RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 17/01/2014
MUPHORAN, poudre et solution pour usage parentéral à diluer (perfusion)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fotémustine ................................................................................................................................ 208,00 mg
Pour un flacon.
La solution reconstituée représente un volume de 4,16 ml, soit 200 mg de fotémustine dans 4 ml de solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre et solution pour usage parentéral à diluer (perfusion).
4.1. Indications thérapeutiques
Mélanome malin disséminé (y compris dans les localisations cérébrales).
Tumeurs cérébrales malignes primitives.
4.2. Posologie et mode d'administration
Préparer la solution extemporanément.
Dissoudre le contenu du flacon de MUPHORAN avec lampoule de 4 ml de soluté alcoolique stérile puis après calcul de la dose à injecter, diluer la solution dans du soluté glucosé isotonique à 5 % pour ladministration en perfusion intraveineuse.
La solution ainsi préparée doit être utilisée à labri de la lumière : par voie intraveineuse en perfusion dune durée dune heure.
· En monochimiothérapie, le traitement comprend :
o un traitement dattaque : 3 administrations consécutives à une semaine dintervalle, suivie dun repos thérapeutique de 4 à 5 semaines ;
o un traitement dentretien : une administration toutes les 3 semaines.
La posologie habituelle est de 100 mg/m2.
· En polychimiothérapie, la 3ème administration du traitement dattaque est supprimée. La dose reste de
100 mg/m2.
Association avec la dacarbazine
De rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aigüe de ladulte) ont été observés lorsque la fotémustine a été associée simultanément, le même jour, à des doses élevées de dacarbazine.
Ladministration simultanée doit être évitée (voir rubrique 4.5.).
Ladministration doit être faite selon le schéma recommandé suivant :
Traitement dattaque :
· fotémustine 100 mg/m²/jour aux jours 1 et 8,
· dacarbazine 250 mg/m²/jour aux jours 15, 16, 17 et 18.
cinq semaines de repos thérapeutique, puis :
Traitement dentretien : toutes les 3 semaines.
· fotémustine 100 mg/m²/jour au jour 1,
· dacarbazine 250 mg/m²/jour aux jours 2, 3, 4 et 5.
· Hypersensibilité à la fotémustine ou à lun des excipients.
· En association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voir rubrique 4.5. Interactions avec dautres médicaments ou autres formes dinteractions).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Eviter tout contact cutané, muqueux et toute absorption de la solution reconstituée. Le port d'un masque et de gants de protection est conseillé lors de la préparation de la solution. En cas de projection, laver abondamment à l'eau.
Le matériel contaminé doit être éliminé dans des conditions de sécurité.
Enfants : Lutilisation de MUPHORAN nest pas recommandée chez les enfants et les adolescents, le rapport bénéfice/risque nayant pas été établi dans cette population.
Sujets âgés : la toxicité de la fotémustine a été comparée chez des patients de plus de 60 ans et de moins de 60 ans. La survenue de thrombopénie (grade III), leucopénie (grade III) et toxicité gastro-intestinale (grade III) était significativement plus fréquente chez les patients de plus de 60 ans.
Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne (voir rubrique 4.5 Interactions avec dautres médicaments ou autres formes dinteractions).
Des cas de leucémies aiguës et de dysplasies de la moelle osseuse ont été rapportés chez les patients traités par nitrosourées.
Précautions d'emploi
Il est conseillé de ne pas administrer le produit aux personnes ayant reçu une chimiothérapie depuis moins de 4 semaines (ou 6 semaines en cas de traitement antérieur par nitrosourée).
L'administration de MUPHORAN ne peut être envisagée que lorsque le nombre de plaquettes et/ou de granulocytes est acceptable, respectivement 100 000/mm3 et 2 000/mm3.
Les numérations des formules sanguines seront effectuées avant chaque nouvelle administration et les doses ajustées en fonction du statut hématologique. Le schéma suivant pourra servir de guide.
|
Plaquettes (/mm3) |
Granulocytes (/mm3) |
Pourcentage de la dose à administrer |
|
> 100 000 |
> 2 000 |
100 % |
|
100 000≥ N>80 000 |
2 000≥ N>1 500 |
75 % |
|
|
1 500≥ N>1 000 |
50 % |
|
N≤ 80 000 |
≤ 1 000 |
Report du traitement |
Un délai de 8 semaines entre le début du traitement d'attaque et le début du traitement d'entretien est recommandé. Entre deux cycles d'entretien, un délai de 3 semaines est préconisé.
Le traitement d'entretien ne peut être envisagé que lorsque le nombre de plaquettes et/ou de granulocytes est acceptable, respectivement 100 000/mm3 et 2 000/mm3.
Il est conseillé de pratiquer un contrôle des paramètres biologiques hépatiques au cours ou au décours du traitement d'attaque.
Ce médicament contient 80 % de volume d'éthanol (alcool), c'est-à-dire 1,3 g d'alcool pour 100 mg de fotémustine, ce qui équivaut à 32 ml de bière et à 13,3 ml de vin. Cette quantité peut être dangereuse chez les patients atteints d'alcoolisme. Elle doit également être prise en considération chez les patients à haut risque tels que ceux atteints de troubles hépatiques ou d'épilepsie.
Avant de démarrer la perfusion de MUPHORAN, vérifier que le dispositif de perfusion intraveineux est correctement placé dans la veine afin déviter toute extravasation. En cas dextravasation, arrêter la perfusion.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Associations à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
INTERACTIONS SPECIFIQUES A LA FOTEMUSTINE
Associations faisant l'objet de précautions demploi
+ Dacarbazine
Avec la dacarbazine à doses élevées: risque de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte).
Ne pas utiliser simultanément mais respecter un délai d'une semaine entre la dernière administration de fotémustine et le premier jour de la cure de dacarbazine (voir rubrique 4.2).
Grossesse
Il nexiste pas de données, ou des données limitées, concernant lutilisation de MUPHORAN chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez lanimal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
MUPHORAN est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer nutilisant pas de contraceptif (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Lexcrétion de la fotémustine ou de ses métabolites dans le lait maternel nest pas connue. Un risque chez le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.
MUPHORAN est contre-indiqué durant lallaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Des études de toxicité de doses répétées de fotémustine chez lanimal ont montré que la fertilité était affectée chez les mâles (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Lhématotoxicité et la toxicité gastro-intestinale sont plus sévères chez les sujets de plus de 60 ans.
Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classe de système dorgane et par fréquence : très fréquent (>1/10) ; fréquent (>1/100, <1/10) ; peu fréquent (>1/1000, <1/100) ; rare (>1/10 000, <1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; inconnu (ne peut être estimé daprès les données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :
· Thrombocytopénie, leucopénie (grade 3-4),
· Anémie (grade 3-4).
Affections du système nerveux
Peu fréquent :
· Troubles neurologiques transitoires et sans séquelle (troubles de la conscience, paresthésies, agueusie).
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
· Nausées et vomissements modérés dans les 2 heures qui suivent linjection.
Fréquent :
· Diarrhées, douleurs abdominales.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent :
· Elévation transitoire de lurée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent :
· Prurit.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent :
· Episode fébrile,
· Veinite au point dinjection.
Affections hépato-biliaires
Très fréquent
· Elévations modérées, transitoires et réversibles des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubine.
Inconnu :
· Hépatite cytolytique, cholestatique ou mixte.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
De rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aigüe de ladulte) ont été observés en association avec la dacarbazine (voir rubrique 4.5 Interactions médicamenteuses). Une toxicité pulmonaire à type de pneumopathie interstitielle a également été rapportée avec la fotémustine.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Les agents antinéoplasiques et particulièrement les agents alkylants ont été associés à un risque potentiel de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde aiguë. A doses cumulées élevées, de rares cas ont été rapportés avec MUPHORAN, en association ou non avec dautres chimiothérapies, avec ou sans radiothérapie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr
Surveillance hématologique accrue. Il ny a pas dantidote connu.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Agents anti-néoplasique, agents alkylants, nitrosourées code ATC : L01AD05
La fotémustine est un agent anti-cancéreux cytostatique de la famille des nitrosourées, à effet alkylant et carbamylant, à spectre dactivité anti-tumorale expérimentale large.
Sa formule chimique comporte un bioisostère de lalanine (acide amino-1-éthylphosphonique) qui facilite la pénétration cellulaire et le franchissement de la barrière hématoencéphalique.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Chez lhomme, après perfusion intraveineuse, la cinétique délimination plasmatique est mono ou bi-exponentielle avec une demi-vie terminale courte.
La molécule est pratiquement totalement métabolisée.
La fixation aux protéines plasmatiques est faible (25 à 30 %). La fotémustine franchit la barrière hémato-méningée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité de doses répétées de fotémustine chez le rat et le chien ont montré que la fertilité était affectée chez les mâles (azoospermie et atrophie testiculaire chez le rat).
La fotémustine présente un caractère mutagène (tests de mutation sur Salmonella typhimurium et E. coli), ainsi quun caractère clastogène (test du micronucleus chez la souris, test in vitro sur lymphocyte humain).
La fotémustine présente in vitro un effet transformant et initiateur sur deux lignées étudiées (tests sur cellules embryonnaires de hamster syrien et sur cellules BALB/3T3). La fotémustine possède un potentiel cancérogène lié à son potentiel génotoxique et se comporte comme un initiateur.
Solvant: éthanol à 80 % v/v (soit éthanol à 95 % v/v et eau pour préparations injectables).
Sans objet.
2 ans à l'abri de la lumière.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur entre 2°C et 8°C.
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre brun et ampoule de solvant en verre (4 ml).
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LES LABORATOIRES SERVIER
50, rue Carnot
92284 SURESNES Cedex
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 331 870-2: 208 mg de poudre en flacon (verre brun) + 4 ml de solvant en ampoule (verre).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.