Résumé des Caractéristiques du Produit

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 23/01/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

XANAX 1 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Alprazolam ..................................................................................................................................... 1,00 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le dosage à 1 mg est réservé au traitement de deuxième intention, après échec des dosages inférieurs, dans les indications suivantes :

· Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes,

· Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations du sevrage alcoolique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l’adulte.

Voie orale.

Dose

Le dosage à 1 mg est réservé aux états anxieux nécessitant une posologie de 2,5 à 3 mg par jour pendant une durée très limitée.

Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plus faible et la dose maximale de 4 mg/jour ne sera pas dépassée.

Chez l'adulte, le traitement pourra être débuté, par exemple, avec le schéma posologique suivant :

· le premier jour : 0,5 mg à 1 mg le soir au coucher,

· le deuxième jour : 0,5 mg matin, midi et soir.

La posologie sera ensuite adaptée individuellement en fonction de la réponse thérapeutique.

La posologie moyenne se situe entre 1 et 2 mg par jour.

Chez le sujet âgé, l'insuffisant rénal ou hépatique : il est recommandé de diminuer la posologie, de moitié par exemple. Utiliser un dosage plus faible (comprimé à 0,25 mg ou 0,50 mg).

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’alprazolam n’ont pas été étudiées chez l’enfant et l’adolescent âgés de moins de 18 ans. Son utilisation n’est pas recommandée dans cette population.

Durée

Le traitement doit être aussi bref que possible. L'indication sera réévaluée régulièrement surtout en l'absence de symptômes. La durée globale du traitement ne devrait pas excéder 8 à 12 semaines pour la majorité des patients, y compris la période de réduction de la posologie (voir rubrique 4.4).

Dans certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitement au-delà des périodes préconisées. Ceci suppose des évaluations précises et répétées de l'état du patient.

Prévention et traitement du delirium tremens, et des autres manifestations du sevrage alcoolique : traitement bref de l'ordre de 8 à 10 jours.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes :

· hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres constituants,

· insuffisance respiratoire sévère,

· syndrome d'apnée du sommeil,

· insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenue d'une encéphalopathie),

· myasthénie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde:

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

TOLERANCE PHARMACOLOGIQUE :

L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l’utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines.

DEPENDANCE :

Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et psychique.

Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance :

· durée du traitement,

· dose,

· antécédents d'autres dépendances médicamenteuses ou non, y compris alcoolique.

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.

En cas de dépendance physique, un arrêt brutal du traitement peut entraîner des symptômes de sevrage. Ces symptômes peuvent être les suivants : insomnie, céphalées, myalgie, anxiété importante, tension nerveuse, impatiences, confusion, irritabilité. Dans les cas sévères, les symptômes suivants peuvent survenir : déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, engourdissements et fourmillements des extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique, hallucinations, crises épileptiques.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises.

L'association de plusieurs benzodiazépines, quelle qu'en soit l'indication anxiolytique ou hypnotique, risque d'accroître le risque de pharmacodépendance.

Les risques de phénomène de sevrage étant plus grands lorsque l’arrêt du médicament est brutal, il est recommandé de réduire graduellement la dose quotidienne (voir rubrique 4.4 « précautions d’emploi, Durée et modalités d’arrêt progressif du traitement »).

Des cas d'abus ont également été rapportés.

REBOND D’ANXIETE:

Ce syndrome transitoire, dont les symptômes avaient initialement motivé le traitement par les benzodiazépines, peut se manifester de façon exacerbée à l’arrêt du traitement.

Ce syndrome peut être accompagné d’autres réactions y compris changements d’humeur, anxiété et troubles du sommeil et impatiences.

Le risque de phénomène de rebond étant plus grand lorsque l’arrêt du médicament est brutal, il est recommandé de réduire graduellement la dose quotidienne (voir rubrique 4.4 « précautions d’emploi, Durée et modalités d’arrêt progressif du traitement »).

AMNESIE ET ALTERATIONS DES FONCTIONS PSYCHOMOTRICES :

Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suivent la prise.

REACTIONS PSYCHIATRIQUES ET PARADOXALES :

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire :

Peuvent être observés :

· aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité ;

· idées délirantes, colères, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique ;

· désinhibition avec impulsivité ;

· euphorie, irritabilité, agressivité ;

· amnésie antérograde ;

· suggestibilité.

· impatiences

Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de :

· comportement inhabituel pour le patient ;

· comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient ;

· conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.

Ces troubles du comportement peuvent survenir davantage chez les enfants et les patients âgés.

RISQUE D'ACCUMULATION :

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies (voir rubrique 5.2).

Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et la sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

SUJET AGE :

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d’effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population.

Il est recommandé d’utiliser la plus faible dose efficace chez le sujet âgé et/ou chez le sujet affaibli afin d’éviter la survenue d’une ataxie ou d’une sédation trop importante (voir rubrique 4.2).

Précautions d’emploi :

La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolisme ou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non (voir rubrique 4.5).

CHEZ LE SUJET PRESENTANT UN EPISODE DEPRESSIF MAJEUR :

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être utilisés seuls pour traiter la dépression car ils entraînent ou majorent le risque suicidaire. Ainsi, l’alprazolam doit être utilisé avec précaution et sa prescription doit être encadrée chez les patients présentant des signes et symptômes de trouble dépressif ou des tendances suicidaires.

DUREE ET MODALITES D'ARRET PROGRESSIF DU TRAITEMENT (voir rubrique 4.2) :

Le traitement doit être aussi bref que possible.

En début de traitement, il peut être utile d’informer le patient que la durée de traitement sera limitée.

Les modalités d’arrêt progressif du traitement doivent être énoncées au patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin de minimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.

En cas d'utilisation prolongée de benzodiazépines à longue durée d’action, il est important de mettre en garde contre le passage à une benzodiazépine de courte durée d’action, des symptômes de sevrage pouvant survenir.

SUJET AGE, INSUFFISANT RENAL, INSUFFISANT HEPATIQUE :

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée.

Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple (voir rubrique 4.2).

INSUFFISANT RESPIRATOIRE :

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).

ENFANT ET ADOLESCENTS :

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’alprazolam n’ont pas été étudiées chez l’enfant et l’adolescent âgés de moins de 18 ans. Son utilisation n’est pas recommandée dans cette population.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines et apparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Associations à prendre en compte

+ Autres dépresseurs du système nerveux central :

Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution autres que buprénorphine) ; neuroleptiques dont la clozapine; barbituriques ; autres anxiolytiques ; hypnotiques ; antidépresseurs sédatifs ; antihistaminiques H1 sédatifs ; antihypertenseurs centraux ; baclofène ; thalidomide ; pizotifène.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

De plus, pour les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), barbituriques: risque majoré de dépression respiratoire, surtout présent chez le sujet âgé, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Clozapine :

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et / ou cardiaque.

+ Buprénorphine :

Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale.

Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

De nombreuses données issues d’étude de cohorte n’ont pas mis en évidence la survenue d’effets malformatifs lors d’une exposition aux benzodiazépines au cours du 1° trimestre de la grossesse.

Cependant, des études épidémiologiques cas-témoins préliminaires ont mis en évidence une augmentation de la survenue de fentes labio-palatines. L’incidence de ce symptôme chez les nouveaux-nés, après une prise de benzodiazépines au cours de la grossesse est inférieur à 2/1000 comparée à un taux attendu d’1/1000 dans la population générale, selon ces données.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2° et/ou 3° trimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et de la variabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits.

Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie réversibles peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue.

Compte tenu de ces données, l'utilisation de l'alprazolam est envisageable au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme, dans le strict respect des indications et des posologies.

En fin de grossesse, s'il s'avère nécessaire d'instaurer un traitement par alprazolam, éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

Allaitement

L’alprazolam est excrété dans le lait maternel à faible concentration. Toutefois, l'utilisation de ce médicament pendant l’allaitement est déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Prévenir les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines du risque possible de somnolence, d’amnésie ou d’altération de la concentration ou des fonctions musculaires.

L'association avec d'autres médicaments sédatifs doit être déconseillée ou prise en compte en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines (voir rubrique 4.5).

Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d’altération de la vigilance est encore accru.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours de la prise du traitement selon les fréquences suivantes:

Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), Rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Ils sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle du patient.

Classification MedDRA par système - organe

Fréquence

Effets indésirables

Affections endocriniennes

Peu fréquent

Hyperprolactinémie

Affections occulaires

Fréquent

Vue trouble

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Constipation, nausées

Peu fréquent

Vomissements

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Asthénie, Irritabilité

Fréquence indéterminée

Œdème périphérique

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

Fonction hépatique anormale, jaunisse

Fréquence indéterminée

Hépatite

Investigations

Peu fréquent

Changement de poids, augmentation de la pression intra-oculaire

Affections psychiatriques

Fréquent

Confusion, dépression

Peu fréquent

Hallucinations, colère, comportement agressif, comportement hostile, anxiété, agitation, modifications de la libido, insomnie, pensées anormales, nervosité, excitation

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Diminution de l’appétit

Affections musculo-squelettiques

Peu fréquent

Faiblesse musculo-squelettique

Affections du système nerveux

Très fréquent

Sédation, somnolence

Fréquent

Ataxie, troubles de la coordination, perte de mémoire, dysarthrie, troubles de la concentration, vertiges, céphalées, étourdissements

Peu fréquent

Amnésie, Dystonie, Tremblement

Fréquence indéterminée

Manifestations végétatives

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent

Dysfonctionnement sexuel, irrégularités menstruelles

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée

Incontinence, rétention urinaire

Affections de la peau et du tissu sous- cutané

Peu fréquent

Dermatites

Fréquence indéterminée

Angio-oedème

L’utilisation (événements survenant même à doses thérapeutiques) peut favoriser la survenue d’une dépendance physique avec syndrome de sevrage ou de rebond à l’arrêt du traitement. Une dépendance psychique peut survenir.

Des cas d’abus avec les benzodiazépines ont été rapportés (voir rubrique 4.4)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de Santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le pronostic vital peut être menacé, notamment dans les cas de polyintoxication impliquant d'autres dépresseurs du système nerveux central (y compris l'alcool).

Il est important de garder à l’esprit qu’une polymédication peut être responsable d’un surdosage.

En cas de prise massive, les signes de surdosage se manifestent principalement par une dépression du SNC pouvant aller de la somnolence jusqu'au coma, selon la quantité ingérée.

Les cas bénins se manifestent par une somnolence, des signes de confusion mentale, une léthargie.

Les cas plus sérieux se manifestent par une ataxie, une hypotonie, une hypotension, une dépression respiratoire, rarement un coma et très rarement un décès.

En cas de surdosage oral antérieur à 1 heure, l'induction de vomissement sera pratiquée si le patient est conscient ou, à défaut, un lavage gastrique avec protection des voies aériennes. Passé ce délai, l'administration de charbon activé peut permettre de réduire l'absorption.

Une surveillance particulière des fonctions cardio-respiratoires en milieu spécialisé est recommandée.

L'administration de flumazénil peut être utile pour le diagnostic et/ou le traitement d'un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines.

L'antagonisme par le flumazénil de l'effet des benzodiazépines peut favoriser l'apparition de troubles neurologiques (convulsions), notamment chez le patient épileptique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANXIOLYTIQUES,

Code ATC : N05BA12.

(N : système nerveux central)

L'alprazolam appartient à la classe des 1-4 benzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autres composés de cette classe :

· myorelaxante,

· anxiolytique,

· sédative,

· hypnotique,

· anticonvulsivante,

· amnésiante.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe "récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA", également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La résorption de l'alprazolam est rapide : le Tmax est compris entre 0,5 et 2 heures.

La biodisponibilité est de l'ordre de 90 %.

Distribution

Le volume de distribution varie de 0,5 à 1 l/kg.

La liaison aux protéines est proche de 70 %.

La demi-vie d'élimination plasmatique de l'alprazolam est comprise entre 10 et 20 heures.

L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en 3 jours environ.

Une relation concentration-effet n'a pu être établie pour cette classe de produits, en raison de l'intensité de leur métabolisme et du développement d'une tolérance.

Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique ainsi que dans le placenta et le lait maternel.

Métabolisme et Elimination

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des benzodiazépines, ce qui explique le pourcentage négligeable d'alprazolam inchangé retrouvé au niveau urinaire. Le métabolite principal de l'alprazolam est l'hydroxy-alprazolam, à demi-vie équivalente mais avec une activité deux fois moindre que la molécule-mère. L'inactivation se fait par glucuroconjugaison, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines.

Populations à risque

Sujet âgé :

le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre et des demi-vies. Il importe de diminuer les doses.

Insuffisant rénal :

on note une augmentation de la fraction libre (et donc du volume de distribution).

Insuffisant hépatique :

la clairance totale diminue, avec augmentation de la demi-vie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, mélange de docusate de sodium (85 %) et de benzoate de sodium (15 %), amidon de maïs, stéarate de magnésium, laque aluminique d'indigotine, laque aluminique d'érythrosine.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 avenue du Docteur Lannelongue

75014 Paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 325 582-9: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)

· 554 221-4: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Durée de prescription limitée à 12 semaines.

Réservé à l'usage hospitalier.