Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 09/01/2014

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 37,5 mg de chlorhydrate de tramadol, correspondant à 32,94 mg de tramadol, et 325 mg de paracétamol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé ovale, légèrement biconvexe et de couleur jaune-marron.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement symptomatique des douleurs modérées à intenses.

L'utilisation de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé doit être limitée aux patients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par une association de paracétamol et de tramadol (voir aussi rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes et adolescents (à partir de 12 ans)

La dose devra être individuellement adaptée en fonction de l'intensité de la douleur et de la sensibilité individuelle du patient.

La dose initiale recommandée est de 2 comprimés de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé. Des doses complémentaires peuvent être administrées en fonction des besoins, sans dépasser 8 comprimés par jour (soit 300 mg de tramadol et 2 600 mg de paracétamol).

Les prises doivent être espacées d'au moins six heures.

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé ne doit en aucun cas être administré plus longtemps qu'il n'est strictement nécessaire (voir aussi rubrique 4.4). Si la nature ou la sévérité de la maladie imposent un traitement répété ou un traitement prolongé, une surveillance attentive et régulière doit être effectuée (avec des pauses thérapeutiques si possible) pour vérifier si la poursuite du traitement est nécessaire.

Enfants

La sécurité et l'efficacité de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Le traitement n'est donc pas recommandé dans cette population.

Patients âgés

La posologie habituelle peut être utilisée, bien qu'une augmentation de 17 % de la demi-vie d'élimination du tramadol ait été observée chez des sujets volontaires de plus de 75 ans après administration orale.

Chez les patients âgés de plus de 75 ans, un intervalle minimum de 6 heures entre deux prises est recommandé en raison de la présence de tramadol.

Insuffisance rénale

En raison de la présence de tramadol, la prise de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé n'est pas recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min). En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 10 et 30 ml/min), l'intervalle entre les prises doit être porté à 12 heures. Le tramadol étant éliminé très lentement par hémodialyse ou hémofiltration, une administration post-dialyse n'est généralement pas nécessaire pour maintenir l'analgésie.

Insuffisance hépatique

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). En cas d'insuffisance hépatique modérée, un allongement de l'intervalle posologique doit être envisagé (voir rubrique 4.4).

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés sans les croquer, en buvant une quantité d'eau suffisante. Ils ne doivent pas être fractionnés ni mâchés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Intoxication aiguë par l'alcool, les hypnotiques, les analgésiques centraux, les opioïdes ou les psychotropes.

· TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être administré aux patients qui sont traités par des inhibiteurs de la mono-amine-oxydase ou l'ont été dans les 2 semaines précédentes (voir rubrique 4.5).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Epilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans : ne pas dépasser la dose maximale de 8 comprimés de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé. Afin d'éviter tout risque de surdosage accidentel, les patients doivent être informés de ne pas dépasser la dose recommandée et de ne pas prendre d'autres médicaments contenant du paracétamol (y compris les médicaments disponibles sans ordonnance) ou du tramadol, sans l'avis d'un médecin.

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé n'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min).

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les risques associés à un surdosage en paracétamol sont plus élevés chez les patients présentant une atteinte hépatique alcoolique non cirrhotique. En cas d'insuffisance hépatique modérée, un allongement de l'intervalle posologique doit être soigneusement envisagé.

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé n'est pas recommandé en cas d'insuffisance respiratoire sévère.

Le tramadol n'est pas adapté au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu'il soit un agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage des morphiniques.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients prédisposés, traités par tramadol ou traités par des médicaments diminuant le seuil épileptogène, en particulier les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, analgésiques centraux ou anesthésiques locaux. Les patients épileptiques contrôlés par un traitement et les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé qu'en cas de nécessité absolue. Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque peut être majoré lorsque les doses de tramadol dépassent la dose maximale recommandée.

L'administration concomitante d'agonistes-antagonistes morphiniques (nalbuphine, buprénorphine, pentazocine) n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Précautions d'emploi

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé doit être utilisé avec prudence chez les patients dépendants aux opioïdes, présentant un traumatisme crânien, prédisposés aux convulsions, présentant des dysfonctionnements des voies biliaires, en état de choc, ayant une altération de la conscience d'origine inconnue, des troubles centraux ou périphériques de la fonction respiratoire ou présentant une augmentation de la pression intracrânienne.

Un surdosage en paracétamol peut engendrer une toxicité hépatique chez certains patients.

Aux doses thérapeutiques, le tramadol peut entraîner des symptômes de sevrage. De rares cas de dépendance et d'abus ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage des opiacés, peuvent apparaître (voir rubrique 4.8).

Dans une étude, l'utilisation de tramadol au cours d'une anesthésie générale par enflurane et protoxyde d'azote a favorisé la mémoire peropératoire. Dans l'attente de données complémentaires, l'utilisation du tramadol pendant les anesthésies peu profondes doit être évitée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées :

+ IMAO non sélectifs : risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique (diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion, voire coma).

+ IMAO sélectifs A : par extrapolation à partir des IMAO non sélectifs, risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique (diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion, voire coma).

+ IMAO sélectifs B : manifestations d'excitation centrale évoquant un syndrome sérotoninergique (diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion, voire coma).

En cas de traitement récent par IMAO, respecter un délai de 2 semaines avant l'instauration d'un traitement par tramadol.

Associations déconseillées :

+ Alcool : majoration de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques : risque de diminution de l'efficacité et de la durée d'action en raison de la diminution des concentrations plasmatiques du tramadol.

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) : diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Associations à prendre en compte

+ Des cas isolés de syndrome sérotoninergique ayant un lien chronologique avec la prise de doses thérapeutiques de tramadol en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRSS) et les triptans, ont été rapportés. Les signes du syndrome sérotoninergique peuvent être les suivants: confusion, agitation, fièvre, sueurs, ataxie, hyperréflexie, myoclonies et diarrhée.

+ Autres dérivés morphiniques (y compris antitussifs et traitements de substitution), benzodiazépines, barbituriques: risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Autres dépresseurs du système nerveux central, tels qu'autres dérivés morphiniques (incluant les médicaments antitussifs et les traitements de substitution), barbituriques, benzodiazépines, autres anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs, neuroleptiques, antihypertenseurs centraux, thalidomide, baclofène. Ces médicaments peuvent majorer la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ En fonction des besoins cliniques, une évaluation du temps de prothrombine doit être réalisée périodiquement en cas de co-administration de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé et de dérivés de type warfarine car des allongements de l'INR ont été rapportés.

+ D'autres médicaments connus pour inhiber le CYP3A4, tels que le kétoconazole et l'érythromycine, peuvent inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métabolite actif O-déméthylé. L'importance clinique de cette interaction n'a pas été étudiée.

+ Médicaments diminuant le seuil épileptogène, tels que bupropion, antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques et neuroleptiques. L'administration concomitante de tramadol avec ces médicaments peut accroître le risque de convulsions. La vitesse d'absorption du paracétamol peut être augmentée par le métoclopramide ou la dompéridone et son absorption peut être diminuée par la cholestyramine.

+ Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoire de l'anti-émétique antagoniste des récepteurs 5HT3 (ondansétron) a nécessité l'augmentation des doses de tramadol chez les patients souffrant de douleurs post-opératoires.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé étant une association fixe de substances actives à base de tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse.

Paracétamol

Les études épidémiologiques concernant la grossesse n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du paracétamol utilisé aux doses recommandées, mais les patientes doivent suivre l'avis de leur médecin concernant son utilisation.

Tramadol

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du tramadol chez la femme enceinte. Le tramadol traverse la barrière placentaire et son utilisation chronique pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. Il ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse.

Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Chez les nouveau-nés, il peut induire des modifications de la fréquence respiratoire qui ne sont généralement pas cliniquement significatives.

Allaitement

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé étant une association fixe de substances actives contenant du tramadol, ce médicament ne doit pas être pris pendant l'allaitement.

Paracétamol

Le paracétamol est excrété dans le lait maternel en quantités non cliniquement significatives. Les données publiées à ce jour sur le paracétamol ne contre-indiquent pas son usage pendant l'allaitement.

Tramadol

Le tramadol et ses métabolites sont excrétés en faibles quantités dans le lait maternel. Lors de l'allaitement, environ 0,1 % de la dose administrée à la mère pourrait être ingéré par le nouveau-né. Le chlorhydrate de tramadol ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le tramadol peut entraîner une somnolence ou une sensation de vertiges, qui peuvent être exacerbées par l'alcool ou d'autres dépresseurs du système nerveux central. En cas de survenue de ces symptômes, le patient ne doit pas conduire ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables pouvant survenir en cours de traitement par TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé sont classés selon les groupes suivants en fonction de leur ordre de fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant les essais cliniques réalisés avec l'association tramadol/paracétamol sont des nausées, des vertiges et une somnolence, observés chez plus de 10 % des patients.

Troubles cardiaques

· Peu fréquent: hypertension, palpitations, tachycardie, arythmie.

Troubles du système nerveux

· Très fréquent : vertiges, somnolence.

· Fréquent : céphalées, tremblements.

· Peu fréquent : contractions musculaires involontaires, paresthésies, acouphènes.

· Rare : ataxie, convulsions.

Troubles psychiatriques

· Fréquent : confusion, troubles de l'humeur (anxiété, nervosité, euphorie), troubles du sommeil.

· Peu fréquent : dépression, hallucinations, cauchemars, amnésie.

· Rare : dépendance médicamenteuse.

Surveillance post-commercialisation

· Très rare : abus.

Troubles visuels

· Rare : vision floue.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

· Peu fréquent : dyspnée.

Troubles gastro-intestinaux

· Très fréquent : nausées.

· Fréquent : vomissements, constipation, sécheresse buccale, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences.

· Peu fréquent : dysphagie, méléna.

Troubles hépatobiliaires

· Peu fréquent: élévation des transaminases hépatiques.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

· Fréquent: sueurs, prurit.

· Peu fréquent: réactions cutanées (par exemple, éruption cutanée, urticaire).

Troubles du rein et des voies urinaires

· Peu fréquent: albuminurie, troubles mictionnels (dysurie et rétention urinaire).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

· Peu fréquent: frissons, bouffées de chaleurs, douleurs thoraciques.

Bien qu'elle n'ait pas été observée au cours des études cliniques, la survenue d'effets indésirables connus pour être liés à l'administration de tramadol ou de paracétamol ne peut être exclue :

Tramadol

· Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus.

· Les données post-marketing du tramadol ont révélé de rares modifications de l'effet de la warfarine, notamment une élévation du temps de prothrombine.

· Rare: réactions allergiques avec symptômes respiratoires (par exemple dyspnée, bronchospasme, respiration sifflante, dème de Quincke) et anaphylaxie.

· Rare: modification de l'appétit, faiblesse musculaire, dépression respiratoire.

· Des effets indésirables psychiques dont l'intensité et la nature varient d'un patient à l'autre (selon la sensibilité individuelle et la durée du traitement) peuvent survenir après l'administration de tramadol. Ils incluent des modifications de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement une diminution de l'activité, occasionnellement une augmentation) et des modifications des capacités cognitives et sensorielles (par exemple, capacité décisionnelle, troubles du comportement ou de la perception).

· L'aggravation d'un asthme a été rapportée bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.

· Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage des opiacés, peuvent survenir, tels que: agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux. D'autres symptômes ont été rarement rapportés à la suite d'un arrêt brutal du chlorhydrate de tramadol: attaques de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes, et troubles inhabituels du SNC.

Paracétamol

· Les effets indésirables du paracétamol sont rares, toutefois une hypersensibilité incluant une éruption cutanée peut survenir. Des cas de dyscrasie sanguine ont été rapportés, incluant une thrombocytopénie et une agranulocytose, mais la relation de causalité avec le paracétamol n'a pas été établie dans tous les cas.

· Plusieurs rapports suggèrent que le paracétamol pourrait entraîner une hypoprothrombinémie en cas d'administration conjointe avec des composés de type warfarine. Dans d'autres études, le temps de prothrombine est resté inchangé.

4.9. Surdosage

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé est une association fixe de principes actifs. En cas de surdosage, la symptomatologie peut inclure les signes et symptômes de toxicité du tramadol, du paracétamol ou de ces deux principes actifs.

Symptômes liés au surdosage en tramadol

En principe, lors d'une intoxication par le tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d'autres analgésiques à action centrale (opioïdes) sont attendus. Il s'agit en particulier de: myosis, vomissements, collapsus cardiovasculaire, troubles de la conscience allant jusqu'au coma, convulsions et dépression respiratoire pouvant aller jusqu'à l'arrêt respiratoire.

Symptômes liés au surdosage en paracétamol

Un surdosage est particulièrement préoccupant chez les jeunes enfants. Dans les 24 premières heures, les symptômes d'un surdosage en paracétamol se manifestent par: pâleur, nausées, vomissements, anorexie et douleurs abdominales. Une atteinte hépatique peut apparaître dans les 12 à 48 heures suivant l'ingestion. Des anomalies du métabolisme glucidique et une acidose métabolique peuvent survenir. En cas d'intoxication sévère, l'insuffisance hépatique peut évoluer vers une encéphalopathie, un coma et la mort. Une insuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë peut apparaître même en l'absence d'atteinte hépatique sévère. Des cas d'arythmie cardiaque et de pancréatite ont été rapportés.

Une atteinte hépatique peut survenir chez l'adulte après ingestion de 7,5 à 10 g, ou plus, de paracétamol. On estime qu'une quantité excessive de métabolites toxiques (habituellement inactivés par le glutathion lors de l'ingestion de paracétamol aux doses normales) pourrait se lier de façon irréversible au tissu hépatique.

Traitement d'urgence

· Transfert immédiat dans une unité spécialisée.

· Maintien des fonctions respiratoire et circulatoire.

· Avant l'instauration du traitement, une prise de sang doit être effectuée dès que possible après le surdosage afin de mesurer les concentrations plasmatiques du paracétamol et du tramadol, et de réaliser les tests hépatiques.

· Les tests hépatiques doivent être effectués au départ (du surdosage) et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), qui se normalisent après une ou deux semaines.

· Pratiquer une vidange gastrique en faisant vomir le patient (s'il est conscient) par irritation ou par lavage gastrique.

· Le maintien des fonctions vitales, en particulier le maintien de la liberté des voies aériennes et de la fonction cardiovasculaire, doit être mis en place; la naloxone est l'antidote en cas de dépression respiratoire; les convulsions peuvent être traitées par du diazépam.

· Le tramadol est très faiblement éliminé par hémodialyse ou hémofiltration. Le traitement de lintoxication aiguë par TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé par hemodialyse ou hemofiltration seule nest pas approprié à une détoxification.

Un traitement immédiat est essentiel dans la prise en charge d'un surdosage en paracétamol. Même en l'absence de symptômes précoces cliniquement significatifs, le patient doit être hospitalisé en urgence et placé sous surveillance médicale immédiate. Un lavage gastrique doit être pratiqué chez tout adulte ou adolescent ayant ingéré environ 7,5 g ou plus de paracétamol dans les 4 heures précédentes et chez un enfant ayant ingéré une dose ≥ 150 mg/kg de paracétamol dans les 4 heures précédentes. Les concentrations plasmatiques en paracétamol doivent être mesurées plus de 4 heures après le surdosage afin d'évaluer le risque d'atteinte hépatique (en utilisant le nomogramme du surdosage en paracétamol). L'administration intraveineuse de N-acétylcystéine est plus efficace lorsqu'elle est débutée dans les 8 heures suivant le surdosage. Toutefois, la N-acétylcystéine doit être administrée même si la prise en charge intervient plus de 8 heures après le surdosage et elle doit être continuée pendant toute la durée du traitement. Le traitement par la N-acétylcystéine doit être instauré immédiatement en cas de suspicion de surdosage massif. Des mesures permettant le maintien des fonctions vitales doivent être disponibles.

Quelle que soit la quantité de paracétamol rapportée avoir été ingérée, l'antidote du paracétamol, la N-acétylcystéine, doit être administré par voie orale ou intraveineuse dans les plus brefs délais, si possible dans les 8 heures suivant l'intoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: autres opiacés, code ATC: N02AX52.

Antalgique

Le tramadol est un antalgique opioïde agissant sur le système nerveux central. Le tramadol est un agoniste pur non sélectif des récepteurs morphiniques μ, δ et κ, avec une affinité plus élevée pour les récepteurs μ. Les autres mécanismes contribuant aux effets analgésiques du produit sont l'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération de sérotonine. Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une large gamme de doses antalgiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire. De même, la motilité gastro-intestinale n'est pas modifiée. Les effets sur le système cardiovasculaire sont généralement peu marqués. La puissance du tramadol serait de 1/10^e à 1/6^e de celle de la morphine.

Le mécanisme d'action précis des propriétés antalgiques du paracétamol reste à établir; il pourrait impliquer des actions centrales et périphériques.

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé est classé comme antalgique de palier II dans l'échelle de la douleur de l'OMS et doit être considéré comme tel par le médecin prescripteur.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le tramadol est administré sous forme racémique et les formes [-] et [+] du tramadol et de son métabolite M1 sont détectées dans la circulation sanguine. Bien que le tramadol soit absorbé rapidement après administration, son absorption est plus lente (et sa demi-vie plus longue) que celle du paracétamol.

Après administration orale unique d'un comprimé de tramadol/paracétamol (37,5 mg/325 mg), les pics de concentration plasmatique de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 4,2 μg/ml (paracétamol) sont respectivement atteints après 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 0,9 h (paracétamol). Les demi-vies d'élimination moyennes t_1/2 sont de 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 2,5 h (paracétamol).

Lors des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains après administration orale unique et répétée de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé, aucune modification significative des paramètres cinétiques de chaque substance active n'a été observée par rapport aux paramètres de chacune des substances actives utilisées seules.

Absorption

Le tramadol racémique est absorbé rapidement et presque entièrement après administration par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique de 100 mg est d'environ 75 %. Après administration répétée, la biodisponibilité augmente et atteint environ 90 %.

Après une administration de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé, l'absorption orale du paracétamol est rapide et presque complète et intervient principalement dans l'intestin grêle. Les pics de concentration plasmatique du paracétamol sont atteints en 1 heure et ne sont pas modifiés par l'administration concomitante de tramadol.

L'administration orale de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé en association avec des aliments n'a pas d'effet significatif sur le pic des concentrations plasmatiques ou sur le taux d'absorption du tramadol ou du paracétamol; ce médicament peut donc être pris indépendamment des repas.

Distribution

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (V_d,β = 203 ± 40 l). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Le paracétamol semble se distribuer largement dans les principaux tissus du corps humain à l'exception des graisses. Son volume apparent de distribution est d'environ 0,9 l/kg. Une fraction relativement limitée (environ 20 %) de paracétamol se lie aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Le tramadol est métabolisé de façon importante après administration par voie orale. Environ 30 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme inchangée alors que 60 % de la dose est excrétée sous forme de métabolites.

Le tramadol est métabolisé par O-déméthylation (catalysée par l'enzyme CYP2D6) en métabolite M1, et par N-déméthylation (catalysée par l'enzyme CYP3A) en métabolite M2. Le métabolite M1 est ensuite métabolisé par N-déméthylation et conjugaison avec l'acide glucuronique. La demi-vie plasmatique d'élimination du métabolite M1 est de 7 heures. Le métabolite M1 possède des propriétés antalgiques et est plus puissant que la molécule mère. Les concentrations plasmatiques du métabolite M1 sont plusieurs fois inférieures à celles du tramadol et sa contribution à l'effet clinique n'est probablement pas modifiée lors d'administrations répétées.

Le paracétamol est principalement métabolisé au niveau du foie selon 2 voies hépatiques majeures: la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie peut être rapidement saturée aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4 %) est transformée par le cytochrome P 450 en un métabolite actif (la N-acétyl benzoquinone imine) qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, en cas d'intoxication massive, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.

Elimination

Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins.

La demi-vie du paracétamol est d'environ 2 à 3 heures chez les adultes. Elle est plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez les nouveau-nés et les patients cirrhotiques. Le paracétamol est principalement éliminé par formation dose-dépendante de dérivés glucuro- et sulfo-conjugués. Moins de 9 % du paracétamol est excrété sous forme inchangée dans les urines.

En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie des deux substances est allongée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude préclinique n'a été réalisée sur l'association fixe (tramadol et paracétamol) pour en évaluer la carcinogenèse, la mutagenèse ou leffet sur la fertilité.

Aucun effet tératogène imputable au médicament n'a été observé dans la progéniture de rats traités par voie orale par l'association tramadol/paracétamol.

L'association tramadol/paracétamol s'est avérée embryotoxique et ftotoxique chez le rat à dose materno-toxique (50/434 mg/kg tramadol/paracétamol), soit 8,3 fois la dose thérapeutique maximale chez l'homme. Aucun effet tératogène n'a été observé à cette dose. La toxicité embryonnaire et ftale s'est traduite par une diminution du poids des ftus et par une augmentation des côtes surnuméraires. Des posologies plus faibles, entraînant une materno-toxicité moins sévère (10/87 et 25/217 mg/kg tramadol/paracétamol) n'ont pas entraîné de toxicité embryonnaire ou ftale.

Les résultats des tests classiques de mutagénicité n'ont pas révélé de risque génotoxique potentiel du tramadol chez l'homme.

Les résultats des tests de carcinogénicité ne suggèrent pas de risque potentiel du tramadol chez l'homme.

Les études réalisées chez l'animal avec le tramadol révèlent, à doses très élevées, un effet sur l'organogenèse, l'ossification et la mortalité néonatale, associé à une maternotoxicité. La fertilité, les capacités de reproduction et le développement de la progéniture nont pas été modifiés. Le tramadol traverse la barrière placentaire. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé avec le tramadol administré par voie orale jusqu'à des doses de 50 mg/kg chez le rat mâle et de 75 mg/kg chez le rat femelle.

Des études poussées n'ont pas mis en évidence de risque génotoxique significatif du paracétamol à doses thérapeutiques (c'est-à-dire, non toxiques).

Chez le rat et la souris, des études à long terme n'ont pas mis en évidence deffet cancérigène significatif aux doses non hépatotoxiques du paracétamol.

A ce jour, les études animales et la vaste expérience chez l'homme n'ont pas mis en évidence de toxicité sur les fonctions de reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Amidon de maïs prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry Jaune 15B82958: Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer jaune (E172), polysorbate 80.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation