RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 04/10/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TERBINAFINE RPG 250 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Terbinafine ....................................................................................................................................... 250 mg

Sous forme de chlorhydrate de terbinafine

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé biconvexe, oblong, blanc à blanc cassé, marqué « T » et « 250 » de chaque côté de la barre de cassure sur une face, et présentant une barre de cassure profonde sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La terbinafine est indiquée pour le traitement des infections fongiques de la peau et des ongles dues auxTrichophyton (notamment, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum), Microsporum canis et Epidermophyton floccosum.

1. La terbinafine par voie orale est indiquée dans le traitement des dermatophyties cutanées (dermatophytie de la peau glabre, dermatophytie inguino-crurale, intertrigo des orteils) pour lesquelles le traitement oral est jugé approprié compte tenu de la localisation, de la sévérité ou de l'étendue de l'infection.

2. La terbinafine par voie orale est indiquée dans le traitement de l'onychomycose.

Il convient de tenir compte des recommandations locales officielles concernant l'utilisation appropriée des antifongiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

250 mg une fois par jour. La durée du traitement varie selon l'indication et la sévérité de l'infection.

Infections cutanées

Les durées habituelles du traitement sont les suivantes:

· Pied d'athlète (interdigital, plantaire / de type mocassin): 2 à 6 semaines

· Dermatophytie de la peau glabre: 4 semaines

· Dermatophytie inguino-crurale: 2 à 4 semaines

Onychomycose

La durée du traitement est comprise pour la plupart des patients entre six semaines et trois mois. Des périodes

La durée du traitement est comprise pour la plupart des patients entre six semaines et trois mois. Des périodes de traitement de moins de trois mois peuvent être prévisibles chez les patients présentant une infection des ongles des mains, des ongles des pieds autres que le gros orteil, ou chez les patients plus jeunes. Dans le traitement des infections des ongles des pieds, trois mois sont généralement suffisants, bien que quelques patients nécessitent un traitement de six mois ou plus. Une faible croissance des ongles au cours des premières semaines du traitement permet d'identifier les patients qui nécessiteront un traitement plus long.

La résolution complète des signes et des symptômes de l'infection peut ne pas survenir avant que plusieurs semaines ne se soient écoulées après le traitement mycologique.

Population pédiatrique

Chez l’enfant de plus de 2 ans, les comprimés de terbinafine ont été bien tolérés. Une étude de sécurité d'emploi de la terbinafine administrée chez l'enfant par voie orale, réalisée sur des patients participant à une étude de pharmacovigilance britannique, a montré que le profil des événements indésirables chez l'enfant était similaire à celui observé chez l'adulte. Aucun signe de réactions nouvelles, inhabituelles ou plus sévères n'a été observé par rapport à celles survenues dans la population adulte. Cependant, dans la mesure où les données sont encore limitées, son utilisation n'est pas recommandée.

Insuffisance hépatique

Les comprimés de terbinafine ne sont pas recommandés aux patients présentant une insuffisance hépatique chronique ou active (voir rubrique 4.4, Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Insuffisance rénale

L’utilisation des comprimés de terbinafine n’a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients insuffisants rénaux. Elle n’est donc pas recommandée dans cette population (voir rubrique 4.4, Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, et rubrique 5.2, Propriétés pharmacocinétiques).

Sujets âgés

Rien n’indique que les patients âgés nécessitent des posologies différentes ou présentent des événements indésirables autres que les patients plus jeunes. Lors de la prescription de comprimés de terbinafine à des patients appartenant à cette tranche d’âge, la possibilité d’une insuffisance hépatique ou rénale préexistante doit être envisagée (voir rubrique 4.4, Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Voie d'administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Les comprimés de terbinafine sont contre-indiqués chez les patients présentant une hypersensibilité à la terbinafine ou à l'un des excipients des comprimés de terbinafine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Fonction hépatique

L’utilisation thérapeutique de la terbinafine chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique ou active n’a pas été étudiée dans le cadre d’essais cliniques prospectifs et ne peut donc pas être recommandée. Avant de prescrire les comprimés de terbinafine, procéder à une évaluation de la fonction hépatique. Une hépatotoxicité peut toucher des patients avec ou sans affection hépatique préexistante ; un suivi périodique (après 4-6 semaines de traitement) de la fonction hépatique est donc recommandé. Des cas très rares d’insuffisance hépatique grave (dont certains ont connu une issue fatale ou ont nécessité une transplantation de foie) ont été rapportés chez des patients traités avec des comprimés de terbinafine. Dans la majorité des cas d’insuffisance hépatique, les patients présentaient des pathologies systémiques sous-jacentes graves et le lien de causalité avec la prise des comprimés de terbinafine n’était pas certain (voir rubrique 4.8, Effets indésirables).Rarement, des cas de cholestase et d’hépatite ont été rapportés, survenant généralement dans les deux mois suivant le début du traitement. Il convient de prévenir les patients auxquels les comprimés de terbinafine sont prescrits qu’ils doivent signaler immédiatement tout signe ou symptômes suggérant une insuffisance hépatique, notamment prurit, nausées persistantes inexpliquées, anorexie ou fatigue, ou ictère, vomissements, fatigue, douleur abdominale haute à droite et urine foncée, ou selles pâles. Dans ce cas, l’origine hépatique doit être vérifiée et le traitement par la terbinafine doit être interrompu (voir rubrique 4.8). La terbinafine doit être immédiatement arrêtée en cas d’élévation constatée au test de la fonction hépatique. Les études pharmacocinétiques de doses uniques menées chez des patients présentant une maladie hépatique préexistante ont montré que la clairance de la terbinafine pouvait être réduite d’environ 50 %.

Effets dermatologiques

Des réactions cutanées graves (p. ex. syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) ont été rapportées, très rarement, chez des patients prenant des comprimés de terbinafine. En cas d’éruption cutanée progressive, le traitement par comprimés de terbinafine doit être arrêté.

Effets hématologiques

Des cas très rares d’affections hématologiques (neutropénie, agranulocytose, thrombopénie, pancytopénie) ont été rapportés chez des patients traités avec des comprimés de terbinafine. Il convient d’évaluer l’étiologie de tout trouble hématologique touchant un patient traité avec des comprimés de terbinafine et d’envisager une modification du traitement, y compris l’arrêt du traitement.

Fonction rénale

L’utilisation des comprimés de terbinafine chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/mn ou créatinine sérique supérieure à 300 µM/l) n’a pas été étudiée de façon adéquate et n’est donc pas recommandée (voir rubrique 5.2, Propriétés pharmacocinétiques).

La terbinafine doit être utilisée avec précautions chez les patients atteints de psoriasis ou de lupus érythémateux dans la mesure où des cas très rares de poussées du psoriasis et de poussées du lupus érythémateux ont été rapportés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets d’autres médicaments sur la terbinafine

La clairance plasmatique de la terbinafine peut être accélérée par des médicaments induisant le métabolisme (comme la rifampicine) ou peut être inhibée par des médicaments inhibant le cytochrome P450 (comme la cimétidine). Lorsque l’administration simultanée de ces médicaments est nécessaire, il peut être nécessaire d’adapter la dose de terbinafine en conséquence.

Les médicaments suivants sont susceptibles d’accroître l’effet ou la concentration plasmatique de la terbinafine.

La cimétidine a réduit la clairance de la terbinafine de 33 %.

Le fluconazole a augmenté la C_max et l’ASC de la terbinafine de 52 et 69 % respectivement, du fait d’une inhibition des enzymes CYP2C9 et CYP3A4. Une augmentation similaire de l’exposition peut survenir lorsque d’autres médicaments inhibant le CYP2C9 et le CYP3A4, comme le kétoconazole et l’amiodarone, sont administrés en même temps que la terbinafine.

Les médicaments suivants peuvent réduire l’effet ou la concentration plasmatique de la terbinafine

La rifampicine a augmenté la clairance de la terbinafine de 100 %.

Effet de la terbinafine sur d’autres médicaments

D’après les résultats d’études menées in vitro et sur des volontaires sains, le potentiel de la terbinafine d’inhibition ou de stimulation de la clairance de la plupart des médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 est négligeable (p. ex. cyclosporine, tolbutamide, terfénadine, triazolam, contraceptifs oraux), à l’exception des médicaments métabolisés par le CYP2D6 (voir ci-dessous). La terbinafine n’interfère pas dans la clairance de l’antipyrine ni de la digoxine.

Certains cas de perturbation des règles (métrorragies et cycles irréguliers) ont été rapportés chez des patientes prenant la terbinafine en même temps que des contraceptifs oraux, bien que l’incidence de ces troubles demeure similaire à l’incidence normale observée chez les patientes prenant des contraceptifs oraux seuls.

La terbinafine peut accroître l’effet ou la concentration plasmatique des médicaments suivants :

Caféine

La terbinafine a réduit la clairance de la caféine administrée par voie intraveineuse de 19 %.

Composés principalement métabolisés par le CYP2D6

Des études in vitro et in vivo ont montré que la terbinafine inhibe le métabolisme assuré par l’isoenzyme CYP2D6. Ces résultats peuvent avoir une signification clinique pour les composés majoritairement métabolisés par le CYP2D6, notamment les antidépresseurs tricycliques (ATC), les bêtabloquants, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les anti-arythmiques (classes 1A, 1B et 1C) et les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) de type B, en particulier s’ils ont un index thérapeutique étroit (voir rubrique 4.4, Mises en gardes spéciales et précautions d’emploi).

La terbinafine a réduit la clairance de la désipramine de 82 %

La terbinafine peut réduire l’effet ou la concentration plasmatique des médicaments suivants :

La terbinafine a augmenté de 15 % la clairance de la cyclosporine.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Comme l’expérience clinique chez la femme enceinte est très limitée, les comprimés de terbinafine ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse, sauf lorsque l’état clinique de la mère nécessite un traitement par la terbinafine par voie orale et lorsque le bénéfice attendu pour la mère l’emporte sur les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

Les métabolites de la terbinafine passent dans le lait maternel, par conséquent les femmes qui reçoivent un traitement par la terbinafine par voie orale ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Les études de toxicité fœtale et de fertilité menée chez l’animal ne signalent aucun effet indésirable.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude des effets d’un traitement par comprimés de terbinafine sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Les patients ressentant comme effet secondaire des sensations vertigineuses doivent éviter de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant les essais cliniques ou pendant la période de pharmacovigilance. Les effets secondaires sont généralement de sévérité légère à modérée, et transitoires. Dans le tableau 1, les effets secondaires sont classés par fréquence décroissante, selon la convention suivante :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare < 1/10 000

Fréquence inconnue (ne peut être estimée au vu des données disponibles)

1) Si une éruption cutanée progressive survient, le traitement par la terbinafine doit être interrompu.

2) Des troubles musculosquelettiques, comprenant arthralgie et myalgie, ont été observés. Ceux-ci peuvent survenir dans le cadre d’une réaction d’hypersensibilité associée à des réactions allergiques cutanées.

3) Des cas de dysfonctionnement hépatique grave, comprenant ictère, cholestase et hépatite, ont été rapportés. Si le dysfonctionnement hépatique progresse, le traitement par la terbinafine doit être interrompu (voir rubrique 4.4).

4) Une exacerbation du psoriasis a été rapportée dans quelques très rares cas (voir rubrique 4.4).

*Anxiété et symptômes dépressifs secondaires à la dysgueusie.

**Hypogueusie, agueusie incluse, disparaissant habituellement en quelques semaines après l’arrêt du médicament. Des cas isolés d’hypogueusie prolongée ont été rapportés.

***Perte de poids secondaire à une hypogueusie.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Quelques cas de surdosage à la terbinafine (jusqu'à 5 g) ont été rapportés, ayant provoqué des céphalées, des nausées, des douleurs abdominales hautes et des sensations vertigineuses. Le traitement recommandé du surdosage repose sur l'élimination du médicament, principalement par l'administration de charbon activé, et, si nécessaire, par l'administration d'un traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Code ATC: D01BA02

La terbinafine est une allylamine à large spectre d'activité antifongique.

A faible concentration, la terbinafine est un fongicide contre les dermatophytes, les moisissures et certains champignons dimorphiques. Son activité contre les levures est soit fongicide, soit fongistatique, en fonction de l'espèce.

La terbinafine interfère spécifiquement avec la biosynthèse des stérols fongiques à un stade précoce. Ce phénomène entraîne une déficience en ergostérol et une accumulation intracellulaire de squalène, induisant la mort des cellules fongiques. La terbinafine agit par inhibition de la squalène-époxydase dans la membrane cellulaire fongique.

L'enzyme squalène-époxidase n'est pas liée au système cytochrome P450.

La terbinafine n'a aucune influence sur le métabolisme d'hormones ou d'autres médicaments.

Administré par voie orale, le médicament se concentre dans la peau à des concentrations fongicides.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Une dose orale unique de 250 mg de terbinafine entraîne des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 0,97 mg/ml dans un délai de 2 heures suivant l'administration. La demi-vie d'absorption est de 0,8 heure, et la demi-vie de distribution de 4,6 heures. La terbinafine se lie très fortement aux protéines plasmatiques. Elle diffuse rapidement à travers le derme et se concentre dans la couche cornée lipophile.

La terbinafine est également sécrétée dans le sébum, atteignant des concentrations élevées dans les follicules pileux, les cheveux et les poils, et la peau riche en sébum. Certains éléments montrent également que la terbinafine est distribuée dans la tablette unguéale au cours des premières semaines suivant le début du traitement. Une biotransformation entraîne la formation de métabolites sans activité antifongique, qui sont principalement excrétés dans l'urine. La demi-vie d'élimination est de 17 heures. Il n'apparaît aucun signe d'accumulation.

Aucune modification liée à l'âge des propriétés pharmacocinétiques n'a été observée, mais la vitesse d'élimination peut être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, entraînant une augmentation des concentrations sanguines de terbinafine.

La biodisponibilité de la terbinafine n'est pas modifiée par la prise de nourriture.

5.3. Données de sécurité préclinique

Au cours d'études à long terme (jusqu'à un an) menées chez le rat et le chien, aucun effet toxique marqué n'a été observé dans ces espèces avec des doses orales atteignant 100 mg/kg/jour. A des posologies orales élevées, le foie et éventuellement les reins se sont avérés être des organes cibles potentiels.

Dans une étude par voie orale de cancérogénèse de deux ans menée chez la souris, aucun néoplasme ni aucune autre anomalie pouvant être attribuée au traitement n'ont été constatés jusqu'à des posologies de 130 (mâles) et 156 (femelles) mg/kg/jour. Au cours d'une étude par voie orale de cancérogénèse de deux ans chez le rat, une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques a été observée chez le mâle au niveau posologique le plus élevé de 69 mg/kg/jour. Les altérations, qui pourraient être associées à une prolifération des peroxysomes, ont été spécifiques de l'espèce, dans la mesure où elles n'ont pas été observées dans les études de cancérogenèse sur des souris, des chiens ou des singes.

Au cours des études utilisant de fortes doses chez le singe, des troubles réfractifs de la rétine ont été observées aux posologies les plus élevées (dose sans effet toxique: 50 mg/kg). Ces troubles étaient associés à la présence d'un métabolite de la terbinafine dans le tissu oculaire, et disparaissaient après l'interruption du traitement. Ils n'étaient pas associés à des lésions histologiques.

Les différents tests standard de génotoxicité in vitro et in vivo n'ont révélé aucun signe de potentiel mutagène ou clastogène.

Aucun effet indésirable sur la fertilité ou les autres fonctions de reproduction n'a été observé au cours d'études chez le rat ou le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, talc.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 42, 56 ou 98 comprimés sous plaquettes thermoformées blanches opaques (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Sans objet..

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11-15, QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 393 965-7 ou 34009 393 965 7 6: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées blanches opaques (PVC/PVDC/Aluminium).

· 393 968-6 ou 34009 393 968 6 6: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées blanches opaques (PVC/PVDC/Aluminium).

· 577 382-4 ou 34009 577 382 4 2: 42 comprimés sous plaquettes thermoformées blanches opaques (PVC/PVDC/Aluminium).

· 577 383-0 ou 34009 577 383 0 3: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées blanches opaques (PVC/PVDC/Aluminium).

· 577 384-7 ou 34009 577 384 7 1: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées blanches opaques (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste II.