RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 07/11/2013
CYTARABINE EBEWE 20 mg/ml, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pour 1 ml de solution injectable.
Un flacon de 5 ml contient 100 mg de cytarabine
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
· La cytarabine est essentiellement indiquée dans le traitement des leucémies aiguës :
o principalement les leucémies aiguës myéloblastiques de l'adulte et de l'enfant, à doses conventionnelles lors du traitement d'induction de la rémission et du traitement d'entretien, à hautes doses dans les formes dites réfractaires ou en cas de rechute,
o les leucémies aigües lymphoblastiques notamment en cas de rechute,
o les leucémies secondaires, où les hautes doses sont les plus utilisées.
· Dans le traitement curateur des localisations méningées de ces leucémies aiguës, l'utilisation par voie intrathécale de la cytarabine est particulièrement intéressante et peut être associée au méthotrexate et aux corticoïdes.
· Enfin, la cytarabine peut être utilisée dans certains cas de lymphomes non hodgkiniens voire d'autres tumeurs solides, le plus souvent à doses conventionnelles.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie et le mode d'administration varient selon le protocole thérapeutique utilisé.
A dose conventionnelles :
La cytarabine peut être utilisée par différentes voies d'administration :
· Voie I.V. en injection ou en perfusion directe: lorsque la cytarabine est administrée rapidement, les doses injectées peuvent être plus importantes que celles qui le seraient par perfusion lente; ceci est dû à l'inactivation rapide du produit et à sa durée de contact très courte avec les cellules néoplasiques et normales sensibles.
· Voie sous-cutanée : la cytarabine est particulièrement bien tolérée par cette voie. On observe très rarement des douleurs et inflammations aux points d'injection.
· Voie intrarachidienne : la cytarabine est utilisée dans le traitement préventif et curatif des localisations méningées des leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant.
· Quelle que soit la voie d'administration : l'expérience clinique acquise suggère que les résultats obtenus par la cytarabine dépendent étroitement des modifications posologiques de façon à détruire le plus de cellules blasiques avec le moins d'effet toxique.
Une association polychimiothérapique entraîne des modifications de posologie pour chacun des constituants du protocole.
Schéma thérapeutique :
Différents schémas thérapeutiques utilisant la cytarabine ont été proposés :
1 - Leucémies aiguës myéloïdes :
Les posolsogies données en mg/m2 de surface corporelle sont utilisables chez l'adulte et l'enfant.
a) Traitement d'induction :
Chimiothérapie d'association (toujours avec une anthracycline, parfois avec d'autres antinéoplasiques): 100 à 200 mg/m2/jour pendant 5 à 7 jours, en 2 cures séparées de 2 à 4 semaines (en fonction des résultats thérapeutiques et de la tolérance).
b) Traitement d'entretien et réinduction :
Des réinductions peuvent être faites avec le même protocole de chimiothérapie que celui qui a permis d'obtenir la rémission. Les cycles sont alors plus espacés et les doses inférieures.
La voie sous-cutanée peut être utilisée dans les traitements d'entretien par exemple: 120 mg/m2/semaine, administrés en 1 à 2 fois.
2 - Leucémies aiguës lymphoblastiques :
a) Traitement d'induction et d'entretien :
Les protocoles utilisés sont assez voisins de ceux du traitement des leucémies aiguës myéloïdes. Ils utilisent des associations comprenant principalement: cytarabine-vincristine-prednisolone.
b) Traitement des localisations méningées par voie intrarachidienne :
A titre préventif, on propose: cytarabine : 20 à 30 mg/m2, parfois associée au méthotrexate et à l'hydrocortisone.
Pour l'enfant de moins de 3 ans, la dose de cytarabine est de 30 mg/m2. A titre curatif, on utilise habituellement la dose de 20 mg/m2 une à deux fois par semaine.
A hautes doses :
· la cytarabine doit être administrée en milieu hospitalier, sous stricte surveillance médicale,
· elle est administrée en perfusion d'une durée d'1 à 3 heures, dans 250 ou 500 ml de solution isotonique de glucose ou de solution isotonique de chlorure de sodium, à une posologie de 2 à 3 g/m2 toutes les 12 heures; soit 4 à 6 g/m2/24 heures pendant 6 jours (soit 12 doses au total par cure).
· la fréquence des cures est fonction du résultat thérapeutique et de la toxicité hématologie et extra-hématologique.
· des contrôles répétés, sanguins et médullaires devront être effectués, surtout en début de traitement. Les fonctions hépatiques et rénales seront également surveillées.
· l'adaptation de la posologie se fait en fonction des résultats des examens sanguins et médullaires. Habituellement le traitement est interrompu si :
o les plaquettes sont inférieures à 50 000/mm3,
o les polynucléaires neutrophiles sont inférieurs à 1000-1500/mm3,
o la reprise du traitement se fait dès que les chiffres des numérations le permettent et dès que les cellules blastiques réapparaissent dans le sang ou dans la moelle. Le fait d'attendre la normalisation de la numération pour reprendre le traitement est préjudiciable au contrôle ultérieur de la maladie,
o les posologies seront aussi modifiées en cas de phénomènes toxiques autres qu'hématologiques et en cas d'association à d'autres agents chimiothérapiques.
· la cytarabine peut être utilisée en monothérapie et en association. Différents schémas thérapeutiques ont été utilisés. A titre indicatif: l'ARAC-C, à la dose de 3 g/m2 en perfusion I.V. de 1 à 3 heures toutes les 12 heures pendant 4 à 6 jours a pu être associée à de l ' Adriamycine (30 mg/m2 J6 et J7), à de l'Asparaginase (6.000 unités/m2), à de la Rubidazone, à de l'AMSA (150 à 200 mg/m2/jour x 3), avec des résultats thérapeutiques significatifs. La toxicité hématologique est souvent plus prononcée, de même que la toxicité digestive, notamment sous forme de mucite.
Mode d'administration
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation
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La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
· Celles communes à toute thérapeutique anti-mitotique.
· Aplasie médullaire pré-existante.
· Hypersensibilité à la cytarabine.
· Grossesse (voir rubrique 4.6).
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
· Encéphalopathies dégénératives et toxiques, notamment après l'emploi du méthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
· La cytarabine doit être administrée sous stricte surveillance médicale. En particulier au cours du traitement d'induction: on pratiquera, de façon répétée: numération formule sanguine et examens médullaires (myélogramme), afin d'apprécier les résultats thérapeutiques et la toxicité hématologique du traitement.
· Aplasie médullaire préexistante : la cytarabine peut être administrée en cas de nécessité absolue à doses conventionnelles.
· On surveillera les fonctions rénales et hépatiques. Les doses peuvent être diminuées en cas d'insuffisance hépatique.
Pendant le traitement, surveiller le taux d'acide urique et prévenir l'hyperuricémie.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La cytarabine ne doit pas être administrée conjointement avec le 5-fluoro-uracile.
Ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse et dallaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Effets attendus sur le système hématopoïétique :
· la cytarabine est un agent antinéoplasique qui entraîne une myélodépression. Son administration entraîne donc une aplasie ou une hypoplasie médullaire, responsable d'anémie, granulopénie, thrombopénie, mégaloblastose et chute du taux des réticulocytes. La sévérité de l'aplasie dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé.
En relation avec l'aplasie, des complications hémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement la cure de chimiothérapie.
Autres effets secondaires fréquents :
· nausées, vomissements sont assez fréquents surtout en cas d'injection intraveineuse rapide,
· anorexie, douleurs abdominales, diarrhée,
· ulcérations des muqueuses (buccales, anales),
· rashs cutanés,
· poussées fébriles,
· modifications transitoires des fonctions hépatiques,
· aménorrhée, azoospermie.
Effets immunoallergiques : "Syndrome de la cytarabine".
Ils se caractérisent par élévation thermique, myalgies, douleurs osseuses, accompagnées, dans certains cas, de douleurs thoraciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaise général. Ce syndrome intervient 6 à 12 heures après l'administration du produit, il répond bien au traitement préventif et curatif par les corticoïdes.
Effets secondaires et toxicité de la voie intrarachidienne:
· la cytarabine, par voie intrarachidienne, peut provoquer des signes de toxicité systémique (système hématopoïétique) et les mêmes effets secondaires de type nausées et vomissements,
· des accidents de paraplégies ont été rapportés (exceptionnellement), leucoencéphalite nécrosante au cours d'un traitement associant cytarabine-méthotréxate-corticoïde. Ces malades avaient aussi reçu une irradiation encéphalique.
Des cas isolés de neurotoxicité ont été rapportés. Deux cas de cécité ont été décrits chez des sujets mis en rémission après polychimiothérapie intraveineuse et traitement préventif des greffes méningées avec la cytarabine intrarachidienne et radiothérapie de l'encéphale.
Autres effets secondaires rarement observés:
· ulcérations cutanées, ictère, troubles urinaires (rétention, modification biologique), thrombophlébites et cellulite au point d'injection.
A haute dose
Outre les effets indésirables déjà notés aux doses conventionnelles :
· Toxicité hématologique :
o pancytopénie profonde durant de 15 à 25 jours,
o l'utilisation de hautes doses peut entraîner une aplasie médullaire plus profonde que celle observée aux doses conventionnelles, la sévérité de l'aplasie étant dose-dépendante, il est donc impératif que le traitement, justifiant l'emploi de ces doses, soit instauré en milieu spécialisé.
· Toxicité neurologique centrale :
Atteintes cérébelleuses sous forme, au minimum, de dysarthrie et d'un nystagmus, au maximum d'une grande ataxie qui peut être d'apparition retardée et être définitive. Des épisodes de comas, des troubles du comportement ont aussi été rapportés. Des cas graves voire létaux ont été observés chez des malades ayant déjà reçu antérieurement d'autres traitements sur le système nerveux central (irradiation encéphalique): on recommande de ne pas dépasser la dose unitaire et on sera très prudent chez les patients ayant déjà reçu un traitement radiothérapique ou intrathécal.
La toxicité neurologique semble en rapport avec un débit rapide d'administration.
· Toxicité cornéenne et conjonctivale :
o des atteintes réversibles de la cornée et des conjonctivites hémorragiques ont été décrites.
Ces phénomènes peuvent être prévenus ou diminués par l'instillation d'un collyre contenant des corticoïdes.
· Toxicité digestive :
o outre nausées, vomissements, plus fréquents à la suite d'une perfusion rapide, risque de stomatite et de mucite.
· Toxicité cutanée :
o à type de rash ou de dermite exfoliative,
o alopécie totale.
· Ont également été signalés dans de rares cas :
o ulcérations gastro-intestinales sévères avec perforation et péritonite, nécrose intestinale, colite nécrosante, abcès hépatique,
o altération fonctionnelle hépatique avec élévation de la bilirubine,
o dème pulmonaire.
· L'utilisation de haute dose s'accompagne d'une hyperuricémie secondaire à la lyse blastique induite par le traitement à la cytarabine, comme avec toute chimiothérapie antinéoplasique. Ce phénomène peut également se rencontrer lors de l'emploi de la cytarabine à doses conventionnelles. Il sera donc nécessaire de surveiller le taux d'acide urique dans le sang et les urines.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : CYTOSTATIQUE, ANTIMETABOLITE. Code ATC : L01BC01
Antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de division cellulaire).
La cytotoxicité de la cytarabine dépend de son métabolite actif l'ARA CTP qui incorporé du DNA en bloque la synthèse. La molécule du DNA comprenant de l'ARA-CTP, présente des anomalies structurales aboutissant à des perturbations du métabolisme cellulaire et altérant sa reproduction. La cytotoxicité passerait aussi par une inhibition de la DNA polymérase et par une action sur le système des kinases.
L'utilisation des hautes doses de cytarabine a montré qu'elles permettent de vaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux doses conventionnelles du produit. Plusieurs mécanismes semblent intervenir pour vaincre cette résistance :
· augmentation de la quantité de substrat,
· augmentation du pool intracellulaire d'ARA-CTP: il existe une corrélation positive entre la rétention intracellulaire d'ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La cytarabine a une absorption digestive très faible (< 20 pour cent) et est rapidement métabolisée.
Pharmacocinétique :
A dose conventionnelle
· Après injection I.V. d'une dose de 200 mg/m2, la courbe de disparition plasmatique est biphasique avec :
o une demi-vie initiale (T ½) d'environ 10 minutes,
o suivie d'une deuxième phase d'élimination plus lente T ½ β d'une à trois heures.
14 pour cent environ de la cytarabine sont liés aux protéines plasmatiques. Par une rapide désamination, la cytarabine est transformée en son métabolite inactif: ARA-U (arabinosyl uracile). Ce métabolisme rapide s'effectue essentiellement au niveau du foie et éventuellement au niveau rénal. L'élimination est essentiellement urinaire avec une clairance rénale de l'ordre de 232 ± 33,4 ml/min/m2 et 80 pour cent du produit est retrouvé dans les urines en 24 heures.
Cette excrétion urinaire se fait essentiellement sous forme d'ARA-U (90 pour cent).
· La perfusion intraveineuse continue, d'une dose de 100 mg/m2 en 8 heures, permet d'obtenir un taux plasmatique constant en 30 à 60 minutes. Ce plateau se maintient jusqu'à la fin de la perfusion, la décroissance est alors identique à celle de la deuxième phase de la courbe d'élimination obtenue après injection en bolus I.V.
· Après injection SC ou I.M., la concentration plasmatique maximale est atteinte au bout de 20 à 60 minutes.
Le pic est alors très inférieur à celui observé lorsque la même dose est injectée en bolus I.V.
· La cytarabine peut traverser la barrière hémato-encéphalique.
Lors d'une perfusion I.V. continue, le plateau de concentration dans le liquide céphalorachidien est atteint en 2 heures et correspond à 40 pour cent de la concentration sanguine.
· La cytarabine peut être administrée directement par voie intrathécale. Dans ce cas, la courbe d'élimination a une cinétique de premier ordre avec une demi-vie d'environ 2 heures.
· La métabolisation de la cytarabine, en URA-U, est très lente, les taux de déaminase étant beaucoup plus faibles, dans le liquide céphalorachidien, que dans les autres tissus.
A haute dose
· La courbe de disparition plasmatique est également bicompartimentale: après administration intraveineuse d'une dose de 2 à 3 g/m2 toutes les douze heures en perfusion d'une heure sur 5 à 6 jours (10 à 12 doses), les concentrations plasmatiques en fin de perfusion sont de l'ordre de: 19,96 ± 8,02 microgrammes/ml et 35 ± 2,8 microgrammes/ml. Les concentrations plasmatiques décroissent à l'arrêt de la perfusion selon une courbe biexponnentielle. Six heures après la fin de la perfusion, les concentrations obtenues correspondent à celles mesurées à l'état d'équilibre après une perfusion continue de 100 mg/m2 de cytarabine.
· Par comparaison avec la cinétique de la cytarabine à doses conventionnelles, les hautes doses produisent un pic deux cent fois supérieur.
· Le pic d'apparition de l'ARA-U (métabolite inactif), avec les hautes doses, n'apparaît qu'au bout de 15 minutes.
· La clairance rénale est plus lente avec les hautes doses qu'avec les doses conventionnelles.
· Après l'administration d'une dose de 1 à 3 g/m2 en perfusion I.V. d'une à 3 heures, les concentrations de la cytarabine dans le liquide céphalorachidien sont de l'ordre de 100 à 300 nanogrammes/ml.
· La cytarabine diffuse également dans la salive, la rate, les reins, le tube digestif, le thymus, la moelle osseuse et les larmes.
Métabolisme
· Le passage des membranes cellulaires dépend de la concentration plasmatique :
o à haute concentration, il se fait par diffusion, facilitée dans le sens du gradient de concentration,
o à faible concentration, en faisant intervenir un transporteur actif.
· L'activation enzymatique se fait par phosphorylations successives: les enzymes, qui activent l'ARA-C, sont celles qui assurent l'activation du ribonucléioside naturel, la déoxycytidine.
Deux enzymes jouent un rôle important: la déoxycytidine kinase (ARA-C - ARA-CMP) et la déoxycytidilate kinase (ARA-CMP →ARA-CDP). Ceci aboutit à la formation du métabolite actif l'ARA-CTP (arabinofuranosylcytosine tri-phosphate) qui jouera un rôle déterminant dans la cytotoxicité du produit.
Catabolisme
La cytarabine est dégradée en ARA-U (arabinofuranosyl uracile) métabolite inactif, par la cytidine déaminase, enzyme présente dans de nombreux tissus mais principalement dans le foie et aussi dans les cellules leucémiques et la moelle. Cette enzyme est la cible de nombreux phénomènes d'activation ou d'inhibition.
5.3. Données de sécurité préclinique
Il a été également rapporté que la cytarabine causait des dommages au cerveau en développement si la cytarabine est administrée au mammifère nouveau-né (période équivalente au 3ème trimestre chez les humains) et augmentait la fréquence de spermatozoïdes anormaux in vivo chez la souris.
La cytarabine est cancérogène chez lanimal. La possibilité dun effet comparable doit être prise en compte lors de la détermination dun schéma thérapeutique à long terme chez le patient.
Chlorure de sodium, lactate de sodium, acide lactique, eau pour préparations injectables.
Après ouverture : la stabilité physico-chimique a été démontrée sur 28 jours à une température comprise entre 20°C et 25°C, au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) et au congélateur (à -20°C). Toute autre durée et condition de conservation lors de l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.
Après ouverture ou après dilution à une concentration de 0,1 mg/ml et de 20 mg/ml dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% : la stabilité physico-chimique de la solution injectable a été démontrée pendant 28 jours à une température comprise entre 2°C et 8°C et entre 20°C et 25°C.
Après ouverture ou après dilution à une concentration de 20 mg/ml dans une solution de glucose à 5 % : la stabilité physico-chimique de la solution injectable à été démontrée pendant 28 jours à une température comprise entre 2°C et 8°C et entre 20°C et 25°C
Après ouverture ou après dilution à une concentration de 0,1 mg/ml dans une solution de glucose à 5% : la stabilité physico-chimique de la solution injectable a été démontrée pendant 28 jours à une température comprise entre 2°C et 8°C et pendant 14 jours à une température comprise entre 20°C et 25°C.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, en cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant ouverture : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon (verre) de 5 ml. Boîte de 1 et de 10 flacons.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49, avenue Georges Pompidou
92300 Levallois-Perret
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 380 499-2 ou 34009 380 499 2 3 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.
· 380 500-0 ou 34009 380 500 0 4 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 10.
· 330 843-1 ou 34009 330 843 1 8 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Réservé à l'usage hospitalier.
Réservé aux spécialistes en hématologie, médecine interne.