RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 20/03/2014
KANEURON 5,4 POUR CENT, solution buvable en gouttes
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Phénobarbital .................................................................................................................................... 5,40 g
Pour 100 ml de solution.
1 goutte de solution = 1 mg de phénobarbital
Titre alcoolique volumique de la solution: 63 % (v/v)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution buvable en gouttes.
4.1. Indications thérapeutiques
Chez l'adulte:
· soit en monothérapie,
· soit en association à un autre traitement antiépileptique:
o Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques.
o Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
Chez l'enfant:
· soit en monothérapie,
· soit en association à un autre traitement antiépileptique:
o Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques.
o Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
4.2. Posologie et mode d'administration
L'efficacité du médicament ne peut être jugée qu'après 15 jours de traitement. Il en sera de même pour toute modification de la posologie.
Lorsque la clinique le justifie, contrôler la barbitémie en effectuant le prélèvement de préférence le matin. Les concentrations généralement associées à une bonne efficacité sont de l'ordre de 65 à 130 micromol/l chez l'adulte (15 à 30 mg/l) et 85 micromol chez l'enfant (20 mg/l).
Voie orale. Utiliser la capsule compte-gouttes ou la pipette doseuse.
1 goutte de solution = 1 mg de phénobarbital.
La dose quotidienne de phénobarbital recommandée est:
· chez l'adulte: 2 à 3 mg/kg
soit 120 à 180 gouttes en une prise unique.
· chez l'enfant: 3 à 4 mg/kg en une prise quotidienne au coucher.
soit à titre indicatif:
o nourrisson jusqu'à 5 kg (jusqu'à 3 mois environ): 10 gouttes,
o nourrisson de 5 à 10 kg (environ 3 à 12 mois): 10 à 30 gouttes,
o nourrisson de 10 à 12 kg (environ 12 à 30 mois): 30 à 40 gouttes,
o enfant de 12 à 16 kg (environ 30 mois à 4 ans): 40 à 60 gouttes,
o enfant de 16 à 20 kg (environ 4 à 6 ans): 60 à 80 gouttes,
o enfant de 20 à 35 kg (environ 6 à 12 ans): 80 à 120 gouttes.
Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes:
· antécédents d'hypersensibilité du phénobarbital, aux barbituriques ou à l'un des composants,
· porphyries,
· insuffisances respiratoires sévères,
· traitement par le saquinavir et l'ifosfamide (phénobarbital utilisé à visée prophylactique),
· en association avec le millepertuis.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le phénobarbital n'est pas efficace dans les absences et les crises myocloniques qui peuvent parfois être aggravées.
L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce, indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne le phénobarbital, les causes de ces aggravations peuvent être: un choix de médicament mal approprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.
La prise prolongée de phénobarbital peut entraîner l'apparition d'un syndrome de dépendance.
Dans le cas où le patient devrait arrêter le traitement, il est recommandé de réduire progressivement la posologie. Comme avec tout antiépileptique, l'arrêt brutal du traitement peut entraîner l'apparition des crises et un état de mal, surtout en cas d'éthylisme surajouté.
Risque suicidaire
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le phénobarbital. Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et à leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue d'idées et de comportements suicidaires.
Précautions d'emploi
L'administration de phénobarbital sera interrompue en cas de manifestations d'hypersensibilité, d'atteinte cutanée ou hépatique.
Diminuer éventuellement la posologie chez les insuffisants rénaux, les insuffisants hépatiques (surveillance biologique car risque d'encéphalopathie hépatique), les sujets âgés et les éthyliques.
Ce médicament contient 93 mg d'alcool pour 10 gouttes. Il doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de maladies du foie, d'alcoolisme, de même que chez les femmes enceintes et les enfants de moins de 12 ans.
L'absorption de boissons alcoolisées est formellement déconseillée pendant le traitement.
Chez l'enfant soumis au traitement par le phénobarbital au long cours, adjonction d'un traitement prophylactique du rachitisme: vit. D2 (1200 à 2000 UI/j) ou 25 OH.-vit. D3.
Réactions dermatologiques sévères
Des réactions dermatologiques sévères et parfois fatales incluant des nécrolyses épidermiques toxiques (appelées également syndrome de Lyell) et des syndromes de Stevens-Johnson (SJS) ont été rapportées très rarement avec KANEURON. Les patients devront être informés des signes et symptômes et devront surveiller étroitement toute réaction cutanée. Le risque de survenue de SJS ou de syndrome de Lyell est plus élevé en début de traitement. Si des signes ou symptômes évocateurs d'un SJS ou d'un syndrome de Lyell apparaissent (par exemple éruption cutanée progressive, souvent associée à des bulles ou à des lésions des muqueuses), KANEURON doit être arrêté immédiatement. Les meilleurs résultats lors de la prise en charge dun SJS ou dun syndrome de Lyell sont liés à un diagnostic précoce et à un arrêt immédiat du médicament suspecté. Larrêt précoce du médicament est associé à un meilleur pronostic. Si le patient a développé un SJS ou un syndrome de Lyell sous phénobarbital, aucun médicament contenant du phénobarbital ne devra être réintroduit chez ce patient, et ce tout au long de sa vie.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Saquinavir:
Risque de baisse de l'efficacité du saquinavir par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
+ Ifosfamide (phénobarbital à visée prophylactique):
Risque de majoration de la neurotoxicité par augmentation du métabolisme hépatique de l'ifosfamide par le phénobarbital.
+ Millepertuis:
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.
+ Estroprogestatifs et progestatifs (utilisés comme contraceptifs):
Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du catabolisme hépatique). Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive en particulier de type mécanique.
+ Alcool:
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif du phénobarbital L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Associations faisant l'objet de précautions demploi
+ Acide valproïque, valpromide:
Augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital avec signes de surdosage par inhibition du catabolisme hépatique, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital. Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de l'association et réduction immédiate des doses de phénobarbital dès l'apparition des signes de sédation; contrôler éventuellement les taux plasmatiques des 2 antiépileptiques.
+ Anticoagulants oraux:
Diminution de leur effet par augmentation de leur catabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation de la posologie des anticoagulants oraux pendant le traitement par le phénobarbital et 8 jours après son arrêt.
+ Antidépresseurs imipraminiques:
Ils favorisent la survenue de crises convulsives généralisées. Surveillance clinique et augmentation éventuelle des doses d'antiépileptiques.
+ Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de la rifampicine):
Diminution des concentrations plasmatiques de l'immunodépresseur et de son efficacité par augmentation de son métabolisme hépatique. Augmentation de la posologie de l'immunodépresseur sous contrôle des concentrations plasmatiques. Diminution de la posologie à l'arrêt de l'inducteur.
+ Corticoides (gluco-, minéralo-) (Voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison):
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoides par augmentation de leur métabolisme hépatique: les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens et en cas de transplantation. Surveillance clinique et biologique; adaptation de la posologie des corticoides pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Digitoxine:
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la digitoxine (augmentation de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle de la digitoxinèmie. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digitoxine pendant l'association et après l'arrêt du phénobarbital ou bien préférer la digoxine, moins métabolisée par le foie.
+ Disopyramide:
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiarythmique (augmentation de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de disopyramide. Si besoin, adaptation de la posologie du disopyramide pendant le traitement par le phénobarbital et après son arrêt.
+ Dihydropyridines:
Diminution des concentrations plasmatiques de la dihydropyridine par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la dihydropyridine pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Doxycycline:
Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la doxycycline.
+ Estrogènes et progestatifs (non contraceptifs):
Diminution de l'efficacité de l'estrogène ou du progestatif par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'estrogène ou du progestatif pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Folates:
Diminution des concentrations plasmatiques du phénobarbital, par augmentation de son métabolisme dont les folates représente un des cofacteurs. Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques, et adaptation, s'il y a lieu, de la posologie du phénobarbital pendant la supplémentation folique et après son arrêt.
+ Hormones thyroïdiennes:
Décrit pour la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine. Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4. Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Hydroquinidine, quinidine:
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des quinidiniques (augmentation du métabolisme hépatique). Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques. Si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Ifosfamide:
Risque de majoration de la neurotoxicité par augmentation du métabolisme hépatique de l'ifosfamide par le phénobarbital. En cas de traitement par le phénobarbital antérieur à la chimiothérapie surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'anticancéreux.
+ Itraconazole:
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'itraconazole. Surveillance clinique et, si besoin, dosage de l'itraconazole plasmatique et adaptation éventuelle de la posologie.
+ Méthadone:
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage. Par ailleurs, diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition de syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie de la méthadone.
+ Progabide:
Augmentation possible des concentrations plasmatiques du phénobarbital. Diminution vraisemblable des concentrations plasmatiques de progabide (non vérifiée). Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques du phénobarbital. Adaptation éventuelle des posologies.
+ Théophylline (base et sels) et aminophylline:
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'activité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Zidovudine (Par extrapolation à partir de la rifampicine):
Risque de diminution de l'efficacité de la zidovudine par accélération de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique régulière.
Associations à prendre en compte
+ Alprénolol, métoprolol, propranolol (bêtabloquants):
Diminution des concentrations plasmatiques de ces bêtabloquants avec réduction de leurs effets cliniques (accélération de leur métabolisme hépatique). A prendre en compte, pour ces bêtabloquants éliminés essentiellement par biotransformation hépatique.
+ Autres antidépresseurs du SNC, dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines (carbamates, captodiame, étifoxine), hypnotiques, antidépresseurs sédatifs, neuroleptiques antihistaminiques H1, sédatifs, antihypertenseurs centraux, bacloféne, thalidomide:
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
+ Carbamazépine:
Diminution progressive des concentrations plasmatiques de carbamazépine et de son métabolite actif sans modification apparente de l'efficacité anticomitiale. A prendre en compte, en particulier pour l'interprétation des concentrations plasmatiques.
+ Méthotrexate:
Augmentation de la toxicité hématologique par inhibition additive de la dihydrofolate réductase.
+ Morphiniques (analgésiques), benzodiazépines:
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ Phénytoïne:
1. En cas de traitement antérieur par le phénobarbital et adjonction de phénytoine, augmentation des concentrations plasmatiques du phénobarbital pouvant entraîner des signes toxiques (inhibition du métabolisme par compétition).
2. En cas traitement antérieur par la phénytoïne et adjonction du phénobarbital, variations imprévisibles:
a) les concentrations plasmatiques de phénytoine sont le plus souvent diminuées (augmentation du métabolisme) sans que cette diminution affecte défavorablement l'activité anticonvulsivante. A l'arrêt du phénobarbital, possibilité d'effets toxiques de la phénytoine.
b) quelquefois les concentrations de phénytoïne peuvent être augmentées (inhibition du métabolisme par compétition).
+ Procarbazine:
Augmentation des réactions d'hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine.
Risque lié aux antiépileptiques:
Tous épileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3 % environ) de la population générale; bien qu'on constate une augmentation du nombre d'enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement établie.
Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardio-vasculaires.
L'interruption brutale du traitement antiépileptique peut entraîner pour la mère une aggravation de la maladie préjudiciable au ftus.
Risque lié au phénobarbital:
· Chez l'animal: l'expérimentation met en évidence un effet tératogène;
· Dans l'espèce humaine: pour le phénobarbital, les résultats des différentes études sont contradictoires. Cependant, le risque tératogène, lors d'exposition au 1er trimestre s'il existe, apparaît très faible.
Compte tenu de ces données:
· chez une femme épileptique traitée par le phénobarbital, il ne semble pas légitime de déconseiller une conception;
· si une grossesse est envisagée, c'est l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement antiépileptique;
· pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par le phénobarbital ne doit pas être interrompu.
Nouveau-né:
Les antiépileptiques, particulièrement le phénobarbital, ont pu provoquer:
· parfois, un syndrome hémorragique dans les 24 premières heures de la vie chez le nouveau-né de mère traitée. Une prévention par la vitamine K1 10 à 20 mg/24 heures per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement et un apport adapté au moment de la naissance chez le nouveau-né (1 à 10 mg en une injection IV) semblent efficaces.
· rarement: un syndrome de sevrage modéré (mouvements anormaux, succion inefficace).
Déconseillé car possibilité d'une mauvaise courbe pondérale, de sédation et de difficulté de succion dans la période immédiatement néonatale.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence diurne attachés à l'emploi de ce médicament.
· Somnolence en début de journée.
· Réveil difficile avec parfois difficultés pour articuler.
· Troubles de la coordination et de l'équilibre.
· Rarement vertiges et céphalées.
· Réactions allergiques cutanées le plus souvent sous forme d'éruptions maculo-papuleuses morbiliforme ou scarlatiniformes.
· Effets indésirables cutanés graves : syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (appelée également syndrome de Lyell) ont été rapportés très rarement (voir rubrique 4.4).
· Effets hépatiques: une augmentation isolée de la gammaglutamyltranspeptidase est liée au caractère inducteur enzymatique hépatique des barbituriques. En règle générale, cette augmentation est sans signification clinique. Une élévation, isolée et modérée d'une transaminase et/ou des phosphatases alcaline est très occasionnellement observée. De très rares cas d'hépatites sont également décrits.
· Syndrome d'hypersensibilité: des réactions d'hypersensibilité multisystémique avec le plus souvent fièvre, éruption cutanée, éosinophilie ont été rapportées. L'existence de rares cas de réactions croisées entre le phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine doit rendre prudent le remplacement de phénobarbital par l'une ou l'autre des molécules.
· Arthralgies (syndrome épaule-main ou « rhumatisme gardénalique »).
· Une diminution de la densité minérale osseuse, une ostéopénie, une ostéoporose et des fractures ont été rapportées chez des patients traités au long court par KANEURON 5,4 pour cent, solution buvable en gouttes. Le mécanisme par lequel KANEURON 5,4 pour cent, solution buvable en gouttes affecte le métabolisme osseux na pas été identifié.
· Troubles de l'humeur.
· Anémie mégaloblastique par carence en acide folique.
· La prise prolongée de phénobarbital (100 mg/j pendant 3 mois) peut entraîner l'apparition d'un syndrome de dépendance.
Les effets graves intéressant les systèmes hépatique et/ou dermatologique ainsi que les réactions d'hypersensibilité imposent l'arrêt du traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de Santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. www.ansm.sante.fr.
Dans l'heure suivant une prise massive, surviennent nausées, vomissements, céphalées, obnubilation, confusion mentale, voire coma accompagné d'un syndrome neurovégétatif caractéristique (bradypnée irrégulière, encombrement trachéobronchique, hypotension artérielle).
Traitement:
Diurèse forcée, alcalinisation, assistance respiratoire, antibiothérapie, apport potassique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANTIEPILEPTIQUE, Code ATC: N03AA02.
Le KANEURON 5,4 POUR CENT est constitué par:
· du phénobarbital:
Le phénobarbital est un barbiturique. Il présente des propriétés anticonvulsivantes, sédatives et hypnotiques.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Environ 80 % du phénobarbital administré par voie orale sont absorbés par le tractus gastro-intestinal; le pic plasmatique est atteint en 8 h environ chez l'adulte et en 4 h environ chez l'enfant.
La demi-vie plasmatique est de 50 à 140 h chez l'adulte, de 40 à 70 h chez l'enfant. Elle augmente chez les sujets âgés et en cas d'insuffisance hépatique ou rénale. Le phénobarbital diffuse dans tout l'organisme, notamment dans le cerveau en raison de sa liposolubilité; il traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Dans le plasma, il est partiellement lié (50 %) aux protéines.
Il est à la fois métabolisé dans le foie (en un dérivé hydroxylé inactif, qui est ensuite glucuro ou sulfoconjugué) et excrété par le rein sous forme inchangée (d'autant plus que les urines sont alcalines).
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
Glycérol, éthanol à 96 pour cent, arôme d'érable*, eau purifiée.
*Composition de l'arôme d'érable: citral, méthylcyclopentenolone, acétoïne, vanilline, maltol, diacétyle, alcool anisique, benzaldéhyde, extrait de cacao, alcool, caramel (E150).
Titre alcoolique volumique de la solution: 63 % (v/v).
Teneur en éthanol pour 10 gouttes: 93 mg.
Sans objet.
Avant ouverture du flacon: 2 ans.
Après ouverture du flacon: 18 jours.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Pipette-doseuse graduée en gouttes à 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 et 80 gouttes, constituée d'un corps (polyéthylène basse densité) et d'un piston (polystyrène).
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Dévisser le bouchon. Pour des posologies inférieures ou égales à 30 gouttes par prise, adapter la capsule compte-gouttes sur le flacon et disposer le flacon tête en bas en comptant les gouttes.
Si la posologie prescrite est supérieure à 30 gouttes par prise, il est préférable d'utiliser directement la pompe-doseuse.
Reboucher le flacon après chaque usage.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SERB
40, AVENUE GEORGE V
75008 PARIS
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 305 549-6: 30 ml en flacon (verre brun) + capsule compte-gouttes (polyéthylène) + pipette-doseuse (polystyrène/polyethylène).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.