RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 25/03/2014
FEMSEPT 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Estradiol hémihydraté ...................................................................................................................... 2,25 mg
Pour un dispositif transdermique de 22,5 cm2.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Dispositif transdermique.
4.1. Indications thérapeutiques
L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.
4.2. Posologie et mode d'administration
Appliquer FEMSEPT une fois par semaine, c'est à dire renouveler le dispositif transdermique tous les 7 jours.
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).
Le traitement commence en général avec FEMSEPT 50 microgrammes/24 h. En fonction de l'évolution clinique, la posologie peut être adaptée aux besoins individuels :
· si la dose choisie n'a pas corrigé les symptômes de déficit estrogénique, il faut l'augmenter,
· lapparition d'une sensation de tension des seins, de métrorragies, de rétention deau ou ballonnements (persistant pendant plus de 6 semaines) ou d'une irritabilité indique en général que la dose est trop élevée et doit être modifiée.
FEMSEPT 75 microgrammes/24 h peut être utilisé selon le schéma thérapeutique :
· Cyclique (discontinu), pendant 21 à 28 jours, suivis d'un intervalle libre de tout traitement de 2 à 7 jours. Durant cet intervalle, des hémorragies de privation peuvent apparaître.
· Continu, sans aucune période d'arrêt du traitement. Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué dans le cas où les symptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement au cours de l'intervalle libre.
S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour.
Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par FEMSEPT 75 microgrammes /24 h.
Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté au moins 12 jours par cycles pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène. Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selon le schéma suivant :
· Si FEMSEPT 75 microgrammes /24 h est administré de façon cyclique (discontinue), le progestatif sera administré durant au moins les 12 derniers jours du traitement par l'estradiol. Ainsi, il n'y aura aucune administration hormonale pendant l'intervalle libre de chaque cycle.
· Si FEMSEPT 75 microgrammes/24 h est administré de façon continue, il est recommandé de prendre le progestatif au moins 12 jours chaque mois (continu séquentiel).
Dans les deux cas, des saignements peuvent apparaître après l'arrêt du traitement par le progestatif.
Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.
Mode d'administration
Une fois le feuillet de protection détaché, FEMSEPT 75 microgrammes /24 h doit immédiatement être appliqué sur les fesses ou l'abdomen à un endroit ne présentant pas de plis importants et qui ne soit pas le siège de frottements vestimentaires.
La peau doit être sèche, ne doit pas être irritée ou traitée par des produits huileux ou gras.
FEMSEPT 75 microgrammes /24 h ne doit pas être appliqué sur les seins. Il est recommandé de ne pas l'appliquer 2 fois de suite au même endroit.
Maintenir une pression de 30 secondes environ sur l'ensemble du dispositif transdermique (la chaleur est essentielle pour assurer une bonne adhésion).
Il est possible de se doucher ou de prendre un bain tout en gardant le dispositif transdermique.
L'estradiol étant dégradé par les rayons ultraviolets, le dispositif transdermique ne doit pas être exposé directement aux rayons du soleil.
Dans le cas d'un décollement du dispositif transdermique (eau très chaude, hypersudation, frottement anormal de vêtements), il est recommandé de le replacer sur la peau sèche. Si cela n'est pas possible, utilisez un dispositif transdermique neuf qui sera retiré à la date initialement prévue. Reprendre ensuite le rythme de changement du dispositif transdermique conformément au schéma thérapeutique initial.
En cas doubli de remplacement de FEMSEPT 75 microgrammes/24 h, un nouveau dispositif transdermique doit être appliqué dès que possible. Reprendre ensuite le rythme de changement du dispositif transdermique conformément au schéma thérapeutique initial. L'oubli de l'application d'un patch peut favoriser la récurrence des symptômes et la survenue de saignements et de spottings.
· Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein.
· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre).
· Hémorragie génitale non diagnostiquée.
· Hyperplasie endométriale non traitée.
· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
· Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine) (voir rubrique 4.4).
· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde).
· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques.
· Porphyrie.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.
Les preuves de lexistence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice / risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.
Examen clinique et surveillance
Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.
Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe «cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels quune mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.
Les femmes doivent être informées que FEMSEPT 75 microgrammes/24h nest pas un contraceptif et ne restaure pas la fertilité.
Conditions nécessitant une surveillance
Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée et le rapport bénéfice/risque du THS réévalué individuellement. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par FEMSEPT 75 microgrammes/24 h, en particulier :
· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,
· présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous),
· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein,
· hypertension artérielle,
· troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique),
· diabète avec ou sans atteinte vasculaire,
· lithiase biliaire,
· migraines ou céphalées sévères,
· lupus érythémateux disséminé,
· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),
· épilepsie,
· asthme,
· otospongiose,
Allergie de contact
Comme avec toute formulation locale, bien que cela soit extrêmement rare, une sensibilisation de contact peut survenir. Les femmes qui présentent une sensibilisation de contact à l'un des composants du patch doivent être averties qu'une réaction sévère d'hypersensibilité peut survenir si l'exposition au produit responsable est maintenue.
Arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :
· ictère ou altération de la fonction hépatique,
· augmentation significative de la pression artérielle,
· céphalée de type migraine inhabituelle,
· grossesse.
Hyperplasie endométriale et cancer de lendomètre
Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Le risque de cancer de lendomètre est de 2 à 12 fois supérieur comparé aux femmes ne prenant pas destrogènes, selon la durée du traitement et la dose destrogènes utilisée (voir rubrique 4.8).
Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.
Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise dun traitement estro-progestatif combiné continu empêche laugmentation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS.
La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 50 microgrammes d'estradiol par voie transcutanée, associées à un progestatif, n'a pas été étudiée.
Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.
La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.
Cancer du sein
Lensemble des données disponibles suggèrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes utilisant des associations estro-progestatives mais aussi peut-être des estrogènes seuls, cette augmentation est fonction de la durée dutilisation du THS.
Traitement par une association estro-progestative
Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques, ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives, qui devient évidente après environ 3 ans (voir rubrique 4.8).
Traitement par des estrogènes seuls
Létude WHI na pas montré daugmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont surtout mis en évidence une légère augmentation des diagnostics de cancer du sein qui est sensiblement plus faible que chez les femmes utilisant un traitement par une association estro-progestative (voir rubrique 4.8).
L'augmentation du risque devient évidente après quelques années d'utilisation. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).
Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.
Accidents thrombo-emboliques veineux
Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).
Les patientes présentant une thrombophilie connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont: utilisation destrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse / postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED), cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-embolique veineux.
Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.
Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.
La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.
Maladie coronarienne
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre linfarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association destro-progestatifs ou par des estrogènes seuls.
Traitement par une association estro-progestative
Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors dun traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de lâge, le nombre de cas supplémentaire de maladie coronarienne due à lassociation estroprogestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec lâge.
Traitement par des estrogènes seuls
Les études randomisées contrôlées nont pas mis en évidence daugmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant les estrogènes seuls.
Accidents vasculaires cérébraux
Une augmentation jusquà 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montré chez les femmes traitées par une association destro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec lâge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base daccident vasculaire cérébral est fortement dépendant de lâge, le risque global de survenue dun accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec lâge (voir rubrique 4.8).
Cancer des ovaires
Le cancer des ovaires est plus rare que le cancer du sein. Lutilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) dun THS par estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement plus élevé de cancer des ovaires (voir rubrique 4.8). Des études y compris létude WHI ont montré que lutilisation à long terme de THS combiné peut conduire à un risque similaire, voire légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).
Autres précautions d'emploi
· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
· Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
· La fonction thyroïdienne doit être surveillée chez les patientes recevant un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes lors dun traitement par estrogènes (voir rubrique 4.5).
· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.
Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.
D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha -1-antitrypsine, céruloplasmine).
· Les estrogènes peuvent déclencher ou amplifier les symptômes dun angio-dème, notamment chez les femmes présentant un angio-dème héréditaire
· Lutilisation de THS naméliore pas les fonctions cognitives. Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations faisant lobjet de précautions demploi
Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine), et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.
Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et progestatifs.
L'administration transcutanée évite leffet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.
L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de leffet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.
Une surveillance et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et après son arrêt.
La prise destrogènes peut modifier les résultats de certains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les limites de la normale.
Ce médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse.
La découverte d'une grossesse au cours du traitement par FEMSEPT 75 µg/24 h, dispositif transdermique impose l'arrêt immédiat du traitement.
A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou ftotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.
Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
FEMSEPT na aucun effet connu sur laptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Le tableau ci-après présente les effets indésirables observés avec FEMSEPT ou dautres THS contenant du 17β-estradiol.
Système |
Très fréquents |
Fréquents |
Peu fréquent |
Rares |
Très rares |
Fréquence |
Organe |
(> 1/10) |
(³ 1/100, |
(³ 1/1000, |
(³ 1/10000, |
(< 1/10000) |
indéterminée |
Classe |
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< 1/10) |
< 1/100) |
< 1/1000) |
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(MedDRA) |
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) |
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Cancer du sein |
Infections et infestations |
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Vaginite, candidose vaginale, |
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Affections du système immunitaire |
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Hypersensibilité |
Urticaire, Réaction anaphylactique |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Diminution de la tolérance aux glucides |
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Affections psychiatriques |
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Dépression, troubles de l'humeur, Nervosité, insomnie |
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Troubles de la libido |
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Affections du système nerveux |
Céphalées |
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Migraine, vertiges |
Paresthésies |
Chorée |
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Affections oculaires |
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Intolérance aux lentilles de contact |
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Affections vasculaires |
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Augmentation de la pression artérielle |
Thrombo-embolie veineuse |
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Affections gastro-intestinales |
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Nausées, dyspepsie, diarrhée, douleurs abdominales, ballonnement |
Vomissements |
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Affections hépato-biliaires |
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Affections de la vésicule biliaire, calculs biliaires |
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Affections de la peau et des tissus sous-cutanés |
érythème, démangeaisons |
Acné, prurit, sècheresse de la peau |
Décoloration de la peau |
Alopécie |
Nécrose cutanée, hirsutisme |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Douleurs dorsales |
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Myasthénie |
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Douleurs aux extrémités |
Affections des organes de reproduction et du sein |
Tension et douleur mammaires, dysménorrhée, troubles menstruels |
Augmentation du volume des seins, ménorragies, leucorrhées, saignements vaginaux irréguliers, spasmes utérins, hyperplasie de l'endomètre |
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Léiomyomes utérins, kystes paratubulaires, polypes endo-cervicaux |
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Fibrose kystique du sein |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Réactions au site d'application (1) |
Douleurs, asthénie, dèmes périphériques, variations de poids |
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Investigations |
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Augmentation du taux des transaminases |
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(1) Les réactions cutanées au site dapplication sont moins fréquentes si le dispositif transdermique est appliqué au niveau de la partie supérieure externe des fesses en changeant chaque fois de site d'application.
Risque du Cancer du sein
· Une augmentation jusquà 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.
· Laugmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices destrogènes seuls comparativement aux utilisatrices dassociations estroprogestatives.
· Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (voir rubrique 4.4).
· Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.
Etude Million Women Study Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement.
· Age (ans) |
· Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans* |
· Risque Relatif # |
· Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%) |
· Estrogènes seuls |
|||
· 50-65 |
· 9-12 |
· 1,2 |
· 1-2 (0-3) |
· Associations estroprogestatives |
|||
· 50-65 |
· 9-12 |
· 1,7 |
· 6 (5-7) |
# Risque relatif global. Le risque relatif nest pas constant mais augmente avec la durée du traitement.
Note : puisque lincidence de base du cancer du sein varie dun pays à lautre dans lUE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.
*Issu des taux dincidence de base dans les pays développés
Etude WHI aux Etats-Unis Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
· Age (ans) |
· Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans |
· Risque Relatif (IC 95%) |
· Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%) |
· Estrogènes seuls (Estrogènes conjugués équins) |
|||
· 50-79 |
· 21 |
· 0,8 (0,7 1,0) |
· -4 (-6 0)* |
· Associations estro-progestatives (CEE + MPA)# |
|||
· 50-79 |
· 17 |
· 1,2 (1,0 1,5) |
· +4 (0 9) |
# Lorsque lanalyse était limitée aux femmes nayant pas utilisé de THS avant létude, il nétait pas observé daugmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.
* Etude WHI chez les femmes hystérectomisées nayant pas montré daugmentation du risque de cancer du sein.
Risque de Cancer de l'endomètre
Le risque de cancer de lendomètre est denviron 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et nutilisant pas de THS.
Chez les femmes ayant un utérus intact, lutilisation dun THS à base destrogènes seuls nest pas recommandée en raison de laugmentation du risque de cancer de lendomètre (voir rubrique 4.4).
Dans les études épidémiologiques, laugmentation du risque de cancer de lendomètre dépendait de la durée de traitement à base destrogènes seuls et de la dose destrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.
Lajout dun progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir laugmentation du risque. Dans létude MWS, lutilisation pendant 5 ans dun THS combiné (séquentiel ou continu) na pas augmenté le risque de cancer de lendomètre (RR = 1,0 (0,8 1,2).
Risque de Cancer de lovaire
Ladministration prolongée dun THS à base destrogènes seuls ou dun THS estroprogestatif a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de lovaire. Dans létude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices est apparu après 5 ans.
Risque daccident thromboembolique veineux
Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue dun accident thromboembolique veineux, cest-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue dun tel événement est plus élevée au cours de la première année dutilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :
Etudes WHI Risque additionnel daccident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement
Age (ans) |
Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans |
Risque relatif (IC 95%) |
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS |
Estrogènes seuls par voie orale* |
|||
50-59 |
7 |
1,2 (0,6-2,4) |
1 (-3 10) |
Associations estro-progestatives orales |
|||
50-59 |
4 |
2,3 (1,2 4,3) |
5 (1 - 13) |
* Etude chez des femmes hystérectomisées
Risque de maladie coronarienne
Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).
Risque daccident vasculaire cérébral ischémique
Lutilisation dun THS à base destrogènes seuls ou dune association estroprogestative est associée à une augmentation jusquà 1,5 fois du risque relatif dAVC ischémique. Le risque dAVC hémorragique nest pas augmenté lors de lutilisation dun THS.
Ce risque relatif ne dépend pas de lâge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global dAVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec lâge (voir rubrique 4.4).
Etudes WHI combinées Risque additionnel dAVC* sur 5 ans de traitement
Age (ans) |
Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans |
Risque relatif (IC 95 %)
|
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans |
50-59 |
8 |
1,3 (1,1-1,6) |
3 (1-5) |
* il na pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.
Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estro-progestatif (effets de classe) :
· Pathologie de la vésicule biliaire.
· Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.
· Démence probable au-delà de lâge de 65 ans (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr
Les effets d'un surdosage sont généralement une sensation de tension mammaire, gonflement abdomino-pelvien, anxiété, irritabilité. Ces signes disparaissent au retrait du dispositif ou lorsque la dose est réduite.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ESTROGENES, Code ATC: G03CA03.
(G: Système génito-urinaire et hormones sexuelles)
Le principe actif, 17-βestradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.
FEMSEPT 75 µg/24 h libère de l'estradiol, sous forme inchangée et en quantité physiologique, dans la circulation sanguine.
FEMSEPT 75 µg/24 h élève la concentration d'estradiol à un niveau similaire à celui obtenu dans les phases folliculaires précoce et moyenne. Les rapports moyens estradiol/estrone sont ceux observés chez la femme avant la ménopause.
Information sur les études cliniques:
Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Ce dispositif transdermique libère, en moyenne, 75 microgrammes d'estradiol par jour pendant 7 jours.
Les concentrations sériques d'estradiol sont proportionnelles à la quantité administrée. Environ 18 heures après l'application d'un dispositif 50, 75 ou 100, les concentrations atteignent des pics moyens de respectivement 79, 120 et 148 pg/ml.
La décroissance après le pic est faible et les concentrations moyennes sont de 42, 54 et 71 pg/ml pour respectivement les dispositifs 50, 75 et 100 (coefficient de variabilité 27 à 40%).
Toutefois, il convient de noter que des variations interindividuelles d'absorption peuvent être observées comme lors de toute administration transcutanée d'estradiol (voir rubrique 4.4).
Douze heures après le retrait du dispositif, la concentration d'estradiol dans le sérum revient à la valeur de base.
L'estradiol est principalement lié à la SHBG au niveau plasmatique
L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Les métabolites les plus importants sont l'estrone et ses conjugués (glucuronates, sulfates); il sont beaucoup moins actifs que l'estradiol.
La plupart des métabolites sont excrétés dans l'urine sous forme de glucuronates et de sulfates. Les métabolites estrogéniques subissent également un cycle entéro-hépatique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Composition de la matrice adhésive
Billes de copolymère styrène-isoprène-styrène (KRATON D-1161), esters glycériniques d'acides résiniques totalement hydrogénés (FORAL 85 E).
Composition des films protecteurs:
Film support non amovible: polyéthylène - téréphtalate.
Film protecteur amovible: polyéthylène téréphtalate siliconé.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Dispositif transdermique en sachet (SURLYN/Aluminium/PE/Papier KRAFT); boîte de 4.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
6.6. Précautions particulières d'élimination et de manipulation
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LABORATOIRE THERAMEX
6, AVENUE ALBERT II
ZONE F - BLOC B
98000 MONACO
MONACO
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 346 106-1: Dispositif transdermique en sachet (SURLYN / Aluminium / PE / Papier KRAFT). Boîte de 4.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.