RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 04/02/2014
ZANOSAR, lyophilisat pour préparation injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Streptozocine .................................................................................................................................. 1,000 g
Pour un flacon de poudre.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour préparation injectable.
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement des adénocarcinomes métastatiques des îlots de Langerhans.
· Traitement des tumeurs carcinoïdes métastasées.
L'association avec le 5 fluoro-uracile a donné des résultats supérieurs à ceux obtenus par chacun des traitements administrés séparément.
4.2. Posologie et mode d'administration
Ce médicament doit être administré par voie intraveineuse directe ou en perfusion courte (de l'ordre de 15 minutes). Il est inactif par voie orale (cf. conditions d'utilisation et de délivrance).
Ce médicament doit être administré avec prudence au travers dune ligne de perfusion directe puisquil sagit dun produit vésicant.
Le dosage est habituellement calculé en fonction de la surface corporelle (en m²).
Deux schémas posologiques peuvent être utilisés :
· Traitement quotidien
La dose recommandée pour une administration intraveineuse par jour est de 500 mg/m² de surface corporelle pendant cinq jours consécutifs toutes les six semaines jusqu'à l'obtention d'un bénéfice thérapeutique maximal, ou l'apparition de signes de toxicité. Une augmentation de la dose au cours de ce schéma n'est pas recommandée.
· Traitement hebdomadaire
Pour les deux premières séquences, la dose hebdomadaire recommandée pour une administration intraveineuse est de 1000 mg/m² de surface corporelle. Pour les séquences suivantes, les doses peuvent être augmentées chez les patients pour lesquels il n'a pas été noté de réponse thérapeutique et chez qui il n'a pas été observé de manifestation de toxicité au cours du traitement précédent.
Cependant, une dose de 1500 mg/m² de surface corporelle en une fois ne doit pas être dépassée (toxicité rénale).
Avec ce schéma, le délai moyen de réponse est de dix-sept jours environ et le temps moyen pour obtenir une réponse maximale est de trente-cinq jours environ. On entend par réponse maximale le niveau de réponse thérapeutique que l'on ne peut pas améliorer par une augmentation des doses ou une augmentation du temps de traitement.
La dose totale moyenne par cure de traitement pour obtenir une réponse thérapeutique est de l'ordre de 2000 mg/m² de surface corporelle.
La dose totale moyenne pour obtenir une réponse maximale est de l'ordre de 4000 mg/m² de surface corporelle.
La durée idéale du traitement d'entretien n'a pas encore été établie, quel que soit le schéma utilisé.
Chez des patients atteints de tumeurs fonctionnelles, une surveillance régulière de l'insulinémie en période de jeûne permet une appréciation de la réponse biochimique au traitement.
Chez des patients ayant des tumeurs fonctionnelles ou non, la réponse au traitement peut être évaluée par une réduction significative de la taille de la masse tumorale et des adénopathies.
Chez des sujets porteurs de métastases de tumeurs carcinoïdes, la réponse thérapeutique sera évaluée sur la réduction significative du volume tumoral des métastases.
Mode d'administration
Attention :
Il est extrêmement important de sassurer que ladministration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants. En cas dextravasation, ladministration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précautions. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Association
Ce médicament peut faire l'objet d'un traitement associé avec le 5-fluoro-uracile (5-FU) selon le protocole suivant :
· streptozocine 500 mg/m² / jour pendant 5 jours,
· 5 FU 400 mg/m²/ jour pendant 5 jours,
Traitement à renouveler à six semaines d'intervalle.
Une réduction de dose ou un arrêt du traitement doivent être envisagés en cas dinsuffisance hépatique ou de signes de toxicité médullaire (apparaissant en général en cas dassociation de la streptozocine avec une chimiothérapie). (voir rubrique 4.8).
· Insuffisance rénale avérée (voir rubrique 4.4).
· Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients.
· Vaccin antiamarile : Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
· Néphrotoxicité :
Il existe une toxicité rénale, fonction de la dose, avec effet cumulatif, qui peut être sévère, voire fatale.
Lutilisation de la streptozocine doit être envisagée chez linsuffisant rénal uniquement si le bénéfice thérapeutique est jugé supérieur au risque de néphrotoxicité encouru. En raison du risque sévère voire fatal de néphrotoxicité, aucun autre médicament potentiellement néphrotoxique ne doit être administré de manière concomitante à la streptozocine. Une hydratation adéquate est recommandée pour réduire le risque de néphrotoxicité au niveau tubulaire rénal en réduisant les concentrations rénales et urinaires du médicament et de ses métabolites.
Des dosages sanguins (créatinine et clairance de la créatinine, urée, électrolytes principaux) et urinaires (protéinurie et glycosurie des 24 heures) doivent être effectués avant le traitement, pendant celui-ci, puis de façon hebdomadaire pendant 4 semaines après le traitement.
Même si les effets indésirables rénaux peuvent être réversibles à larrêt du traitement, la néphrotoxicité peut être irréversible et fatale en cas dinsuffisance rénale chronique, si le traitement est poursuivi au-delà des premiers signes de néphrotoxicité (voir rubrique 4.8).
· Fonction médullaire :
La recherche de signes de toxicité médullaire/hématologique (signes cliniques et numération formule sanguine) doit être réalisée avant et au cours du traitement par la streptozocine.
· Fonction hépatique :
En raison du risque de toxicité hépatique, une évaluation de la fonction hépatique est recommandée avant linitiation du traitement puis régulièrement au cours du traitement.
· Effets immunosuppresseurs / Augmentation de la sensibilité aux infections :
Ladministration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par des traitements de chimiothérapie incluant la streptozocine, peut entrainer des infections graves voire fatales. Des vaccins morts ou inactivés peuvent être administrés. Cependant, la réponse à ces vaccins peut être atténuée. (voir rubrique 4.5)
Précautions demploi
· Surveillance au cours du traitement :
Les malades traités doivent faire l'objet d'une surveillance stricte, à la recherche notamment de signes de toxicité rénale, hépatique, et hématologique. Un ajustement de la posologie ou une interruption du traitement pourront être nécessaires en fonction de la toxicité observée.
L'hospitalisation des patients pendant le traitement n'est pas indispensable, mais l'évaluation de la tolérance au produit doit pouvoir être suivie facilement (examens biologiques...).
· L'utilisation de la streptozocine chez l'enfant n'a pas été étudiée.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions communes à tous les cytotoxiques
Associations contre-indiquées
+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).
Associations déconseillées
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de labsorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte defficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsquil existe (poliomyélite).
Associations à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
+ Antivitamine K(AVK)
La grande variabilité de la coagulabilité et de laugmentation des risques thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales, à laquelle sajoute léventualité dune interaction entre les AVK et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, sil est décidé de traiter le patient par AVK, daugmenter la fréquence des contrôles de lINR.
Interactions spécifiques à la streptozocine
· Ce médicament ne doit pas être utilisé en association ou séquentiellement avec d'autres produits possédant une néphrotoxicité potentielle.
· La streptozocine peut diminuer l'élimination de médicaments éliminés principalement par voie hépato-biliaire, notamment d'adriamycine, et majorer en conséquence leur toxicité.
Il a été rapporté que la streptozocine prolonge la demi-vie délimination de la doxorubicine, En cas dadministration simultanée de ces deux médicaments, une réduction de dose de la doxorubicine doit être envisagée.
Ladministration damphotéricine B avec des agents antinéoplasiques, dont la streptozocine, peut augmenter le risque de néphrotoxicité, dhypotension et de bronchospasme. Si lassociation de ces agents est nécessaire, il est conseillé de surveiller étroitement la pression artérielle, ainsi que les fonctions rénale et pulmonaire.
Comme avec d'autres cytostatiques et agents mutagènes, l'administration de ce médicament n'est pas recommandée chez la femme enceinte.
Allaitement
Le passage de la streptozocine dans le lait maternel n'a pas été établi. Par prudence l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été étudiés.
Sur la base deffets secondaires rapportés (i.e. confusion, léthargie), la streptozocine pourrait potentiellement avoir une influence sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Affections du rein et des voies urinaires :
La toxicité rénale est observée chez de nombreux patients traités (28-73 pour cent selon les séries). Elle peut se manifester par une augmentation de lurémie et de lazotémie, une anurie, une protéinurie, une hypophosphatémie, une hyperchlorémie, une acidose rénale tubulaire pouvant être associé à un syndrome Falconi-Like, mis en évidence par une glycosurie, une acétonurie, et une aminoacidurie, qui sont les signes de dysfonctionnements glomérulaires et tubulaires. Une hypokaliémie et une hypocalcémie peuvent aussi apparaître.
Lhypophosphatémie et une protéinurie modérée constituent les premières manifestations d'altération de la fonction rénale, une réduction des doses est alors recommandée ; la majoration de cette protéinurie et surtout l'apparition de signes d'atteinte tubulaire proximale doivent entraîner l'interruption du traitement. Laugmentation de lurémie, de lazotémie et de la créatininémie apparaissent généralement plus tard au cours du traitement.
(voir rubrique 4.4)
Affections gastro-intestinales :
Nausées importantes et vomissements qui ont parfois pu nécessiter l'interruption du traitement.
Des cas de diarrhées ont également été signalés.
Affections hépatobiliaires :
Une toxicité hépatique a été observée chez certains patients (élévation des enzymes hépatiques, hypoalbuminémie).
Une élévation transitoire des concentrations sériques en ASAT, ALAT, LDH et/ou en phosphatases alcalines apparaît chez environ 25 % des patients traités par la streptozocine. De même, il a été rapporté une augmentation de la bilirubine sérique et une hypoalbuminémie. Les effets hépatiques sévères à fatals sont rares.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Toxicité médullaire/hématologique rare, le plus souvent légère à modérée et réversible impliquant le plus souvent des décroissances légères dans les valeurs d'hématocrite. Cependant, quelques cas de leucopénie et de thrombopénie importantes avec issue fatale ont été rapportés.
Une insuffisance médullaire légère à modérée, se traduisant par une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie (diminution de lhématocrite et du taux dhémoglobine) apparaît chez 10 à 20 % des patients traités. Linsuffisance médullaire peut être cumulative et plus sévère chez des patients précédemment traités avec dautres agents antinéoplasiques ou par radiothérapie. Les Nadir des leucocytes et des plaquettes apparaissent généralement 1 à 2 semaines après le traitement. Une éosinophilie asymptomatique a aussi été rapportée, mais disparaît à larrêt du traitement.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Un choc insulinique, avec hypoglycémie, a été rarement rapporté chez des patients ayant des insulinomes, généralement dans les 24 heures après ladministration de streptozocine.
Des anomalies, faibles à modérées, de la tolérance au glucose ont été notées. Elles ont été le plus souvent réversibles. Deux cas réversibles de diabète insipide néphrogénique ont été rapportés.
Troubles généraux et anomalies au site dadministration
Une nécrose grave a été rapportée suite à lextravasation du produit. Une sensation de brûlures, du site dinjection jusquau bras, a été rapportée chez certains patients suite à une administration en bolus. Une fièvre est rarement apparue.
Affections du système nerveux / Affections psychiatriques :
Confusion, léthargie et dépression chez un nombre limité de patients recevant une administration I.V. en continue durant 5 jours. Des effets sur le SNC nont pas été signalés avec les autres modes dadministration.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
La streptozocine est un antibiotique antitumoral de synthèse, chimiquement apparenté aux autres nitrosourées utilisées en chimiothérapie anti-cancéreuse. Elle s'en différencie par la présence d'un groupement glucopyranosyl.
Commes les autres agents alkylants, la streptozocine inhibe l'initiation de la synthèse de l'ADN et est faiblement active sur les synthèses protéiques et de l'ARN. Le mécanisme de l'action diabétogène est encore incomplètement connu.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Administrée par voie intraveineuse, la streptozocine disparaît très rapidement de la circulation. Chez l'homme, la demi-vie biologique est de 35 minutes.
Les études chez l'homme ont montré que 60-72 pour cent de la dose administrée peuvent être retrouvés dans les urines dans les 24 heures suivant l'administration, dont 10-20 pour cent sous forme inchangée. Les métabolites n'ont pas encore été identifies.
5.3. Données de sécurité préclinique
Laztréonam ou lassociation pipéracilline/tazobactam dilué dans une solution de dextrose à 5% peuvent changer le contenu de la solution et doivent être considérés comme incompatibles avec la streptozocine.
En labsence de donnés supplémentaires, il conviendra dassocier avec prudence ZANOZAR à dautres traitements.
Avant ouverture: 2 ans.
Après reconstitution et dilution:
La durée totale de conservation de la streptozocine reconstituée ne doit pas excéder 48 heures entre 2°C et 8°C ou 24 heures à température ambiante. Le produit ne contient pas de conservateur et n'est pas destiné à un usage multiple.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon entre + 2°C et + 8°C et à l'obscurité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poudre en flacon (verre). Boîte de 1 flacon.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
KEOCYT
1 BIS, CITE JEAN JAURES
92240 MALAKOFF
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 561 982-7: poudre en flacon (verre). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.