RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 10/03/2014
MEMANTINE AUROBINDO 20 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de chlorhydrate de mémantine équivalent à 16,62 mg de mémantine base.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé de forme ovale rose à gris rosé marqué dun Z sur une face et de 06 sur lautre face.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des patients atteints dune forme modérée à sévère de la maladie dAlzheimer.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin entraîné au diagnostic et au traitement de la maladie dAlzheimer au stade démentiel. Le traitement ne doit commencer quavec lassurance de la disponibilité dun auxiliaire de soins qui surveillera régulièrement la prise du médicament par le patient. Le diagnostic doit être établi selon les critères en vigueur. La tolérance et la posologie de la mémantine doivent être réévaluées à intervalles réguliers, de préférence dans les 3 mois suivant le début du traitement. Ensuite, le bénéfice clinique de la mémantine et sa tolérance doivent être réévalués à intervalles réguliers selon les critères cliniques en vigueur. Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice thérapeutique est favorable et que le patient tolère le traitement par la mémantine. L'arrêt du traitement par la mémantine doit être envisagé lorsqu'il devient évident quil n'y a plus de bénéfice thérapeutique ou si le patient ne tolère pas le traitement.
MEMANTINE AUROBINDO doit être administré une fois par jour, à la même heure chaque jour. Les comprimés pelliculés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
Adultes :
Progression posologique
La posologie maximale est de 20 mg par jour. Pour réduire le risque deffets indésirables, cette posologie est atteinte par une progression posologique de 5 mg par semaine au cours des trois premières semaines, en procédant comme suit :
Semaine 1 (jours 1-7) : le patient doit prendre la moitié d'un comprimé pelliculé de 10 mg (soit 5 mg) par jour pendant 7 jours.
Semaine 2 (jours 8-14) : le patient doit prendre un comprimé pelliculé de 10 mg (soit 10 mg) par jour pendant 7 jours.
Semaine 3 (jours 15-21) : le patient doit prendre un comprimé pelliculé et demi de 10 mg (soit 15 mg) par jour pendant 7 jours.
A partir de la semaine 4 : le patient doit prendre deux comprimés pelliculés de 10 mg ou un comprimé pelliculé de 20 mg (soit 20 mg) par jour.
Posologie dentretien : la posologie dentretien recommandée est de 20 mg par jour.
Personnes âgées : sur la base des études cliniques, la posologie recommandée pour les patients de plus de 65 ans est de 20 mg par jour (deux comprimés pelliculés de 10 mg une fois par jour ou un comprimé pelliculé de 20 mg), comme décrit ci-dessus.
Enfants et adolescents
MEMANTINE AUROBINDO ne doit pas être utilisé chez lenfant de moins de 18 ans en raison dun manque de données concernant la sécurité et lefficacité.
Insuffisance rénale : chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml/min), aucune adaptation posologique nest requise. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min), la posologie quotidienne doit être de 10 mg. Si la tolérance est bonne après au moins 7 jours de traitement, la posologie pourra être augmentée jusquà 20 mg par jour en suivant le schéma de progression posologique habituel. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 5 et 29 ml/min), la posologie quotidienne doit être de 10 mg.
Insuffisance hépatique : chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et Child-Pugh B), aucune adaptation posologique nest nécessaire. Aucune donnée concernant lutilisation de la mémantine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère nest disponible. Ladministration de MEMANTINE AUROBINDO nest pas recommandée chez ce type de patients.
Mode dadministration
Voie orale.
Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lassociation aux antagonistes NMDA (N-méthyl-D-aspartate) tels que lamantadine, la kétamine ou le dextrométhorphane doit être évitée. Ces composés agissent au niveau des mêmes récepteurs que la mémantine et, par conséquent, les effets indésirables (essentiellement liés au système nerveux central, SNC) peuvent être plus fréquents ou plus prononcés (voir rubrique 4.5).
Certains facteurs susceptibles daugmenter le pH de lurine (voir « Élimination », à la rubrique 5.2) peuvent exiger une surveillance étroite du patient. Ces facteurs incluent des modifications radicales du régime alimentaire, par exemple le passage dun régime carné à un régime végétarien ou lingestion massive de tampons gastriques alcalinisants. Le pH de lurine peut également être élevé lors détats dacidose tubulaire rénale (ATR) ou dinfection urinaire sévère à Proteus.
Dans la majorité des essais cliniques, les patients avec infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive non compensée (NYHA III-IV) ou hypertension artérielle non contrôlée étaient exclus. Par conséquent, les données disponibles sont limitées et les patients présentant ces pathologies doivent être étroitement surveillés.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
· le mode daction suggère que les effets de la L-dopa, des agonistes dopaminergiques et des anticholinergiques peuvent être augmentés par un traitement associé avec des antagonistes NMDA tels que la mémantine. Les effets des barbituriques et des neuroleptiques peuvent être diminués. Lassociation de mémantine aux agents antispastiques dantrolène ou baclofène peut modifier leurs effets et un ajustement posologique de ces produits peut savérer nécessaire,
· lassociation de mémantine et damantadine doit être évitée en raison du risque de psychose pharmacotoxique. Les deux composés sont des antagonistes NMDA chimiquement proches. Cest peut-être également le cas de la kétamine et du dextrométhorphane (voir rubrique 4.4). Il existe un cas publié concernant aussi un risque possible dinteraction lié à lassociation mémantine et phénytoïne,
· dautres substances actives telles que la cimétidine, la ranitidine, le procaïnamide, la quinidine, la quinine et la nicotine qui utilisent le même système de transport cationique rénal que lamantadine pourraient également interagir avec la mémantine entraînant une possible augmentation des taux plasmatiques,
· il existe un risque de réduction des taux plasmatiques d'hydrochlorothiazide (HCT) lorsque la mémantine est administrée avec l'HCT ou toute association en contenant,
· lors du suivi de pharmacovigilance après commercialisation, des cas isolés daugmentation de lINR (Rapport Normalisé International) ont été rapportés chez des patients traités de façon concomitante avec la warfarine. Bien quaucun lien de causalité nait été établi, une surveillance étroite du taux de prothrombine ou de l'INR est recommandée chez les patients traités de façon concomitante avec des anticoagulants oraux.
Dans des études de pharmacocinétique (PK) à dose unique chez des sujets sains jeunes, aucune interaction significative entre substances actives na été observée entre la mémantine et lassociation glibenclamide/metformine ou le donépézil.
Dans une étude clinique chez des sujets sains jeunes, aucun effet significatif de la mémantine sur la pharmacocinétique de la galantamine na été observé.
In vitro la mémantine na pas inhibé les CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavine monooxygénase, lépoxyde hydrolase ou la sulfatation.
Pour la mémantine, aucune donnée clinique sur les grossesses exposées nest disponible. Les études chez lanimal indiquent un potentiel de réduction du développement intra-utérin à des niveaux dexposition identiques ou légèrement supérieurs à lexposition humaine (voir rubrique 5.3). Le risque demeure inconnu pour lêtre humain. La mémantine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, sauf cas de nécessité absolue.
Il na pas été établi si la mémantine est excrétée dans le lait maternel humain mais, étant donné la lipophilie de la substance, le passage est probable. Il est déconseillé aux femmes prenant de la mémantine dallaiter.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Une maladie dAlzheimer modérée à sévère a généralement un impact important sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De plus, MEMANTINE AUROBINDO exerce une influence mineure à modérée sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, les patients ambulatoires doivent donc être avertis de prendre des précautions particulières.
Au cours des essais cliniques dans la démence légère à sévère ayant inclus 1784 patients traités par la mémantine et 1595 patients sous placebo, la fréquence globale des évènements indésirables pour la mémantine ne différait pas de celle du placebo ; les évènements indésirables étaient en général dintensité légère à modérée. Les évènements indésirables les plus fréquents avec une incidence supérieure dans le groupe mémantine par rapport au groupe placebo ont été : sensations vertigineuses (6,3% vs 5,6%, respectivement), céphalée (5,2% vs 3,9%), constipation (4,6% vs 2,6%), somnolence (3,4% vs 2,2%) et hypertension (4,1% vs 2,8%).
Les effets indésirables dans le tableau ci-dessous ont été recueillis au cours des essais cliniques avec la mémantine et depuis sa commercialisation. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables sont classés par classes systèmes organes en appliquant les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations |
Peu fréquent |
Infections fongiques |
Affections du système immunitaire |
Fréquent |
Hypersensibilité au médicament |
Affections psychiatriques |
Fréquent |
Somnolence |
Peu fréquent |
Confusion, hallucinations1 |
|
Fréquence indéterminée |
Réactions psychotiques2 |
|
Affections du système nerveux |
Fréquent |
Sensations vertigineuses, troubles de léquilibre |
Peu fréquent |
Troubles de la marche |
|
Très rare |
Convulsions |
|
Affections cardiaques |
Peu fréquent |
Insuffisance cardiaque |
Affections vasculaires |
Fréquent |
Hypertension |
Peu fréquent |
Thrombose veineuse / thromboembolisme |
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Fréquent |
Dyspnée |
Affections gastro-intestinales |
Fréquent |
Constipation |
Peu fréquent |
Vomissements |
|
Fréquence indéterminée |
Pancréatite2 |
|
Affections hépatobiliaires |
Fréquent |
Elévation des tests de fonction hépatique |
Fréquence indéterminée |
Hépatite |
|
Troubles généraux et anomalies au site dadministration |
Fréquent |
Céphalée |
Peu fréquent |
Fatigue |
¹ Les hallucinations ont été observées principalement chez les patients au stade sévère de la maladie dAlzheimer.
² Cas isolés rapportés au cours du suivi de pharmacovigilance.
La maladie dAlzheimer a été associée à des cas de dépression, didées suicidaires et de suicide. Lors du suivi de pharmacovigilance après commercialisation, ces évènements ont été rapportés chez des patients traités par la mémantine.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Les données concernant le surdosage au cours des essais cliniques et du suivi de pharmacovigilance après commercialisation sont limitées.
Symptômes : des surdosages relativement importants (200 mg et 105 mg/jour pendant 3 jours, respectivement) ont été associés soit aux seuls symptômes fatigue, faiblesse et/ou diarrhée, soit à labsence de symptômes. Dans les cas de surdosages inférieurs à 140 mg ou dont la dose est inconnue, les patients ont présenté des troubles du système nerveux central (confusion, sensation ébrieuse, somnolence, vertige, agitation, agressivité, hallucination et troubles de la marche) et/ou des troubles gastro-intestinaux (vomissement et diarrhée).
Dans le cas le plus extrême de surdosage, le patient a survécu à la prise orale totale de 2000 mg de mémantine et présenté des troubles du système nerveux central (10 jours de coma suivis dune diplopie et dune agitation). Le patient a reçu un traitement symptomatique et des plasmaphérèses. Le patient a guéri sans séquelles permanentes.
Dans un autre cas de surdosage important, le patient a également survécu et guéri. Le patient avait reçu 400 mg de mémantine par voie orale. Le patient a présenté des troubles du système nerveux central tels quhyperactivité motrice, psychose, hallucinations visuelles, état proconvulsif, somnolence, stupeur et perte de connaissance.
Traitement : en cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Aucun antidote spécifique en cas dintoxication ou de surdosage nest disponible. Des moyens de prise en charge habituels pour éliminer la substance active tels que lavage gastrique, charbon activé (interruption dun potentiel cycle entérohépatique), acidification des urines, diurèse forcée doivent être utilisés en fonction des besoins.
En cas de signes et de symptômes dhyperstimulation générale du système nerveux central (SNC), un traitement symptomatique sous étroite surveillance doit être envisagé.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments de la démence, code ATC : N06DX01.
Il apparaît de plus en plus clairement que le dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique, en particulier au niveau des récepteurs NMDA, contribue à la fois à lexpression des symptômes et à la progression de la maladie dans la démence neurodégénérative.
La mémantine est un antagoniste voltage-dépendant non compétitif des récepteurs NMDA daffinité modérée. Elle module les effets de taux élevés pathologiques de glutamate qui pourraient aboutir à un dysfonctionnement neuronal.
Etudes cliniques
Une étude pivot en monothérapie dans une population de patients atteints de maladie dAlzheimer au stade modéré à sévère (score total du Mini Mental test [MMSE] de 3 à 14 au début de létude) a inclus un total de 252 patients ambulatoires. Létude a montré le bénéfice du traitement par la mémantine par rapport au placebo à 6 mois (analyse des cas observés pour la Clinicians Interview Based Impression of Change [CIBIC-plus] : p=0,025 ; lAlzheimers Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living [ADCS-ADLsev] : p = 0,003 ; la Severe Impairment Battery [SIB] : p = 0,002).
Une étude pivot en monothérapie dans le traitement de la maladie dAlzheimer au stade léger à modéré (score total MMSE de 10 à 22 au début de létude) a inclus un total de 403 patients. Les patients traités par la mémantine ont présenté, de façon statistiquement significative, un effet supérieur à celui observé chez les patients sous placebo sur les critères primaires : Alzheimers Disease Assessment Scale (ADAS-cog) (p = 0,003) et CIBIC-plus (p = 0,004) à la semaine 24 (LOCF - dernière observation reportée). Dans une autre étude de monothérapie dans la maladie dAlzheimer au stade léger à modéré, un total de 470 patients (score total MMSE de 11 à 23 au début de létude) ont été randomisés. Lanalyse primaire définie de façon prospective na pas permis de conclure à une différence statistiquement significative sur le critère primaire defficacité à la semaine 24.
Une méta-analyse des patients atteints dune maladie dAlzheimer au stade modéré à sévère (score total MMSE < 20) issue de 6 études de phase III versus placebo sur une durée de 6 mois (incluant les études en monothérapie et les études chez des patients traités par inhibiteurs de lacétylcholinestérase à posologie stable) a montré un effet statistiquement significatif en faveur de la mémantine pour les domaines cognitif, global et fonctionnel. Chez les patients pour lesquels une aggravation concomitante sur les trois domaines était identifiée, les résultats ont montré un effet statistiquement significatif de la mémantine sur la prévention de laggravation, puisque 2 fois plus de patients sous placebo ont montré une aggravation dans les trois domaines par rapport à ceux traités par la mémantine (21 % vs 11 %, p < 0,0001).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La mémantine présente une biodisponibilité absolue denviron 100 %. Le Tmax se situe entre 3 et 8 heures. Rien nindique que la prise de nourriture influe sur labsorption de mémantine.
Distribution
Des doses quotidiennes de 20 mg aboutissent à des concentrations plasmatiques de mémantine à létat déquilibre comprises entre 70 et 150 ng/ml (0,5 à 1 µmol) avec dimportantes variations interindividuelles. Avec des doses quotidiennes de 5 à 30 mg, on a calculé un rapport moyen de 0,52 entre le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le sérum. Le volume de distribution se situe autour de 10 l/kg. Environ 45 % de la mémantine est liée aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Chez lhomme, environ 80 % de la dose est présente sous forme inchangée. Les principaux métabolites chez lhomme sont le N-3,5-diméthyl-gludantan, le mélange isomère de 4- et 6-hydroxy-mémantine, et le 1-nitroso-3,5-diméthyl-adamantane. Aucun de ces métabolites ne présente dactivité antagoniste NMDA. Aucun métabolisme catalysé par le cytochrome P 450 na été détecté in vitro.
Dans une étude avec administration par voie orale de 14C-mémantine, 84 % de la dose en moyenne a été retrouvée dans les 20 jours, dont plus de 99 % par excrétion rénale.
Elimination
La mémantine est éliminée de manière monoexponentielle avec un t½ terminal de 60 à 100 heures. Chez les volontaires présentant une fonction rénale normale, la clairance totale (Cltot) sélève à 170 ml/min/1,73 m2 et une partie de la clairance rénale totale se fait par sécrétion tubulaire.
La clairance rénale fait également intervenir une réabsorption tubulaire, probablement par lintermédiaire des protéines assurant le transport des cations. Le taux délimination rénale de la mémantine dans des urines alcalines peut être réduit dun facteur de 7 à 9 (voir rubrique 4.4).
Lalcalinisation de lurine peut résulter de modifications radicales du régime alimentaire, par exemple du passage dun régime carné à un régime végétarien, ou de lingestion massive de tampons gastriques alcalinisants.
Linéarité
Les études chez des volontaires ont montré une pharmacocinétique linéaire dans lintervalle de dose allant de 10 à 40 mg.
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie
Avec une dose de mémantine de 20 mg par jour, les taux dans le LCR correspondent à la valeur ki (ki = constante dinhibition) de la mémantine, soit 0,5 µmol dans le cortex frontal humain.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études à court terme chez le rat ont montré que la mémantine, comme les autres antagonistes NMDA, induisait une vacuolisation neuronale et une nécrose (lésions dOlney) uniquement à des doses aboutissant à de très fortes concentrations sériques. Une ataxie et dautres signes précliniques ont précédé la vacuolisation et la nécrose. Étant donné que ces effets nont pas été observés dans des études au long cours, ni chez les rongeurs, ni chez les non-rongeurs, la pertinence clinique de ces observations est inconnue.
Des modifications oculaires ont été observées de manière inconstante lors détudes de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et le chien, mais pas chez le singe. Les examens ophtalmologiques spécifiques réalisés durant les études cliniques de la mémantine nont révélé aucune modification oculaire.
Une phospholipidose dans les macrophages pulmonaires causée par laccumulation de mémantine dans les lysosomes a été observée chez les rongeurs. Cet effet est connu pour dautres substances actives dotées de propriétés amphiphiliques cationiques. Il existe peut-être un lien entre cette accumulation et la vacuolisation observée dans les poumons. Cet effet a uniquement été observé à de fortes doses chez les rongeurs. La pertinence clinique de ces observations est inconnue.
Aucune génotoxicité na été observée suite aux études standards de la mémantine. Aucun effet carcinogène na été observé lors détudes vie entière chez la souris et le rat. La mémantine ne sest pas avérée tératogène chez le rat et le lapin, même à des doses maternotoxiques, et aucun effet indésirable de la mémantine sur la fertilité na été relevé. Chez le rat, un retard de croissance du foetus a été constaté à des niveaux dexposition identiques ou légèrement supérieurs à ceux utilisés chez lhomme.
Cellulose microcristalline, cellulose microcristalline silicifiée, silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique (type A), talc, fumarate de stéaryle sodique.
Pelliculage
Hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane (E 171), macrogol 6000, talc, oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172).
Sans objet.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés sont disponibles sous plaquettes transparentes (PVC/PE/PVDC/Aluminium) munies dun opercule et en flacon (PEHD).
Plaquettes : boîte de 28, 42, 56 and 98 comprimés pelliculés.
Flacon de 60 et 1000 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AUROBINDO PHARMA FRANCE SARL
22 - 26 RUE DES GAUDINES
78100 SAINT GERMAIN EN LAYE
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 276 495-4 ou 34009 276 495 4 7 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 276 496-0 ou 34009 276 496 0 8 : 42 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 276 497-7 ou 34009 276 497 7 6 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 585 887-4 ou 34009 585 887 4 7 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 585 888-0 ou 34009 585 888 0 8 : 60 comprimés en flacon (PEHD).
· 585 889-7 ou 34009 585 889 7 6 : 1000 comprimés en flacon (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.
Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie.