Résumé des Caractéristiques du Produit

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 26/02/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

WYTENS 5 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Hémifumarate de bisoprolol .............................................................................................................. 5,00 mg

Hydrochlorothiazide ......................................................................................................................... 6,25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose pastel, rond, biconvexe, avec un cœur en relief sur une face, et le chiffre 5 en relief sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

La posologie initiale efficace est de un comprimé à 2,5 mg de bisoprolol/6,25 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour.

En cas de réponse insuffisante au traitement, la posologie sera augmentée à un comprimé à 5 mg de bisoprolol/6,25 mg d'hydrochlorothiazide en une seule prise par jour. En cas d'efficacité insuffisante de cette dernière dose, la posologie pourra être augmentée à un comprimé à 10 mg de bisoprolol/6,25 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour.

Aucune modification de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique ou rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min).

Aucune donnée n'étant disponible avec WYTENS en pédiatrie, son utilisation est déconseillée chez l'enfant.

4.3. Contre-indications

Liées au bisoprolol

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les cas suivants:

· Asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives dans leurs formes sévères,

· Insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement,

· Choc cardiogénique,

· Maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire),

· Bloc auriculo-ventriculaire du second et troisième degrés non appareillé,

· Bradycardie importante (fréquence cardiaque inférieure à 50 battements/min),

· Angor de Prinzmetal (dans leurs formes pures et en monothérapie),

· Phéochromocytome non traité,

· Phénomène de Raynaud et troubles artériels périphériques dans leurs formes sévères,

· Hypotension,

· Hypersensibilité au bisoprolol,

· Association avec la floctafénine (voir rubrique 4.5),

· Association avec le sultopride (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'association avec l'amiodarone (voir rubrique 4.5)

Liées à l'hydrochlorothiazide

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les cas suivants:

· Hypersensibilité aux sulfamides,

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'association avec le lithium et les médicaments non antiarythmiques donnant des torsades de pointes (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Liées au bisoprolol

Ne jamais interrompre brutalement le traitement chez les angineux; l'arrêt brusque peut entraîner des troubles du rythme graves, un infarctus du myocarde ou une mort subite.

Liées à l'hydrochlorothiazide

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration de diurétiques doit être immédiatement interrompue.

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées lors de l'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il est recommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitement est indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Précautions d'emploi

Liées au bisoprolol

Arrêt du traitement

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chez les patients présentant une cardiopathie ischémique. La posologie doit être diminuée progressivement, c'est-à-dire idéalement sur une à deux semaines, en commençant en même temps, si nécessaire, le traitement substitutif, pour éviter une aggravation de l'angor.

Asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives

Les bêta-bloquants ne peuvent être administrés qu'en cas de formes légères en choisissant un bêta-1 sélectif à posologie initiale faible. Il est recommandé de faire pratiquer des épreuves fonctionnelles respiratoires avant la mise en route du traitement.

En cas de crise survenant sous traitement, on pourra utiliser des bronchodilatateurs bêta-mimétiques.

Insuffisance cardiaque

Chez l'insuffisant cardiaque contrôlé par le traitement et en cas de nécessité, le bisoprolol sera administré à très faibles doses progressivement croissantes et sous surveillance médicale stricte.

Bradycardie

Si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50-55 pulsations par minute au repos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit être diminuée.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré.

Angor de Prinzmetal

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmetal. L'utilisation d'un bêta-bloquant cardiosélectif est possible, dans les formes mineures et associées, à condition d'administrer conjointement un vasodilatateur.

Troubles artériels périphériques

Chez les patients souffrant de troubles artériels périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, artérites ou artériopathies chroniques oblitérantes des membres inférieurs), les bêta-bloquants peuvent entraîner une aggravation de ces troubles. Dans ces situations, il convient de privilégier un bêta-bloquant cardiosélectif et doté d'un pouvoir agoniste partiel, que l'on administrera avec prudence.

Phéochromocytome

L'utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l'hypertension due au phéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de la pression artérielle.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, le respect absolu des contre-indications est impératif. On veillera à initier le traitement par une posologie faible et à assurer une surveillance étroite.

Sujet diabétique

Prévenir le malade et renforcer en début de traitement l'autosurveillance glycémique.

Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêta-bloquants, l'indication mérite d'être pesée.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits de contraste iodés ou la floctafénine (voir rubrique 4.5) ou au cours de traitements désensibilisants, le traitement bêta-bloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et une résistance à son traitement par l'adrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale

Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque d'hypotension. La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et de poussées hypertensives. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patient est traité par un bêta-bloquant.

· Si l'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de 48 heures est considérée comme suffisante pour permettre la réapparition de la sensibilité aux catécholamines.

· Dans certains cas le traitement bêta-bloquant ne peut être interrompu:

o Chez les malades atteints d'insuffisance coronaire, il est souhaitable de poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risque lié à l'arrêt brutal des bêta-bloquants.

o En cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt, le patient doit être protégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisante d'atropine renouvelée selon les besoins. L'anesthésie devra faire appel à des produits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertes sanguines devront être compensées.

· Le risque anaphylactique devra être pris en compte.

Thyrotoxicose

Les bêta-bloquants sont susceptibles d'en masquer les signes cardiovasculaires.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Liées à l'hydrochlorothiazide

· Equilibre hydroélectrolytique

o Natrémie
Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves.
La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

o Kaliémie
La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés.
Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.
Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie (de même que la bradycardie) agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales.
Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

o Calcémie
Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

o Glycémie
Il importe, chez les diabétiques, de contrôler la glycémie, notamment en présence d'hypokaliémie.

o Acide urique
Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée: la posologie sera adaptée en fonction des concentrations plasmatiques d'acide urique.

o Fonction rénale et diurétiques
Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte).

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft*, par exemple:

*Clcr = (140 - âge) x poids/0.814 x créatininémie

Avec:

· l'âge exprimé en années,

· Le poids en kg

· La créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Associations antihypertensives

Il est conseillé de réduire la posologie en cas d'association avec un autre antihypertenseur, au moins dans un premier temps.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Liées au bisoprolol

Associations contre-indiquées

+ Floctafénine

En cas de choc ou d'hypotension dus à la floctafénine, réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants.

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsade de pointes

Associations déconseillées

+ Amiodarone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants. (L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par des bêta-stimulants).

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.

+ Antagonistes du calcium (bépridil, diltiazem, vérapamil)

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets).

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

+ Antiarythmiques (propafénone et médicaments de classe IA: quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (réduction des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie: les palpitations et la tachycardie.

Prévenir le malade et renforcer, surtout en début de traitement, l'autosurveillance sanguine.

+ Lidocaïne (décrit pour le propranolol, le métoprolol et le nadolol)

Augmentation des taux plasmatiques de lidocaïne, avec majoration possible des effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution du métabolisme hépatique de la lidocaïne).

Adapter la posologie de la lidocaïne. Surveillance clinique, ECG et éventuellement, des taux plasmatiques de lidocaïne pendant le traitement bêta-bloquant et après son arrêt.

+ Produits de contraste iodés

En cas de choc ou d'hypotension dus aux produits de contraste iodés, réduction par les bêtabloquants des réactions cardiovasculaires de compensation.

Le traitement par le bêtabloquant doit être arrêté chaque fois que cela est possible avant l'exploration radiologique. En cas de poursuite indispensable du traitement, le médecin doit disposer des moyens de réanimation adaptés.

+ Tacrine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Surveillance clinique régulière

Associations à prendre en compte

+ AINS

Réduction de l'effet antihypertenseur ( inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).

+ Antagonistes du calcium: dihydropyridines (amlodipine, félodipine, lacidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants).

La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Méfloquine

Risque de bradycardie (effets bradycardisants additifs)

Liées à l'hydrochlorothiazide

Associations déconseillées

+ Lithium

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage, comme lors d'un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium). Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

+ Médicaments non antiarythmiques donnant des torsades de pointes (astémizole, bépridil, érythromycine IV, halofantrine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine) (pour le sultopride voir Associations contre-indiquées liées au bisoprolol)

Torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie et un espace QT long préexistant). Utiliser des substances ne présentant par l'inconvénient d'entraîner des torsades de pointes, en cas d'hypokaliémie.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ AINS (voie générale), salicylés à fortes doses

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire par inhibition des prostaglandines vasodilatatrices, due aux AINS).

Hydrater le malade; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Hypokaliémiants

Amphotéricine B (voie IV), gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants: risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveillance de la kaliémie et, s'il y a lieu ECG.

+ Diurétiques hyperkaliémiants (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène)

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas la survenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et le diabétique, d'hyperkaliémie.

Surveiller la kaliémie, éventuellement l'ECG, et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion sodée préexistante (en particulier chez les sujets porteurs de sténose de l'artère rénale).

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable peut avoir entraîné une déplétion sodée, il faut soit arrêter le diurétique durant 3 jours avant le début du traitement par l'IEC et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire, soit administrer des doses initiales réduites de l'IEC et suivre une progression lente.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive, commencer par une dose très faible d'IEC éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (dosage de la créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC.

+ Médicaments antiarythmiques donnant des torsades de pointes: antiarythmiques du groupe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), amiodarone, brétylium, sotalol

Torsade de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie et un espace QT long préexistant). Prévention de l'hypokaliémie et, si besoin, correction: surveillance de l'espace QT. En cas de torsade, ne pas administrer d'antiarythmique (entraînement électrosystolique).

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/litre (135 µmol/litre) chez l'homme et 12 mg/litre (110 µmol/litre) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors d'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydrater avant administration du produit iodé.

Associations à prendre en compte

+ Calciums (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

Liées à l'association

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur: surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effet additif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes)

4.6. Grossesse et allaitement

En raison de la présence d'un diurétique thiazidique, l'utilisation de cette association pendant la grossesse est déconseillée.

Lié au bisoprolol

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la naissance : si cette rémanence est le plus souvent sans conséquence clinique, il peut néanmoins survenir une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs (voir rubrique 4.9), en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP) ; par ailleurs bradycardie, détresse respiratoire, hypoglycémie ont été signalées. En conséquence, les bêta-bloquants, dans les conditions normales d'utilisation, peuvent être prescrits pendant la grossesse si besoin. En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée en milieu spécialisé.

Allaitement

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.2).

Le risque de survenue d'hypoglycémie et de bradycardie n'a pas été évalué. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite.

Lié à l'hydrochlorothiazide

Grossesse

En règle générale, l'administration de diurétiques thiazidiques et apparentés doit être évitée chez la femme enceinte et ne jamais constituer le traitement des œdèmes physiologiques de la grossesse. Les diurétiques peuvent, en effet, entraîner une ischémie fœtoplacentaire, avec un risque d'hypotrophie fœtale.

Les diurétiques restent néanmoins un élément essentiel du traitement des œdèmes d'origine cardiaque, hépatique et rénale survenant chez la femme enceinte.

Allaitement

L'allaitement est déconseillé (manque de données et/ou passage dans le lait maternel voir rubrique 5.2).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Liés aux bisoprolol

Au plan clinique

Les plus fréquemment rapportées:

· asthénie,

· refroidissement des extrémités,

· bradycardie, sévère le cas échéant,

· insomnies, cauchemars,

· troubles digestifs (gastralgies, nausées, vomissements),

· impuissance.

Beaucoup plus rarement:

· ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ou intensification d'un bloc auriculo-ventriculaire existant,

· insuffisance cardiaque,

· chute tensionnelle,

· bronchospasme,

· hypoglycémie,

· syndrome de Raynaud,

· aggravation d'une claudication intermittente existante,

· paresthésies,

· diverses manifestations cutanées y compris éruptions psoriasiformes.

Au plan biologique

On a pu observer, dans de rares cas, l'apparition d'anticorps antinucléaires ne s'accompagnant qu'exceptionnellement de manifestations cliniques à type de syndrome lupique et cédant à l'arrêt du traitement.

Augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT), hépatite.

Liés à l'hydrochlorothiazide

Au plan clinique

· en cas d'insuffisance hépatique, possibilité de survenue d'encéphalopathie hépatique,

· réactions d'hypersensibilité, essentiellement dermatologiques, chez les sujets prédisposés aux manifestations allergiques et asthmatiques,

· éruptions maculopapuleuses, purpura, possibilité d'aggravation d'un lupus érythémateux aigu disséminé préexistant,

· peu fréquent : des réactions de photosensibilité ont été rapportées (voir rubrique 4.4),

· nausées, constipation, vertiges, asthénie, paresthésies, céphalées, rarement constatés et cédant le plus souvent à une réduction de posologie,

· exceptionnellement, pancréatite.

Au plan biologique:

· bien que le risque d'hypokaliémie soit limitée avec cette association en raison de la très faible quantité d'hydrochlorothiazide qu'elle contient, un ionogramme sanguin doit être obtenu à intervalles réguliers pour rechercher des signes de déséquilibre hydroélectrolytique: hyponatrémie, alcalose hypochlorémique et hypokaliémie.
Une hypokaliémie peut apparaître, notamment en cas d'administration de corticoïdes, de tétracosactide ou de laxatifs.

· une élévation de l'uricémie et de la glycémie au cours du traitement: l'emploi de ces diurétiques sera soigneusement discuté chez les sujets goutteux et diabétiques,

· des troubles hématologiques beaucoup plus rares, thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique,

· hypercalcémie exceptionnelle.

4.9. Surdosage

En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, on aura recours à l'administration par voie veineuse:

· d'atropine, 1 à 2 mg en bolus,

· de glucagon à la dose de 10 mg en bolus lent suivi si nécessaire d'une perfusion de 1 à 10 mg par heure,

· puis, si nécessaire

o soit d'isoprénaline en injection lente à la dose de 15 à 85 µg, l'injection sera éventuellement renouvelée, la quantité totale à administrer ne devant pas dépasser 300 µg, ou soit

o de dobutamine 2,5 à 10 µg/kg/min.

En cas de décompension cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée par bêta-bloquants:

· glucagon sur la base de 0,3 mg/kg

· hospitalisation en soins intensifs,

· isoprénaline et dobutamine: les posologies en général élevées et le traitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ASSOCIATION D'UN BETA-BLOQUANT ET D'UN DIURETIQUE THIAZIDIQUE

(C: système cardiovasculaire)

Les essais ont démontré l'additivité d'effet des 2 principes actifs de l'association; l'efficacité de la dose la plus faible: 2,5 mg/6,25 mg dans le traitement de l'hypertension essentielle légère à modérée a été démontrée.

Les effets pharmacodynamiques tels que l'hypokaliémie (hydrochlorothiazide) et la bradycardie, l'asthénie et les céphalées (bisoprolol) sont dose-dépendants.

L'association des deux principes actifs au quart des doses de celles de la monothérapie (2,5 mg/6,25 mg) vise à réduire ces effets.

Le bisoprolol est un inhibiteur β1-adrénergique puissant et très sélectif, dépourvu d'activité sympathomimétique intrinsèque et ne possédant pas d'effets stabilisants de membrane significatifs.

Comme pour les autres antagonistes des récepteurs β1, le mode d'action du bisoprolol dans l'hypertension est mal connu, mais il a été montré que ce produit diminue nettement la réninémie et ralentit la fréquence cardiaque.

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui possède une action antihypertensive. Son effet diurétique est dû à une inhibition du transport actif du Na+ des tubules rénaux vers le sang, empêchant la réabsorption du Na+.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Liées aux bisoprolol

· Absorption:
Le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale varie de 1 à 4 heures.
La biodisponibilité est élevée (88%), avec un très faible effet de premier passage hépatique, et n'est pas modifiée par la prise alimentaire. La cinétique est linéaire pour des doses comprises entre 5 et 40 mg.

· Distribution:
Le bisoprolol est lié à 30% aux protéines plasmatiques et le volume de distribution est élevé (environ 3 l/kg).

· Métabolisme:
Le bisoprolol est métabolisé pour 40% dans le foie. Les métabolites formés sont inactifs.

· Elimination:
La demi-vie d'élimination plasmatique est de 11 heures.

Les clairances rénale et hépatique sont à peu près équivalentes et la moitié de la dose administrée est retrouvée inchangée dans les urines.

Liées à l'hydrochlorothiazide

· Absorption:
La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre 60 et 80%. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

· Distribution:
La liaison aux protéines plasmatiques est de 40%. La demie-vie est très variable d'un sujet à un autre: elle est comprise entre 6 et 25 heures.

· Elimination:
La clairance rénale représente 90% de la clairance totale. Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de 95%.

· Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée. Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de la concentration plasmatique maximale.

· Il existe un passage dans le placenta et le lait maternel.

Pédiatrie

La pharmacocinétique du bisoprolol a été étudiée chez un nombre limité d'enfants. Dans l'ensemble, les données reflétaient les résultats obtenus chez les adultes.

Toutefois compte tenu du nombre limité de données, il n'est pas possible de recommander un dosage chez les enfants.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, amidon de maïs, hydrogénophosphate de calcium anhydre, OPADRY ROSE 16B24024*.

*Composition de l'OPADRY ROSE 16B24024: polysorbate 80, macrogol 400, hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 50, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).

30, 50, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDA PHARMA

25 BOULEVARD DE L'AMIRAL BRUIX

75016 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 345 743-8: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).

· 357 012-3: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).

· 345 744-4: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).

· 345 745-0: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).

· 357 014-6: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).

· 388 725-1 ou 34009 388 725 1 4: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 388 726-8 ou 34009 388 726 8 2: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 388 727-4 ou 34009 388 727 4 3: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 388 728-0 ou 34009 388 728 0 4: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 388 729-7 ou 34009 388 729 7 2: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I