Résumé des Caractéristiques du Produit

Calcipotriol ....................................................................................................................... 50 microgrammes

Bétaméthasone ................................................................................................................................ 0,5 mg

Traitement topique des plaques de psoriasis vulgaire léger à modéré en dehors du cuir chevelu chez les adultes.

Daivobet gel doit être appliqué une fois par jour sur les lésions. La durée de traitement recommandée est de 4 semaines pour le cuir chevelu et de 8 semaines en dehors du cuir chevelu. Sil est nécessaire de continuer ou de reprendre le traitement après cette période, le traitement doit être poursuivi après avis médical et sous surveillance médicale régulière.

Lors de lutilisation de produits contenant du calcipotriol, la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 15 g. La surface corporelle traitée par des produits contenant du calcipotriol ne doit pas dépasser 30 % (voir rubrique 4.4).

Toutes les zones du cuir chevelu atteintes peuvent être traitées par Daivobet gel. Habituellement, une quantité entre 1 g et 4 g par jour est suffisante pour traiter le cuir chevelu (4 g correspondent à une cuillère à café).

La sécurité et lefficacité de Daivobet gel chez des patients avec une insuffisance rénale sévère ou des troubles hépatiques sévères nont pas été évaluées.

La sécurité et lefficacité de Daivobet gel chez les enfants agés de moins de 18 ans nont pas été établies. Aucune donnée nest disponible.

Le flacon doit être agité avant l'utilisation et Daivobet gel appliqué sur les lésions. Daivobet gel ne doit pas être appliqué directement sur le visage ou les yeux. Se laver les mains après l'utilisation. Pour avoir un effet optimal, il nest pas recommandé de prendre de douche ou de bain, ou de se laver les cheveux en cas dapplication sur le cuir chevelu, immédiatement après l'application de Daivobet gel. Daivobet gel doit rester sur la peau pendant la nuit ou pendant la journée.

Daivobet gel est contre-indiqué en cas de psoriasis érythrodermique, exfoliant et pustuleux.

En raison de la présence de calcipotriol, Daivobet gel est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de troubles du métabolisme calcique.

En raison de la présence de corticoïdes, Daivobet gel est contre-indiqué dans les cas suivants : lésions de la peau dorigine virale (par exemple herpès ou varicelle), infections de la peau dorigine fongique ou bactérienne, infections parasitaires, atteinte cutanée en relation avec une tuberculose ou une syphilis, dermatite péri-orale, atrophie de la peau, vergetures, fragilité du réseau veineux cutané, ichtyose, acné vulgaire, acné rosacée, rosacée, ulcères, plaies, prurit péri-anal et génital.

Daivobet gel contient un corticoïde du groupe fort de classe III et lutilisation simultanée d'autres corticoïdes doit être évitée. Les effets indésirables observés avec un traitement systémique par corticoïdes, comme le freinage de laxe hypothalamo-hypophysaire ou leffet sur le contrôle métabolique du diabète sucré, peuvent également se produire lors dun traitement topique par corticoïde en raison du passage dans la circulation générale. Lapplication sous pansement occlusif doit être évitée car elle augmente l'absorption systémique des corticoïdes. Lapplication sur de larges surfaces de peau lésée, sur des muqueuses ou dans les plis doit être évitée car elle augmente labsorption systémique des corticoïdes (voir rubrique 4.8).

Dans une étude sur des patients avec un psoriasis étendu à la fois du cuir chevelu et du corps, utilisant en association des doses élevées de Daivobet gel (application sur le cuir chevelu) et des doses élevées de Daivobet pommade (application sur le corps), 5 patients sur 32 ont présenté une diminution limite de leur cortisolémie en réponse à une stimulation de lhormone corticotrope (ACTH) après 4 semaines de traitement (voir rubrique 5.1).

En raison de la présence de calcipotriol, lhypercalcémie peut survenir si la dose maximale par jour (15 g) est dépassée. Cependant, la calcémie se normalise rapidement à larrêt du traitement. Le risque dhypercalcémie est minimal quand les recommandations relatives au calcipotriol sont suivies.

Le traitement de plus de 30 % de la surface corporelle doit être évité (voir rubrique 4.2).

La peau du visage et de la région génitale sont très sensibles aux corticoïdes. Le produit ne doit pas être utilisé dans ces zones. Des effets indésirables locaux rares (comme une irritation oculaire ou de la peau du visage) ont été observées quand le médicament a été accidentellement appliqué sur le visage, ou sur les yeux ou les conjonctives (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le patient doit être formé à l'utilisation correcte du produit afin déviter lapplication et le transfert accidentel sur le visage, la bouche et les yeux. Se laver les mains après chaque application afin déviter tout transfert accidentel sur ces zones.

Lorsque les lésions se surinfectent, elles doivent être traitées par antibiotique.

Cependant si linfection saggrave, le traitement par corticoïde doit être interrompu.

Lors du traitement dun psoriasis par des corticoïdes topiques, il peut y avoir un risque de psoriasis pustuleux généralisé ou de rebond à larrêt du traitement. La surveillance médicale doit donc se poursuivre à larrêt du traitement.

Lors dun traitement prolongé le risque deffets indésirables locaux ou systémiques des corticoïdes est augmenté. Le traitement doit être interrompu en cas deffets indésirables liés à lutilisation de corticoïdes au long-terme (voir rubrique 4.8).

Il ny pas dexpérience sur lutilisation de Daivobet gel dans le psoriasis en gouttes.

Daivobet pommade pour des lésions de psoriasis du corps a été utilisé en association avec Daivobet gel pour des lésions de psoriasis du cuir chevelu, mais il n'y a aucune expérience dassociation de Daivobet avec d'autres produits anti-psoriasiques topiques appliqués sur les mêmes zones, avec d'autres produits anti-psoriasiques administrés par voie systémique ou avec la photothérapie.

Lors dun traitement par Daivobet gel, il est recommandé au médecin de conseiller aux patients de limiter ou déviter de sexposer de manière excessive à la lumière naturelle ou artificielle. Le calcipotriol appliqué par voie topique doit être associé aux UV seulement si le médecin et le patient considèrent que les bénéfices potentiels sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubrique 5.3).

Daivobet gel contient du butylhydroxytoluène (E321) qui peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple : dermatite de contact), ou une irritation des yeux et des muqueuses.

Il n'existe pas de données suffisament pertinentes concernant l'utilisation de Daivobet gel chez la femme enceinte. Les études effectuées chez lanimal avec des glucocorticoïdes ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3), mais un nombre important d'études épidémiologiques n'a pas montré danomalies congénitales chez les enfants nés de mères traitées par les corticoïdes pendant la grossesse. Le risque potentiel en clinique nest pas connu de façon sure. En conséquence, durant la grossesse, Daivobet gel ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel.

La bétaméthasone passe dans le lait maternel, mais le risque d'observer un effet indésirable chez le nourrisson semble improbable aux doses thérapeutiques. Il n'y a pas de données disponibles sur l'excrétion du calcipotriol dans le lait maternel. La prudence simpose en cas de prescription de Daivobet gel chez la femme qui allaite. La patiente devra être informée de ne pas utiliser Daivobet sur les seins pendant lallaitement.

Les études chez le rat après administration orale de calcipotriol ou de dipropionate de bétaméthasone n'ont démontré aucune altération de fertilité mâle et femelle.

Le programme des essais cliniques de Daivobet gel a jusqu'à présent inclus plus de 4 700 patients dont plus de 2 100 ont été traités par Daivobet gel. Approximativement 8 % des patients traités par Daivobet gel ont présenté un effet indésirable non grave.

Ces réactions sont d'habitude bénignes et couvrant principalement diverses réactions cutanées, le prurit étant la plus fréquente.

Sur la base des données des essais cliniques et dutilisation post-commercialisation les effets indésirables suivants sont listés pour Daivobet gel.

Les effets indésirables sont classés selon MedDRA System Organ Class, et les effets indésirables individuels sont listés en commençant par le plus fréquemment rapporté.Dans chaque regroupement de fréquence, les effets indésirables sont listés par sévérité décroissante.

Les terminologies suivantes ont été utilisées pour classifier les fréquences d'effets indésirables :

· Affections oculaires
· Peu fréquent	· Irritation oculaire ·
· Affections de la peau et du tissu sous-cutané
· Fréquent	· Prurit ·
· Peu fréquent	· Exacerbation du psoriasis · Sensation de brûlure de la peau · Douleur ou irritation cutanée · Folliculite · Dermatite · Erythème · Acné · Sècheresse cutanée · Eruption · Eruption pustuleuse ·

Les effets indésirables suivants sont considérés en relation avec les classes pharmacologiques du calcipotriol et de la bétaméthasone, respectivement :

Les effets indésirables incluent réactions sur le site d'application, prurit, irritation cutanée, sensation de brûlure et de picotement, sècheresse de la peau, érythème, éruption, dermatite, eczéma, aggravation du psoriasis, photosensibilité et réactions d'hypersensibilité incluant de très rares cas d'angio-dème et d'dème de la face.

Des effets systémiques après application topique peuvent se produire très rarement et provoquer une hypercalcémie ou une hypercalciurie (voir rubrique 4.4).

Des réactions locales peuvent se produire après l'utilisation topique, surtout lors dexposition prolongée, notamment atrophie de la peau, télangiectasies, vergetures, folliculite, hypertrichose, dermatite péri-orale, eczéma de contact, dépigmentation et colloïd milium. Lors du traitement du psoriasis, il peut exister un risque de psoriasis pustuleux généralisé.

Des effets systémiques après application topique de corticoïdes sont rares chez ladulte, cependant, ils peuvent être sévères. Le freinage de laxe hypothalamo-hypophysaire, une cataracte, des infections, un impact sur le contrôle du métabolisme du diabète sucré et une augmentation de pression intra-oculaire peuvent survenir, notamment après un traitement prolongé. Les effets systémiques se produisent plus fréquemment lors de lapplication sous occlusion (plastique, plis cutanés), lors de lapplication sur de grandes surfaces et lors dun traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

L'utilisation prolongée de façon excessive de corticoïdes topiques peut entraîner un freinage de laxe hypothalamo-hypophysaire, se traduisant par une insuffisance surrénalienne secondaire habituellement réversible. Dans de tels cas, le traitement symptomatique est indiqué.

En cas de toxicité chronique, le traitement par les corticoïdes doit être interrompu progressivement.

Un cas dusage abusif a été rapporté chez un patient traité pour un psoriasis érythrodermique étendu par 240 g de Daivobet pommade par semaine (correspondant à une dose quotidienne d'environ 34 g) pendant 5 mois (dose maximale recommandée 15 g par jour) ; le patient a développé un syndrome de Cushing et un psoriasis pustuleux après un arrêt brutal du traitement.

Groupe pharmacothérapeutiques : Antipsoriasiques. Autres anti-psoriasiques pour usage topique, Calcipotriol, associations, Code ATC : D05AX52

Le calcipotriol est un analogue de la vitamine D. Les données in vitro suggèrent que le calcipotriol induit la différentiation et inhibe la prolifération des kératinocytes. C'est le mécanisme proposé pour expliquer ses effets dans le psoriasis.

Comme les autres corticoïdes topiques, le dipropionate de bétaméthasone a des propriétés anti-inflammatoires, anti-prurigineuses, vasoconstrictrices et immunosuppressives, cependant, sans action curative démontrée. Un traitement sous occlusion pourra augmenter leffet en raison dune pénétration plus importante dans la couche cornée. L'incidence des effets indésirables sera donc augmentée. De manière générale, le mécanisme daction de l'activité anti-inflammatoire des corticoïdes topiques nest pas complètement connu.

La réponse surrénalienne à lACTH a été déterminée en mesurant la cortisolémie chez des patients ayant à la fois un psoriasis étendu sur le cuir chevelu et sur le corps et utilisant jusqu'à 106 g par semaine de Daivobet gel associé à du Daivobet pommade. Une diminution limite du taux de cortisol, 30 minutes après ladministration dACTH a été observée chez 5 patients sur 32 (15,6 %) après 4 semaines de traitement et chez 2 patients sur 11 (18,2 %) qui ont prolongé le traitement jusqu'à 8 semaines. Dans tous les cas, la cortisolémie était à un niveau normal 60 minutes après ladministration dACTH. Aucune modification du métabolisme calcique na été observée chez ces patients. En ce qui concerne le freinage hypothalamo-hypophysaire, cette étude met en évidence quà doses très élevées Daivobet gel et pommade peuvent avoir un faible effet sur l'axe hypothalamo-hypophysaire.

L'efficacité de lutilisation une fois par jour de Daivobet gel a été évaluée dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle, de 8 semaines incluant un total de plus de 2 900 patients avec un psoriasis du cuir chevelu dune sévérité au moins légère selon l'Investigators Global Assessment of disease severity (IGA). Les comparateurs étaient le dipropionate de bétaméthasone dans le véhicule du gel, le calcipotriol dans le véhicule du gel et (dans une des études) le véhicule du gel seul, tous utilisés une fois par jour. Des résultats pour le critère principal (absence de la maladie ou très légère présence de la maladie selon l'IGA à la semaine 8) ont montrés que Daivobet gel était significativement plus efficace que les comparateurs. Les résultats sur la rapidité daction basés sur des données semblables pour la semaine 2 ont aussi montré que Daivobet gel était significativement plus efficace que les comparateurs.

% de patients	Daivobet gel	Dipropionate de	Calcipotriol	Véhicule du gel
avec absence de	(n=1 108)	bétaméthasone	(n=558)	(n=136)
la maladie ou très légère présence de la maladie		(n=1 118)
semaine 2	53,2 %	42,8 %¹	17,2 %¹	11,8 %¹
semaine 8	69,8 %	62,5 %¹	40,1 %¹	22,8 %¹

L'efficacité Daivobet gel utilisé une fois par jour sur le corps (en excluant le cuir chevelu) a été évaluée dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, de 8 semaines qui a inclut 296 patients présentant un psoriasis vulgaire de sévérité légère ou modérée selon l'IGA. Les produits de comparaison étaient le dipropionate de bétaméthasone dans le véhicule du gel, le calcipotriol dans le véhicule du gel et le véhicule du gel seul, tous utilisés une fois par jour. Les critères principaux de réponse étaient la maladie contrôlée selon l'IGA à la semaine 4 et à la semaine 8. La maladie contrôlée était définie comme « blanchie » ou « atteinte minimale » pour des patients avec une maladie modérée à T0 ou « blanchie » pour des patients avec une maladie légère à T0.

Les critères secondaires de réponse étaient le changement de pourcentage du Psoriasis Severity and Area index (PASI) entre T0 et la semaine 4 et entre T0 et la semaine 8.

% de patients	Daivobet gel	Dipropionate de	Calcipotriol	Véhicule du gel
avec une maladie	(n=126)	bétaméthasone	(n=67)	(n=35)
contrôlée		(n=68)
semaine 4	20,6 %	10,3 %¹	4,5 %¹	2,9 %¹
semaine 8	31,7 %	19,1 %¹	13,4 %¹	0,0 %¹

Pourcentage	DAIVOBET gel	Dipropionate de	Calcipotriol	Véhicule du gel
moyen de	(n=126)	bétaméthasone	(n=67)	(n=35)
réduction du PASI (DS)		(n=68)
semaine 4	50,2 (32,7)	40,8 (33,3)¹	32,1 (23,6)¹	17,0 (31,8)¹
semaine 8	58,8 (32,4)	51,8 (35,0)	40,8 (31,9)¹	11,1 (29,5)¹

Une autre étude clinique randomisée, en simple insu incluant 312 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de sévérité au moins modérée selon l'IGA a étudié lutilisation de Daivobet gel une fois par jour par comparaison avec celle du Daivonex solution pour cuir chevelu deux fois par jour pendant 8 semaines. Des résultats pour le critère principal (absence de la maladie ou très légère présence de la maladie selon l'IGA à la semaine 8) ont montré que Daivobet gel était statistiquement plus efficace que Daivonex solution pour cuir chevelu.

Une étude clinique à long terme randomisée, en double aveugle incluant 873 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de sévérité au moins modérée à linclusion (selon l'IGA) a étudiée l'utilisation de Daivobet gel en comparaison avec celle du calcipotriol dans le véhicule du gel. Les deux traitements ont été appliqués une fois par jour, de manière intermittente selon les besoins, jusqu'à 52 semaines. Des effets indésirables possiblement liés à l'utilisation à long terme de corticoïdes sur le cuir chevelu, ont été identifiés en aveugle par un panel indépendant de dermatologues. Il ny avait pas de différence dans le pourcentage de patients ayant de tels effets indésirables entre les groupes traités (2,6 % dans le groupe Daivobet gel et 3,0 % dans le groupe de calcipotriol ; p = 0,73). Aucun cas d'atrophie cutanée n'a été rapporté.

L'exposition systémique au calcipotriol et au dipropionate de bétaméthasone due à lapplication topique de Daivobet gel est comparable à celle de Daivobet pommade chez les rats et les cochons nains. Des études cliniques avec une pommade marquée ont démontré que l'absorption systémique du calcipotriol et de la bétaméthasone de Daivobet formulé en pommade est inférieure à 1 % de la dose (2,5 g) lors de lapplication sur peau saine (625 cm2) pendant 12 heures. L'application sur des plaques de psoriasis et sous pansements occlusifs peut augmenter l'absorption de corticoïdes topiques. L'absorption à travers la peau lésée est approximativement de 24 %.

Après une exposition systémique, les deux principes actifs calcipotriol et dipropionate de bétaméthasone sont rapidement et largement métabolisés. La liaison aux protéines est approximativement de 64 %. La demi-vie d'élimination plasmatique après l'administration intraveineuse est de 5-6 heures. En raison de la formation d'un réservoir dans la peau, l'élimination après l'application cutanée est de l'ordre de quelques jours. La bétaméthasone est métabolisée principalement par le foie, mais aussi par les reins en esters de sulfate et glucuronides. La voie principale dexcrétion du calcipotriol est via les fèces (rats et cochons nains) et pour le dipropionate de bétaméthasone via les urines (rats et souris). Chez les rats, les études de distribution dans les tissus du calcipotriol et du dipropionate de bétaméthasone radiomarqués ont montrées que le rein et le foie avaient, respectivement, le taux le plus élevé de radioactivité.

Le calcipotriol et le dipropionate de bétaméthasone étaient sous la limite inférieure de quantification dans tous les échantillons sanguins des 34 patients traités pendant 4 ou 8 semaines par à la fois Daivobet gel et Daivobet pommade pour un psoriasis étendu du corps et du cuir chevelu. Un métabolite du calcipotriol et un métabolite de dipropionate de bétaméthasone étaient quantifiables chez certains des patients.

Les études réalisées avec des corticoïdes chez lanimal ont montré une embryotoxicité (fente palatine, malformations du squelette). Dans les études sur les fonctions de reproduction réalisées chez le rat après administration orale à long terme de corticoïdes, un allongement du temps de gestation ainsi quun travail prolongé et difficile ont été observés. De plus, une diminution de la survie, du poids corporel et de la prise de poids de la progéniture ont été observée. Il n'y a pas eu daltération de la fertilité. La pertinence de ces données chez lhomme nest pas connue.

Une étude de carcinogénicité cutanée du calcipotriol chez la souris n'a pas montré de risques particuliers chez lhomme.

Des études de photocarcinogénicité chez des souris suggèrent que le calcipotriol pourrait augmenter l'effet inducteur de tumeurs cutanées des radiations UV.

Aucunes études de carcinogénicité ou de photocarcinogénicité n'ont été effectuées avec le dipropionate de bétaméthasone.

Dans des études de tolérance locale chez le lapin, Daivobet gel a causé une irritation légère à modérée de la peau et une irritation légère et passagère de l'il.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

% de patients avec absence de la maladie ou très légère présence de la maladie	Daivobet gel (n=207)	Daivonex Solution pour cuir chevelu (n=105)
semaine 8	68,6 %	31,4 %¹