés datrophie villositaire intestinale.

Troubles liés à l'immunosuppression : infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital du patient, notamment méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule. Des cas d'agranulocytose (≥ 1/1000 à <1/100) et des neutropénies ont été rapportées ; par conséquent une surveillance régulière des patients prenant MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule est recommandée (voir rubrique 4.4). Des cas d'anémie aplasique et daplasie médullaire dont certains ont été d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique : des cas dérythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont lanomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe dinfection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule.

Hypersensibilité : des réactions d'hypersensibilité, incluant angioedème et réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Affections congénitales : voir rubrique 4.6 pour des informations complémentaires.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains ayant eu une évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec dautres immunosuppresseurs.

Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d'études cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu du produit. Il est attendu qu'un surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduire à une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myélosuppression (voir rubrique 4.4). Si une neutropénie apparaît, le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule doit être interrompu ou la posologie diminuée (voir rubrique 4.4).

L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatants des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voir rubrique 5.2).

Classe pharmacothérapeutique: IMMUNOSUPPRESSEURS SELECTIFS; Code ATC: L04AA06.

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques "de suppléance", le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation présystémique complète. L'activité immunosuppressive du mycophénolate mofétil, mise en évidence par la diminution du risque de rejet aigu de greffe rénale, est liée à la concentration en MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration orale correspond, compte tenu de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par voie I.V.

L'alimentation n'a eu aucun effet sur l'importance de l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des transplantés rénaux. Toutefois, la C_max du MPA a été réduite de 40 % en présence d'aliments. Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n'est pas mesurable dans le plasma. Aux concentrations cliniquement efficaces, l'acide mycophénolique est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.

Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe en général 6-12 heures après l'administration, des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA. L'ASC du MPA régresse de 40 % environ lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entérohépatique.

Le MPA est transformé principalement par la glucuronyl transférase en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), lequel n'est pas pharmacologiquement actif.

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose).

Une dose de mycophénolate mofétil radiomarqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raison de 93 % dans l'urine et de 6 % dans les fèces. La majorité (87 % environ) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques élevées de MPAG (> 100 µg/ml), de petites quantités de MPAG sont éliminées.

Au cours de la période précoce après transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de C_max du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive après transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).

Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets/groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml.min^-1.1,73 m^-2) était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère était de 3 à 6 fois plus importante que celle enregistrée chez des patients souffrant d'un léger trouble de la fonction rénale ou chez des sujets sains, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère.

Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l'ASC (0-12 h) moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé. En revanche, l'ASC (0-12 h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la posologie de MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule.

Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type d'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post transplantation. Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce et tardive de post transplantation.

Les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil chez le sujet âgé n'ont pas totalement été évalués.

La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5). Une étude avec du mycophénolate mofétil administré à la posologie de 1 g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne recevant pas d'autres immunosuppresseurs) en co-administration avec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0, 15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) pendant trois cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative du mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n'ont pas été significativement modifiés.

Dans des modèles expérimentaux, le mycophénolate mofétil n'a fait preuve d'aucun effet oncogène. La dose la plus forte testée dans les études d'oncogenèse chez l'animal a conduit à une exposition systémique (ASC ou Cmax) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez les transplantés rénaux traités par mycophénolate mofétil à la dose clinique recommandée de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois supérieure à celle relevée chez les transplantés cardiaques traités par mycophénolate mofétil à la dose clinique recommandée de 3 g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris et test in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que le mycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'action pharmacodynamique, c'est-à-dire l'inhibition de la synthèse des nucléotides des cellules sensibles.

D'autres tests in vitro, mettant en évidence la mutation génique, n'ont pas démontré d'activité génotoxique.

Le mycophénolate mofétil n'a eu aucune influence sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg.kg^-1.jour^{-1. L'exposition systémique observée à cette dose représente 2 - 3 fois celle obtenue chez les transplantés rénaux à la dose recommandée de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois celle enregistrée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Dans une étude sur la reproduction et la fertilité de rats femelles, des doses orales de 4,5 mg.kg-1}.jour^-1ont provoqué des malformations (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la première génération, sans que des symptômes toxiques aient été constatés chez les mères. L'exposition systémique observée à cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle relevée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé chez les femelles de la première génération, ni à la génération suivante.

Au cours d'études de tératogenèse chez le rat et le lapin, des résorptions et des malformations ftales se sont produites chez le rat à la dose de 6 mg.kg^-1.jour^-1 (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à la dose de 90 mg.kg^-1.jour^-1 (comprenant malformations cardiovasculaires et rénales telles que cordon ombilical ectopique ou rein ectopique, hernie ombilicale ou diaphragmatique), sans manifestations toxiques chez la mère. L'exposition systémique observée à ces doses est environ inférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour, et environ 0,3 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Se reporter à la rubrique 4.6.

Dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe, l'hématopoïèse et les organes lymphoïdes ont été principalement atteints. Ces effets sont apparus pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez les transplantés rénaux après administration de 2 g/jour. Des effets sur le tube digestif ont été observés chez le chien pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez l'homme à la dose recommandée. Des effets rénaux et digestifs correspondant à une déshydratation ont aussi été observés chez le singe à la dose la plus forte (taux sanguins équivalents ou supérieurs à ceux obtenus chez l'homme). Ce profil de toxicité du mycophénolate mofétil chez l'animal correspond aux effets secondaires observés au cours des essais cliniques. Les données de tolérance chez l'homme se trouvent ainsi confirmées (voir rubrique 4.8).

Tête: gélatine, laurylsulfate de sodium, indigotine (E132), dioxyde de titane (E171), eau

Corps: gélatine, laurylsulfate de sodium, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), eau.

Gommes laques (schellac), alcool déshydraté, alcool isopropylique, alcool butylique, propylèneglycol, solution d'ammoniac concentrée, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium, eau purifiée.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la l'humidité.

Ne pas utiliser les gélules après la date de péremption mentionnée sur la boîte.

Etant donné que le mycophénolate mofétil a un effet tératogène chez le rat et le lapin, il ne faut pas ouvrir ou écraser les gélules de MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule. La poudre contenue dans les gélules de MYCOPHENOLATE MOFETIL ZENTIVA 250 mg, gélule ne doit pas être inhalée, ni entrer en contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact accidentel, bien laver au savon et à l'eau; rincer les yeux à l'eau courante.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 374 003-9 ou 34009 374 003 9 8: 100 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 374 004-5 ou 34009 374 004 5 9: 300 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).