RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 30/10/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SALVACYL L.P. 11,25 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Triptoréline .................................................................................................................................... 11,25 mg

Sous forme d'embonate de triptoréline

Pour 1 flacon de poudre.

Après reconstitution dans 2 ml de solvant, la suspension reconstituée contient 11,25 mg de triptoréline sous forme d'embonate de triptoréline.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée.

Poudre : poudre blanche à blanc cassé.

Solvant : solution limpide.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SALVACYL L.P. est indiqué pour la réduction majeure et réversible des taux de testostérone afin de diminuer les pulsions sexuelles chez l'homme adulte ayant des déviances sexuelles sévères.

Le traitement par SALVACYL L.P. doit être instauré et contrôlé par un psychiatre. Le traitement doit être associé à une psychothérapie dans le but de diminuer le comportement sexuel déviant.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée de SALVACYL L.P. est de 11,25 mg de triptoréline (1 flacon) administrée toutes les douze semaines par injection intramusculaire unique.

Les microgranules lyophilisés sont à reconstituer avec 2 ml d'eau pour préparations injectables (voir rubrique 6.6).

Il est nécessaire de changer périodiquement de site d'injection.

SALVACYL L.P. est une suspension de microgranules, son injection accidentelle par voie intravasculaire doit être strictement évitée.

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal ou hépatique.

SALVACYL L.P. doit être administré sous contrôle médical (personnel soignant ou médecin).

Le bénéfice thérapeutique sera suivi régulièrement, par exemple avant une nouvelle injection.

4.3. Contre-indications

· Ostéoporose grave.

· Hypersensibilité à la GnRH, à ses analogues ou à l’un des excipients de SALVACYL L.P (voir rubrique 4.8).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Au début du traitement, la triptoréline peut entraîner une augmentation transitoire du taux de testostérone sérique. Ainsi, lors de la phase initiale du traitement, le patient sera suivi attentivement par le médecin traitant et l’administration additionnelle d’un anti-androgène adapté sera envisagée si nécessaire, ceci afin de neutraliser l’augmentation initiale du taux sérique de testostérone et ainsi la possible augmentation des pulsions sexuelles.

A l’arrêt du traitement, il existe un risque d’augmentation de la sensibilité à la testostérone, ce qui peut conduire à une forte augmentation des pulsions sexuelles. Dès lors, l’administration additionnelle d’un anti-androgène adapté avant l’arrêt de SALVACYL L.P. doit être envisagée.

Une fois le taux de castration de la testostérone atteint à la fin du premier mois, ce taux est maintenu aussi longtemps que les patients reçoivent leur injection toutes les douze semaines.

L’évaluation de l’efficacité du traitement est essentiellement clinique. Une évaluation clinique de l’efficacité sera faite régulièrement, par exemple avant chaque injection trimestrielle. En cas de doute sur l’efficacité du traitement, cette dernière pouvant être liée à la compliance du traitement ou à un problème technique lors de l’injection, les taux sériques de testostérone peuvent être mesurés.

La prudence est requise chez les patients traités par des anticoagulants, en raison du risque potentiel d’hématome au site d’injection.

L’administration de triptoréline aux doses thérapeutiques conduit à une suppression du système hypophyso-gonadique. Un retour à la normale est généralement obtenu après l’interruption du traitement. Des tests diagnostiques de la fonction hypophyso-gonadique effectués pendant le traitement et après l’interruption de la thérapie avec un agoniste de la LH-RH peuvent donc être erronés.

L’inhibition prolongée de la sécrétion androgénique qu’elle soit induite par orchidectomie bilatérale ou par administration d’analogue de la GnRH est associée à un risque élevé de perte osseuse et peut conduire à une ostéoporose et à un risque accru de fracture osseuse.

Des données préliminaires suggèrent que l’utilisation d’un bisphosphonate en association avec un analogue de la GnRH pourrait réduire le risque de déminéralisation osseuse. Des précautions particulières sont nécessaires pour la prise en charge des patients présentant des facteurs de risque d’ostéoporose (alcoolisme chronique, tabagisme, traitement au long cours par des médicaments responsables d’une diminution de la densité minérale osseuse, tels que anticonvulsivants ou corticoïdes, antécédent familial d’ostéoporose, malnutrition).

La densité minérale osseuse peut être mesurée avant le début du traitement et suivie régulièrement pendant le traitement.

Afin de prévenir la perte osseuse liée au traitement, un changement du mode de vie, comprenant l’arrêt du tabac, une consommation modérée d’alcool et des exercices physiques réguliers entraînant une charge sur le squelette, est recommandé. Un régime alimentaire adéquat en calcium et en vitamine D est également recommandé.

Dans de rares cas, le traitement par des analogues de la LH-RH peut révéler la présence jusque là inconnue d’un adénome hypophysaire gonadotrope. Les patients concernés peuvent présenter une apoplexie pituitaire qui se caractérise par des céphalées d’apparition brutale, des vomissements, une altération de la vision et une ophtalmoplégie.

Une augmentation des lymphocytes a été rapportée chez des patients traités par des analogues de la LH-RH. Cette lymphocytose secondaire est apparemment liée à la castration induite par la LH-RH et semble indiquer que les hormones gonadiques sont impliquées dans l’involution thymique.

Il y a un risque accru de survenue d’une dépression (potentiellement sévère) chez les patients traités par les agonistes de la GnRH, comme la triptoréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traités de manière appropriée si des symptômes apparaissent.

Les patients présentant une dépression connue doivent être surveillés de près pendant le traitement.

De plus, des données épidémiologiques ont mis en évidence que les patients pouvaient présenter des changements métaboliques (ex : intolérance au glucose), ou un risque plus élevé de maladies cardiovasculaires pendant le traitement inhibant la sécrétion androgénique. Cependant, les données prospectives ne confirment pas le lien entre le traitement par analogue de la GnRH et l’augmentation de la mortalité cardiovasculaire. Les patients présentant un risque élevé de maladies métaboliques ou cardiovasculaires doivent faire l’objet d’une évaluation attentive avant d’instaurer le traitement et doivent faire l’objet d’un suivi adapté pendant le traitement inhibant la sécrétion androgénique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Lorsque la triptoreline est administrée avec des médicaments agissant sur la sécrétion pituitaire des gonadotrophines le patient doit faire l’objet d’une surveillance particulière, notamment de son statut hormonal.

4.6. Grossesse et allaitement

SALVACYL L.P. n’est pas indiqué chez la femme.

Des études chez l’animal ont mis en évidence des effets sur les paramètres de l’appareil reproducteur (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines.

Cependant, l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée si le patient se plaint de sensations vertigineuses, de somnolence ou des troubles de la vision qui peuvent être des effets indésirables du traitement.

4.8. Effets indésirables

Comme il a été observé avec d’autres agonistes de la LH-RH, les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de traitement avec la triptoréline étaient dus à ses effets pharmacologiques attendus: augmentation initiale des taux de testostérone, suivie d’une suppression presque complète de la testostérone. Ces effets incluaient des bouffées de chaleur (observées chez 50% des patients), une dysfonction érectile (observée chez 1% à 10% des patients). A l’exception de réactions d’hypersensibilité (rare) et de douleur au site d’injection (<5%), tous les effets indésirables sont connus pour être liés aux changements de la testostéronémie. L’utilisation au long terme des analogues de synthèse de la LH-RH peut être associée à une augmentation de la perte osseuse et conduire à une ostéoporose et augmenter le risque de fracture osseuse.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés et sont considérés comme étant au moins possiblement reliés au traitement lors des études cliniques réalisées chez des hommes atteints de cancer avancé de la prostate ou chez des hommes volontaires sains. La plupart de ces effets sont connus comme étant liés à une castration biochimique ou chirurgicale. La fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à < 1/1000).

* La fréquence de ces effets de classe est basée sur la fréquence commune aux agonistes de la GnRH.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de Santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

La forme pharmaceutique de SALVACYL L.P. et son mode d’administration rendent le risque de surdosage accidentel ou intentionnel improbable. Des tests réalisés chez l’animal suggèrent qu’aucun autre effet que les effets thérapeutiques sur la concentration d’hormones sexuelles et sur l’appareil reproducteur n’est attendu avec des doses plus élevées de SALVACYL L.P. En cas de surdosage, une prise en charge symptomatique est recommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Hormones et apparentés, analogue de l’hormone entraînant la libération des gonadotrophines, Code ATC: L02A E04

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

La triptoréline, un agoniste de la LH-RH, agit comme inhibiteur puissant de la sécrétion des gonadotrophines lorsqu’elle est donnée de façon continue et à doses thérapeutiques. Chez l’homme, des études ont montré qu’après administration de triptoréline, survient dans un premier temps une augmentation transitoire des taux circulant de l’hormone lutéinique (LH), de l’hormone de stimulation folliculaire (FSH) et de la testostérone.

Cependant, une administration chronique et continue de triptoréline provoque une diminution de la sécrétion de la LH et de la FSH ainsi que la suppression de la synthèse des stéroïdes testiculaires. Une diminution des taux sériques de testostérone à des taux observés chez les hommes castrés chirurgicalement survient approximativement entre 2 et 4 semaines après le début du traitement. Ceci entraîne une atrophie des organes sexuels accessoires. Ces effets sont généralement réversibles après arrêt du médicament.

La testostérone joue un rôle majeur dans la régulation de la sexualité, des agressions, de la cognition, des émotions et de la personnalité. En particulier, c’est un déterminant majeur du désir, des fantasmes et du comportement sexuels et de façon fondamentale, du contrôle de la fréquence, de la durée et de l’ampleur des érections spontanées. Les effets de la testostérone (et de son métabolite, le 5α-dihydrotestostérone [DHT]) agissent par leur action sur les récepteurs androgéniques intracellulaires.

Efficacité clinique

L’administration par voie intramusculaire d’un total de 3 doses (9 mois) de SALVACYL L.P. chez des patients ayant un cancer avancé de la prostate permet d’atteindre, après quatre semaines, des taux de testostérone à un niveau de castration chez 97.6% d’entre eux, taux maintenus du deuxième au neuvième mois de traitement chez 94.1% des patients.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après une injection unique par voie intramusculaire de SALVACYL L.P., le T_max était de 2 (2-6) heures et le C_max (0-85 jours) de 37,1 (22,4-57,4) ng/ml. La triptoréline ne s'est pas accumulée après 9 mois de traitement.

Distribution

Les résultats d'études pharmacocinétiques conduites chez l'homme sain indiquent qu'après une administration par voie intraveineuse en bolus, la triptoréline est distribuée et éliminée selon un modèle à trois compartiments et les demi-vies correspondantes sont d'environ 6 minutes, 45 minutes et 3 heures.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la triptoréline après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline est approximativement de 30 l chez les volontaires sains masculins.

Métabolisme

Le métabolisme de la triptoréline n'a pas été déterminé chez l'homme.

Elimination

La triptoréline est éliminée par le foie et les reins. Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez le volontaire sain, 42 % de la dose était éliminée dans les urines sous forme de triptoréline inchangée. Chez ces volontaires sains, la demi-vie terminale de la triptoréline est de 2,8 heures et la clairance totale de 212 ml/min.

Populations particulières

La clairance de la triptoréline diminue chez l'insuffisant rénal ou hépatique. Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez les sujets avec une insuffisance rénale modérée (Cl_creat 40 ml/min), la triptoréline avait une clairance de 120 ml/min; 88,6 ml/min chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (Cl_creat 8,9 ml/min) et 57,8 ml/min chez les patients avec une insuffisance hépatique faible à modérée (Cl_creat 89,9 ml/min).

Au vu de l'importante marge thérapeutique de SALVACYL L.P. aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique.

Les effets de l'âge et de l'ethnie sur la pharmacocinétique de la triptoréline n'ont pas été étudiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité de la triptoréline sur les organes extragénitaux est faible.

Les effets observés sont principalement liés à une exacerbation des effets pharmacologiques de la triptoréline.

Lors d'études de toxicologie chronique, la triptoréline induit à doses cliniques des changements macro et microscopiques sur les organes de la reproduction chez les rats, les chiens et les singes mâles. Ceux-ci sont considérés comme reflétant la suppression de la fonction gonadique due à l'activité pharmacologique du principe actif. Ces changements sont partiellement réversibles pendant la période de récupération. Après administration chez le rat par voie sous cutanée de 10 microgrammes/kg du jour 6 à 15 de la gestation, la triptoréline n'a pas démontré d'embryotoxicité, de tératogénicité, ou d'effet sur le développement de la progéniture (génération F1) ou sur leur performance reproductrice. Une diminution de l'augmentation du poids maternel et une augmentation des résorptions ont été observées à 100 microgrammes/kg.

La triptoréline n'est pas mutagénique in vitro ou in vivo. Aucun effet oncogénique n'a été observé chez la souris à des doses de triptoréline allant jusqu'à 6000 microgrammes/kg, après 18 mois de traitement. Une étude de carcinogénicité conduite chez le rat pendant 23 mois, a montré une incidence de près de 100% des tumeurs bénignes pituitaires à chaque dose, conduisant à une mort prématurée.

L'augmentation de l'incidence des tumeurs pituitaires chez le rat est un effet fréquemment associé au traitement par les agonistes de la LH-RH. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre : polymère-d,l-lactide-co-glycolide, mannitol, carmellose sodique, polysorbate 80.

Solvant : eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution: la stabilité physico-chimique de la suspension reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2-8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon en verre incolore de type I de 6 ml fermé par un bouchon en bromobutyle gris et une capsule aluminium flip-off + 2 ml de solvant en ampoule en verre incolore de type I + 1 kit avec une seringue vide en polypropylène et deux aiguilles.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

A l'aide d'une des aiguilles d'injection, le solvant pour suspension doit être aspiré dans la seringue et transféré dans le flacon contenant la poudre. Le flacon doit être agité doucement pour bien disperser les particules et obtenir une suspension uniforme. La suspension prendra un aspect laiteux. La suspension obtenue doit être aspirée dans la seringue. L'aiguille doit être changée et la suspension pour injection obtenue doit être administrée immédiatement.

La suspension doit être jetée si elle n’est pas utilisée immédiatement après reconstitution.

Pour administration unique seulement. Toute suspension non utilisée doit être jetée.

Les aiguilles utilisées doivent être éliminées dans un récipient spécifique prévu à cet effet. Tout produit restant doit être jeté.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

IPSEN PHARMA

65 QUAI GEORGES GORSE

92100 BOULOGNE-BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 380 814-5 ou 34009 380 814 5 9: poudre en flacon (verre) + 2 ml de solvant en ampoule (verre)+ 1 seringue (polypropylène) + 2 aiguilles.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en psychiatrie.