RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 13/01/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MYCOPHENOLATE MOFETIL ARROW 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 500 mg de mycophénolate mofétil.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Les comprimés MYCOPHENOLATE MOFETIL ARROW sont des comprimés pelliculés, oblongs de couleur lavande, gravé « RDY » sur une face et « 585 » sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le mycophénolate est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticostéroïdes pour la prévention du rejet aigu d'organes chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La mise en œuvre et le suivi du traitement par mycophénolate doivent être effectués par des médecins spécialistes des greffes ayant les compétences correspondantes.

Utilisation en transplantation rénale:

Adultes: par voie orale, le traitement par mycophénolate doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe. La posologie recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (posologie quotidienne de 2 g).

Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans): la posologie recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m² administrée par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour). Les comprimés de mycophénolate doivent être uniquement prescrits aux patients dont la surface corporelle est supérieure à 1,5 m², à une posologie de 1 g deux fois par jour (posologie quotidienne de 2 g). Dans cette tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plus importante que chez l'adulte (voir la rubrique 4.8). Une réduction temporaire de la dose ou une interruption du traitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise en œuvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de la réaction.

Enfants (< 2 ans): les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et par conséquent, l'utilisation n'est pas préconisée dans cette tranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque:

Adultes: par voie orale, le traitement par mycophénolate doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe. La posologie recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Enfants: aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique:

Adultes: le mycophénolate par voie intraveineuse doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique, avec un relais par mycophénolate mofétil par voie orale dès qu'il peut être toléré. La dose orale recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour (posologie quotidienne de 3 g).

Enfants: aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation chez les personnes âgées (65 ans ou plus): les posologies recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Utilisation en cas d'insuffisance rénale:

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m²), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive.

Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal après l'opération, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie (voir la rubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible concernant les patients transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'une insuffisance rénale chronique sévère.

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique sévère:

Aucune adaptation de posologie n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet:

L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil.

Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA; une diminution de la dose de mycophénolate ou une interruption du traitement ne sont pas nécessaires. Il n'y a pas d'argument justifiant l'ajustement de la dose de mycophénolate en cas de rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

4.3. Contre-indications

Une hypersensibilité au mycophénolate a été observée (voir rubrique 4.8). Par conséquent, le mycophénolate est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil ou à l'acide mycophénolique.

Le mycophénolate est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6).

Pour les informations sur l'utilisation pendant la grossesse et les mesures contraceptives requises, voir la rubrique 4.6.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association dont le mycophénolate sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un agent spécifique. Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'une crème solaire à indice de protection élevé.

Les patients traités par le mycophénolate doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou toute autre manifestation de myélosuppression.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil, présentent un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires), d'infections mortelles et de septicémie (voir rubrique 4.8). La néphropathie associée au virus BK et la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC comptent parmi ces infections opportunistes. Ces infections sont souvent liées à un degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie, qui peut être liée au mycophénolate mofétil lui-même, aux traitements concomitants, aux infections virales, ou à une association de ces facteurs. Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, la numération sanguine complète doit être contrôlée chaque semaine au cours du premier mois, deux fois par mois les deuxième et troisième mois puis une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (taux absolu des polynucléaires neutrophiles <1,3 x 10³/µl) il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le traitement par mycophénolate mofétil.

Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie n'est pas connu. L'érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement par mycophénolate mofétil. Toute modification du traitement par mycophénolate mofétil ne sera entreprise que sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Les patients seront avertis que pendant le traitement par mycophénolate mofétil, les vaccins peuvent être moins efficaces et qu'il faut éviter l'utilisation de vaccins à virus vivant atténué (voir rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales relatives à la vaccination antigrippale.

Le traitement par mycophénolate mofétil ayant entraîné à une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, dont de rares cas d'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie ou de perforation, le mycophénolate mofétil doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'une affection digestive sévère évolutive.

Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc en théorie être évité chez les patients présentant un déficit héréditaire rare en hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT) tel que le syndrome de Lesch-Nyhan ou de Kelley-Seegmiller.

Il est recommandé de ne pas administrer le mycophénolate mofétil en même temps que l'azathioprine car une telle association n'a pas été étudiée.

Compte tenu de la réduction significative de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA par la cholestyramine, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

Le rapport bénéfice/risque de l'association du mycophénolate mofétil avec le tacrolimus ou le sirolimus n'a pas été établi (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

+ Aciclovir:

Des concentrations plasmatiques d'aciclovir plus élevées ont été observées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l'administration d'aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucoronide phénolique du MPA) étaient minimales (augmentation du MPAG de 8 %) et ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques du MPAG sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, tout comme les concentrations d'aciclovir, il est possible que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues, comme par exemple, le valaciclovir, entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire entraînant ainsi une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

+ Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP):

Une diminution de l’exposition à l'acide mycophénolique (AMP) a été observée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d'aluminium et les IPP, incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec le mycophénolate mofétil. Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients traités par mycophénolate mofétil prenant des IPP par rapport aux patients traités par mycophénolate mofétil ne prenant pas d’IPP, aucune différence significative n'a été observée. Ces données permettent d’extrapoler cette conclusion à tous les antiacides car la réduction de l'exposition au mycophénolate mofétil lorsqu’il est co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium est considérablement plus faible que lorsqu’il est co-administré avec les IPP.

+ Cholestyramine:

L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA (voir rubriques 4.4 et 5.2). La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Médicaments interférant avec le cycle entérohépatique:

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Ciclosporine A:

La pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) n'est pas affectée par le mycophénolate mofétil. En revanche, en cas d'arrêt d'un traitement concomitant par la ciclosporine, on peut s'attendre à une augmentation de l'ASC du MPA d'environ 30 %.

+ Ganciclovir:

Du fait d'une part, des résultats d'une étude d'administration en dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et de ganciclovir par voie intraveineuse, et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces molécules (qui exercent une compétition au niveau des mécanismes de la sécrétion tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification substantielle des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et une adaptation des doses de mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par mycophénolate et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

+ Contraceptifs oraux:

La pharmacocinétique et la pharmacodynamique des contraceptifs oraux n'ont pas été affectées lors de la co-administration de mycophénolate (voir rubrique 5.2).

+ Rifampicine:

Chez les patients ne prenant pas de ciclosporine, l'administration concomitante de mycophénolate et de rifampicine a entraîné une diminution de l'exposition au MPA (ASC_{0-12 h} ) de 18 % à 70 %.

Il est recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les doses de mycophénolate en conséquence afin de maintenir l'efficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.

+ Sirolimus:

Chez les patients transplantés rénaux, l'administration concomitante de mycophénolate et de CsA a entraîné une diminution de l'exposition au MPA de 30 à 50 % comparé aux patients recevant l'association de sirolimus et de doses similaires de mycophénolate (voir rubrique 4.4).

+ Sévélamer:

Une diminution de la concentration maximale (C_max) du MPA et de l'ASC_{0-12 h} de 30 % et 25 % respectivement, a été observée lors de l'administration concomitante de mycophénolate et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c'est-à-dire rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer le mycophénolate au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'existe aucune donnée sur le mycophénolate administré avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

+ Triméthoprime/sulfaméthoxazole:

Aucun effet sur la biodisponibilité du MPA n'a été observé.

+ Norfloxacine et métronidazole:

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque le mycophénolate était administré soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Toutefois, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de mycophénolate.

+ Ciprofloxacine et association amoxicilline - acide clavulanique:

Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles (minimales) ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'association amoxicilline-acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivant son arrêt. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de changements dans l'exposition globale au MPA. Une modification de la dose de mycophénolate ne devrait donc normalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être mise en place durant l'administration concomitante et peu après l'arrêt du traitement antibiotique.

+ Tacrolimus:

Chez les patients transplantés hépatiques recevant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus, l'ASC et la C_max du MPA, le métabolite actif du mycophénolate, n'ont pas été affectées de manière significative par l'administration concomitante de tacrolimus. En revanche, une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses multiples de mycophénolate mofétil (1,5 g deux fois par jour) à des patients recevant du tacrolimus. Cependant, chez les patients transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé être affectée par le mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4).

+ Autres interactions:

L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe multiplie par trois l'ASC plasmatique du MPAG. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent entrer en compétition avec le MPAG et entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.

+ Vaccins à virus vivant:

Les vaccins à virus vivant ne doivent pas être administrés aux patients dont la réponse immunitaire est altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée (voir rubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il est recommandé de ne pas instaurer de traitement par le mycophénolate avant de disposer d'un test de grossesse négatif. Une contraception efficace doit être prescrite avant le début du traitement par le mycophénolate, pendant le traitement ainsi qu'au cours des six semaines suivant son arrêt (voir rubrique 4.5).

Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de survenue d'une grossesse.

L'utilisation du mycophénolate n'est pas recommandée pendant la grossesse et doit être réservée aux situations dans lesquelles il n'existe pas d'alternative thérapeutique adaptée. Le mycophénolate mofétil ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel encouru par le fœtus. Les données concernant l'utilisation du mycophénolate chez la femme enceinte sont limitées. Toutefois, des malformations congénitales, incluant des malformations de l'oreille, plus précisément une oreille externe/moyenne anormalement formée ou absente, ont été rapportées chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse. Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Il a été mis en évidence que le mycophénolate mofétil est excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si cette substance est excrétée dans le lait maternel humain. Le mycophénolate mofétil est contre-indiqué chez la femme allaitante en raison d'éventuels effets indésirables sévères chez l'enfant allaité (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude concernant les effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n'a été réalisée. Le profil pharmacodynamique et les effets indésirables rapportés indiquent qu'un effet est peu probable.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essais cliniques:

Les principaux effets indésirables liés à l'administration du mycophénolate mofétil en association à la ciclosporine et aux corticoïdes sont: diarrhée, leucopénie, septicémie et vomissements. Il apparaît que certains types d'infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4).

Tumeurs malignes:

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier cutanées (voir rubrique 4.4). Lors d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques (2 ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs et suivis pendant plus d'un an, 0,6 % des patients ont développé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome. Des cancers cutanés non mélanomateux sont survenus chez 3,6 % des patients; d'autres types de tumeurs sont survenus chez 1,1 % des patients. Comparées aux données à 1 an, la fréquence de tumeurs malignes n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les patients transplantés rénaux et cardiaques. Les patients transplantés hépatiques ont été suivis pendant un an ou plus mais moins de 3 ans.

Infections opportunistes:

Tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec la charge totale d'immunosuppression (voir rubrique 4.4). Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés réalisés chez des patients transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins 1 an, les infections opportunistes les plus fréquemment observées étaient les candidoses cutanéo-muqueuses, la virémie ou syndrome à cytomégalovirus (CMV) et l'herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à CMV était de 13,5 %.

Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans):

Lors d'un essai clinique conduit chez 92 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des effets indésirables étaient généralement semblables à ceux observés chez des patients adultes ayant reçu 1 g de mycophénolate deux fois par jour. Toutefois, les effets indésirables suivants, liés au traitement, étaient plus fréquents dans la population pédiatrique, en particulier chez les enfants de moins de 6 ans par rapport à la population adulte: diarrhée, septicémie, leucopénie, anémie et infections.

Personnes âgées (65 ans ou plus):

Les patients âgés (65 ans ou plus) présentent généralement un risque plus élevé d'effets indésirables dû à l'immunosuppression. Les patients âgés traités par mycophénolate mofétil comme composante d'un traitement immunosuppresseur combiné, peuvent présenter par rapport aux patients plus jeunes, un risque accru, d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'œdème pulmonaire.

Autres effets indésirables:

Les effets indésirables, probablement ou éventuellement liés au mycophénolate mofétil, rapportés chez ≥ 1/10 et chez ≥ 1/100 à <1/10 des patients traités par le mycophénolate mofétil lors des études cliniques contrôlées réalisées chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques sont répertoriés dans le tableau ci-dessous.

Effets indésirables, probablement ou éventuellement liés au mycophénolate mofétil, rapportés chez les patients traités au mycophénolate mofétil lors des essais cliniques réalisés chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques.

Au sein des classes de systèmes-organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Remarque: lors d'études de phase III portant sur la prévention du rejet de greffon, 501 patients transplantés rénaux ont reçu 2 g de mycophénolate par jour; 289 patients transplantés cardiaques ont reçu 3 g de mycophénolate par jour et 277 patients transplantés hépatiques ont été traités avec 2 g de mycophénolate en perfusion avec un relais de 3 g de mycophénolate oral par jour.

Les effets indésirables suivants concernent les réactions indésirables observées depuis la commercialisation:

Les types d'effets indésirables observés avec le mycophénolate depuis sa commercialisation sont semblables à ceux constatés lors des essais contrôlés portant sur des greffes rénales, cardiaques ou hépatiques. Les autres effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont décrits ci-dessous avec les fréquences rapportées entre parenthèses lorsqu'elles sont connues.

Troubles digestifs:

Hyperplasie gingivale (≥1/100 à <1/10), colite, dont colite à cytomégalovirus (≥1/100 à <1/10), pancréatite (≥1/100 à <1/10) et atrophie intestinale villositaire.

Troubles liés à l'immunosuppression:

Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, notamment méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont été rapportés chez des patients traités avec des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil.

Des cas d'agranulocytose (≥ 1/1 000 à <1/100) et de neutropénie ont été rapportés. Par conséquent une surveillance régulière des patients prenant du mycophénolate mofétil est conseillée (voir rubrique 4.4). Des cas d'anémie aplasique et de dépression médullaire dont certains d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités au mycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par le mycophénolate (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements peuvent suggérer un retard de maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par mycophénolate.

Hypersensibilité:

Des réactions d'hypersensibilité, incluant œdème angioneurotique et réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Affections congénitales:

Voir informations complémentaires à la rubrique 4.6.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains ayant eu une évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate en association avec d'autres immunosuppresseurs.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage par mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d'essais cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans un grand nombre de ces cas, aucun effet indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des effets indésirables ont été rapportés, ces événements reflétaient le profil de tolérance connu du médicament.

On s'attend à ce qu'un surdosage de mycophénolate mofétil entraîne éventuellement une immunosuppression excessive et augmente la susceptibilité aux infections et à la myélosuppression (voir rubrique 4.4). Si une neutropénie se développe, le traitement par mycophénolate doit être immédiatement interrompu ou la posologie réduite (voir rubrique 4.4).

L'hémodialyse ne semble pas permettre l'élimination de quantités cliniquement importantes de MPA ou de MPAG. Les séquestrants des acides biliaires, tels que la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant le cycle entéro-hépatique du médicament (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: AGENTS IMMUNOSUPPRESSEURS, Code ATC: L04AA06.

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la voie de synthèse de novo des nucléotides guanidine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes T et B dépend essentiellement de la synthèse de novo des purines alors que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques de suppléance, le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé puis transformé en son métabolite actif, le MPA, par une métabolisation présystémique complète. L'activité immunosuppressive du mycophénolate, mise en évidence par la suppression du rejet aigu après une greffe rénale, est liée à la concentration en MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration orale correspond, compte tenu de l'ASC du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par voie intraveineuse. L'alimentation n'a aucun effet sur le degré d'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil lorsqu'il est administré à des doses de 1,5 g deux fois par jour à des patients transplantés rénaux. Toutefois, la C_max du MPA a été réduite de 40 % en présence d'aliments. Après administration orale, le mycophénolate mofétil n'est pas systématiquement mesurable dans le plasma. Aux concentrations cliniquement efficaces, le MPA est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.

Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe habituellement des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA 6 à 12 heures après l'administration du médicament. L'ASC du MPA diminue d'environ 40 % lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), indiquant qu'il existe un cycle entéro-hépatique important.

Le MPA est métabolisé principalement par la glucuronyl-transférase en glucoronide phénolique du MPA (MPAG), lequel n'est pas pharmacologiquement actif.

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radiomarqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raison de 93 % de la dose dans l'urine et de 6 % dans les selles. La majorité (environ 87 %) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas éliminés par hémodialyse. Toutefois, à des concentrations plasmatiques de MPAG élevées (> 100 µg/ml), de faibles quantités de MPAG sont éliminées.

Au cours de la période suivant immédiatement la transplantation (moins de 40 jours après la greffe), chez les patients transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de C_max du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive post- transplantation (3 à 6 mois après la greffe).

Insuffisance rénale:

Dans un essai en dose unique (6 sujets par groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m²) était 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes observées chez les sujets sains ou chez les patients souffrant d'insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère était 3 à 6 fois plus importante que celle observée chez les sujets sains ou les patients présentant une insuffisance rénale modérée, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible pour les patients transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'une insuffisance rénale chronique grave.

Retard à la reprise de fonction du greffon rénal:

Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal après transplantation, l'ASC_{(0-12 h)} moyenne du MPA était comparable à celle observée chez les patients transplantés ne présentant pas un tel retard.

L'ASC_{(0-12 h)} moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard de reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon. Il n'apparaît pas nécessaire d'adapter la posologie du mycophénolate.

Insuffisance hépatique:

Chez des volontaires atteints de cirrhose alcoolique, les processus de glucuronidation hépatique du MPA ont été relativement peu affectés par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ces processus sont probablement fonction du type d'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.

Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans):

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate à une dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive post-transplantation. Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaient similaires en période précoce et tardive post-transplantation.

Personnes âgées (65 ans ou plus):

Les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate chez le sujet âgé n'ont pas été totalement évalués.

Contraceptifs oraux:

La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de mycophénolate (voir rubrique 4.5). Une étude avec mycophénolate administré à la posologie de 1 g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne prenant pas d'autres immunosuppresseurs) en co-administration avec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) sur 3 cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative du mycophénolate sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, de FSH et de progestérone n'ont pas été significativement modifiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des modèles expérimentaux, le mycophénolate mofétil n'a fait preuve d'aucun effet oncogène. La dose la plus forte testée lors des études animales de carcinogénicité a conduit à une exposition systémique (ASC ou C_max) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez des patients transplantés rénaux traités à la posologie recommandée de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois supérieure à celle observée chez les patients transplantés cardiaques à la dose clinique recommandée de 3 g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris et test in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont mis en évidence que le mycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'action pharmacodynamique, c'est-à-dire à l'inhibition de la synthèse des nucléotides des cellules sensibles. D'autres tests in vitro visant à détecter une mutation génique n'ont pas mis en évidence d'activité génotoxique.

Le mycophénolate mofétil n'a pas eu d'effet sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique observée à cette dose représente 2 à 3 fois celle obtenue chez l'homme à la posologie recommandée de 2 g/jour chez les patients transplantés rénaux et 1,3 à 2 fois celle obtenue à la posologie recommandée de 3 g /jour chez les patients transplantés cardiaques. Dans une étude sur la fertilité et la reproduction de rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (comprenant une anophtalmie, une agnathie, et une hydrocéphalie) chez la première génération sans manifestations toxiques chez les mères. L'exposition systémique observée à cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les patients transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle obtenue chez les patients transplantés cardiaques à la dose recommandée de 3 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été constaté chez les femelles de première génération ni à la génération suivante.

Lors d'études de tératogénèse, des résorptions et des malformations fœtales se sont produites chez le rat à la dose de 6 mg/kg/jour (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à la dose de 90 mg/kg/jour (comprenant des malformations cardiovasculaires et rénales, telles que cordon ombilical ectopique ou rein ectopique, hernie ombilicale ou diaphragmatique), sans manifestations toxiques chez la mère. L'exposition systémique à ces doses était approximativement inférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les patients transplantés rénaux à la dose clinique recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle obtenue chez les patients transplantés cardiaques à la dose clinique recommandée de 3 g/jour. Voir rubrique 4.6.

Le système hématopoïétique et les organes lymphoïdes étaient les principaux organes atteints dans les études de toxicologie menées avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces effets se sont produits à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs à ceux observés chez des transplantés rénaux à la posologie recommandée de 2 g/jour. Des effets gastro-intestinaux ont été observés chez le chien à des niveaux d'exposition systémique égaux ou inférieurs à l'exposition clinique aux posologies recommandées. Des effets rénaux et gastro-intestinaux correspondant à une déshydratation ont également été observés chez le singe à la dose la plus forte (niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs à l'exposition clinique). Le profil de toxicité non clinique du mycophénolate mofétil correspond aux effets indésirables observés au cours des essais cliniques chez l'homme. Les données de tolérance chez l'homme se trouvent ainsi confirmées (voir rubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Cellulose microcristalline, Povidone (K-90), Croscarmellose sodique, Stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Opadry 20B50184 violet (hypromellose 3 cP, hydroxypropyl cellulose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, hypromellose 50 cP, laque aluminique de carmin d'indigo (E132), et oxyde de fer rouge (E172)), Eau purifiée.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 50, 100 ou 150 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les effets tératogènes sur les rats et les lapins du mycophénolate mofétil ayant été démontrés, les comprimés de mycophénolate ne devront pas être broyés.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW ApS

SANKT PEDERS STRAEDE 2,1

4000 ROSKILDE

DANEMARK

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 494 561-9 ou 34009 494 561 9 2: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 494 562-5 ou 34009 494 562 5 3: 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 494 563-1 ou 34009 494 563 1 4: 150 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle.