RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/03/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Phase 1:

Estradiol hémihydraté ...................................................................................................................... 1,50 mg

Pour un dispositif transdermique de 15 cm² délivrant 50 microgrammes d'estradiol par 24 heures.

Phase 2:

Estradiol hémihydraté ...................................................................................................................... 1,50 mg

Lévonorgestrel ................................................................................................................................. 1,50 mg

Pour un dispositif transdermique de 15 cm² délivrant 50 microgrammes d'estradiol et 10 microgrammes de lévonorgestrel par 24 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

Ce dispositif est constitué d'une matrice transdermique, de forme octogonale, transparente, souple, à bords arrondis, placée sur un support protecteur de taille supérieure et détachable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour utilisation par voie transdermique.

Posologie

Appliquer FEMSEPTCOMBI une fois par semaine, c'est-à-dire renouveler le dispositif tous les 7 jours.

FEMSEPTCOMBI est un THS continu séquentiel, sans aucune période d'arrêt de traitement: dès que la patiente retire un dispositif, elle doit immédiatement appliquer le suivant.

Chaque cycle de traitement par FEMSEPTCOMBI consiste en l'application successive de deux dispositifs transdermiques contenant de l'estradiol (phase 1) puis de deux dispositifs transdermiques contenant de l'estradiol et du lévonorgestrel (phase 2).

Ainsi, le cycle de traitement se fera impérativement selon le schéma suivant:

· un dispositif de phase 1 une fois par semaine pendant les deux premières semaines,

· puis un dispositif de phase 2 une fois par semaine pendant les deux semaines suivantes.

Chez les femmes ne recevant aucun THS ou chez celles traitées précédemment par un THS combiné continu, le traitement par FEMSEPTCOMBI peut être débuté n'importe quel jour.

En revanche, les femmes sous THS séquentiel devront terminer le cycle de traitement en cours avant de commencer un traitement par FEMSEPTCOMBI.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Mode d'administration

FEMSEPTCOMBI doit être appliqué sur une peau propre, sèche, saine (non irritée, ni écorchée), dépourvue de crème, lait ou produit huileux.

FEMSEPTCOMBI doit être appliqué à un endroit ne présentant pas de plis cutanés importants, par exemple les fesses ou les hanches et qui ne soit pas le siège de frottements vestimentaires (éviter le tour de taille et les vêtements serrés qui peuvent détacher le dispositif transdermique).

FEMSEPTCOMBI ne doit pas être appliqué sur les seins ou à proximité de ceux-ci. Il est recommandé de ne pas l'appliquer deux fois de suite au même endroit. Un intervalle libre d'au moins une semaine doit être respecté entre les applications sur un même site.

Après ouverture du sachet, détacher la moitié du feuillet de protection en prenant soin de ne pas poser les doigts sur la partie adhésive du dispositif transdermique. Appliquer immédiatement sur la peau. Détacher l'autre partie du feuillet de protection et exercer fermement une pression sur le patch avec la paume de la main au moins 30 secondes en insistant sur les bords. La pression et la chaleur de la main sont indispensables pour assurer une adhésivité optimale du dispositif.

Il est possible de se doucher ou de prendre un bain tout en gardant le dispositif transdermique.

Si un dispositif transdermique se décolle prématurément, avant le 7^ème jour (du fait d'une activité physique importante, d'une hypersudation, d'un frottement anormal de vêtements), il doit être retiré et remplacé par un nouveau dispositif de la même phase. Afin de faciliter une bonne observance du traitement, il est recommandé à la patiente de changer le patch le jour habituel et de reprendre le cycle de traitement initial. Cette recommandation s'applique aussi si la patiente oublie de changer le patch à la date prévue. L'oubli d'un patch peut augmenter la survenue de saignements intercurrents et de spottings.

Une fois appliqué, le dispositif transdermique ne doit pas être exposé au soleil.

Le retrait du dispositif transdermique doit se faire doucement afin de ne pas irriter la peau. Si une partie de l'adhésif reste sur la peau, il est possible de l'enlever en frottant doucement avec une crème ou une lotion huileuse.

Après utilisation, plier le patch FEMSEPTCOMBI en deux (surface adhésive contre surface adhésive) et le jeter.

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein;

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre);

· Hémorragies génitales non diagnostiquées;

· Hyperplasie endométriale non traitée;

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);

· Anomalies thrombophiliques connues (déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4);

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde);

· Affection hépatique aiguë ou antécédent d'affection hépatique jusqu'à normalisation des tests hépatiques;

· Hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients;

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque dans cette population peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

· Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptés à chaque patiente.

· Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils d'imagerie appropriés (mammographie), doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par FEMSEPTCOMBI, en particulier:

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;

· facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous);

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1^er degré d'hérédité pour le cancer du sein;

· hypertension artérielle;

· troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire;

· lithiase biliaire;

· migraines ou céphalées sévères;

· lupus érythémateux disséminé;

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous);

· épilepsie;

· asthme;

· otosclérose.

Arrêt immédiat du traitement:

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants:

· ictère ou altération de la fonction hépatique;

· augmentation significative de la pression artérielle;

· céphalée de type migraine inhabituelle;

· grossesse.

Hyperplasie endométriale et carcinome

· Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie et de carcinome endométrial est majoré lors de l'administration d'œstrogènes seuls pendant de longues périodes. La majoration rapportée du risque de cancer endométrial chez les utilisatrices d'œstrogènes seuls est 2 à 12 fois supérieure à celui des non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d'œstrogènes (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, ce risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

· L'ajout cyclique d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou le traitement œstro-progestatif combiné en continu chez les femmes non hystérectomisées prévient le risque excédentaire associé au THS à base d'œstrogènes seuls.

· Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

Les données globales suggèrent un risque majoré de cancer du sein chez les femmes prenant une combinaison estroprogestative, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS par estrogènes seuls, ce risque dépendant de la durée de la prise du THS.

L'essai randomisé contrôlé versus placebo Women's Health Initiative Study (WHI) et les études épidémiologiques montrent une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au bout d'environ 3 ans (voir rubrique 4.8).

L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer ovarien

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. L'utilisation à long terme (au moins 5-10 ans) de produits de THS à base d'œstrogènes a été associée à un risque légèrement majoré de cancer ovarien (voir rubrique 4.8).

Des études, incluant l'étude WHI, suggèrent que l'utilisation longue durée de THS combinés peut conférer un risque similaire ou légèrement inférieur (voir rubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développement d'une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique 4.8).

Les patientes ayant un état thrombophilique connu ont un risque majoré de TEV, et les THS peuvent accroître ce risque. Ils sont donc contre-indiqués chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque de TEV globalement reconnus incluent l'utilisation d'œstrogènes, l'âge avancé, la chirurgie majeure, l'immobilisation prolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m²), la période de grossesse/postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED), et le cancer. Il n'existe pas de consensus concernant le rôle potentiel des varices dans la TEV.

Comme chez toutes les patientes postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, l'arrêt provisoire du THS 4 à 6 semaines auparavant est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.

Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV, mais ayant un parent du premier degré avec un antécédent de thrombose à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après une revue approfondie de ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).

Si un déficit thrombophilique est identifié qui se distingue de thromboses de membres de la famille, ou si le déficit est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S, ou en protéine C, ou combinaison de déficits), le THS est contre-indiqué.

Les femmes déjà sous traitement anticoagulant chronique doivent être soumises à une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque lié à l'utilisation du THS.

Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de symptôme thromboembolique potentiel (notamment œdème douloureux de la jambe, douleur subite dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne

Il n'existe pas de données d'études contrôlées randomisées démontrant une protection contre l'infarctus du myocarde des femmes avec ou sans coronaropathie existante ayant reçu un THS estroprogestatif ou à base d'œstrogènes seuls.

Le risque relatif de coronaropathie au cours de l'utilisation de THS par combinaison estroprogestative est légèrement majoré. Le risque absolu initial de maladie coronarienne dépendant fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaires dus à l'utilisation combinée d'un estrogène et d'un progestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais il augmente avec l'âge.

Accident vasculaire cérébral ischémique

Le traitement estroprogestatif combiné et le traitement estrogénique seul sont associés à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique pouvant atteindre un facteur de 1,5. Le risque relatif n'évolue pas avec l'âge ni avec le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d'emploi

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif.

De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

Le THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou estrogénique seul après 65 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes et des progestatifs administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par FEMSEPTCOMBI impose l'arrêt immédiat du traitement.

En clinique, les données sur un nombre important de grossesses exposées n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable du lévonorgestrel sur le fœtus.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes et de progestatifs.

Allaitement

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

FEMSEPTCOMBI n'a pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10 %) avec FEMSEPTCOMBI au cours des essais cliniques ont été des réactions au niveau du site d'application. Ces effets disparaissent en général en deux à trois jours après le retrait du dispositif.

Les autres effets indésirables sont ceux habituellement observés avec les traitements par estrogènes et progestatifs.

Risque de cancer du sein

Une augmentation du risque de cancer du sein, pouvant aller jusqu'à un facteur 2, est observée chez les femmes prenant une association estro-progestative depuis plus de 5 ans.

L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estro-progestatives.

Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voir rubrique 4.4).

Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés.

Etude Million Women Study (MWS): risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Etudes WHI aux Etats-Unis: risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

^‡Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement: après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

2 *Tiré des taux d'incidence de base dans les pays développés.

3 *Etude WHI chez des femmes hystérectomisées, n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 femmes non hystérectomisées n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d'estrogènes seuls n'est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.4).

Selon la durée d'utilisation d'estrogènes seuls et la dose d'estrogènes, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques était comprise entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par un estrogène seul pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. Dans l'étude Million Women Study, l'utilisation de cinq ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cancer ovarien

L'utilisation prolongée d'un estrogène seul et d'un traitement estroprogestatif combiné a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude Million Women Study, l'utilisation d'un THS pendant 5 ans a conduit à 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices.

Risque de maladie thromboembolique veineuse

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développement d'une maladie thrombo-embolique veineuse, c'est-à-dire de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés:

Etudes WHI: risque supplémentaire de maladie thrombo-embolique veineuse sur 5 ans d'utilisation

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif combiné au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'un traitement ostrogénique seul et d'un traitement estroprogestatif est associée à une augmentation pouvant aller jusqu'à un facteur 1,5 du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'accident hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Ce risque relatif ne dépendant pas de l'âge ni de la durée d'utilisation, mais le risque de base étant fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge, voir rubrique 4.4.

Etudes WHI combinées: risque supplémentaire d'AVC ischémique*5 sur 5 ans d'utilisation

4 *Etude chez des femmes hystérectomisées.

5*aucune distinction n'a été établie entre les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques.

D'autres effets indésirables ont été rapportés en association avec le traitement par œstrogènes/progestatifs:

· Affections biliaires;

· troubles cutanées et sous-cutanées: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire;

· Probable démence au-delà de 65 ans (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

Compte tenu des modalités d'administration, un surdosage important est peu probable.

Les effets d'un surdosage sont généralement une sensation de tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une anxiété, une irritabilité, des nausées et des vomissements.

En cas de surdosage, seul le retrait du dispositif transdermique est nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

PROGESTATIFS ET ESTROGENES, POUR ADMINISTRATION SEQUENTIELLE

(Système génito-urinaire et hormones sexuelles)

Code ATC: G03FB09.

Voie transdermique.

Estradiol: le principe actif, 17β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Lévonorgestrel: Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

Information sur les études cliniques:

Sous FEMSEPTCOMBI, le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines d'administration.

82,7 % des femmes présentant des saignements après 1 an de traitement ont rapporté des hémorragies de privation régulières, apparaissant de manière assez constante 1 à 2 jours avant la fin du cycle et d'une durée moyenne de 4 à 5 jours. 17,3 % des femmes présentaient des saignements intercurrents et/ou spottings. Au cours des 13 cycles de traitement, 19,4 % des femmes ont présenté une aménorrhée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'administration par voie transdermique permet d'éviter l'effet de premier passage hépatique observé avec la voie orale. L'estradiol atteint la circulation sanguine, sous forme inchangée et en quantité physiologique. Les concentrations thérapeutiques en estradiol sont comparables à celles observées en phase folliculaire.

Après application du système transdermique contenant de l'estradiol seul (phase 1), les concentrations thérapeutiques d'estradiol sont atteintes dans les 4 heures; ces concentrations se maintiennent pendant toute la durée d'application du dispositif transdermique (7 jours). L'administration simultanée de lévonorgestrel et d'estradiol (phase 2) ne modifie pas la cinétique de l'estradiol. Les concentrations plasmatiques maximales d'estradiol (C_max) sont comprises entre 58 et 71 pg/ml; la concentration plasmatique moyenne (C_moy) est comprise entre 29 et 33 pg/ml et la concentration plasmatique minimale (C_min) est d'environ 21 pg/ml, au cours des deux phases de traitement. Après retrait du dispositif transdermique, les concentrations d'estradiol reviennent à leur valeur initiale en 12 à 24 heures.

Après application du dispositif transdermique contenant de l'estradiol et du lévonorgestrel à la dose de 10 µg/jour (phase 2), la concentration plasmatique maximale de lévonorgestrel (C_max) est comprise entre 156 et 189 pg/ml et est atteinte en 63 à 91 heures (T_max). La concentration plasmatique moyenne du lévonorgestrel (C_moy) au cours d'une période de 7 jours est comprise entre 121 et 156 pg/ml et la concentration plasmatique minimale (C_min) est de 118 pg/ml. La demi-vie du lévonorgestrel après application transdermique est d'environ 28 heures (minimum: 16 heures, maximum: 42 heures).

Après passage transcutané, le lévonorgestrel se lie aux protéines plasmatiques, c'est-à-dire à l'albumine (50 %) et à la SHBG (47,5 %). Le lévonorgestrel a une plus grande affinité pour la SHBG que les autres progestatifs habituellement utilisés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études animales avec l'estradiol et le levonorgestrel ont montré les effets estrogéniques et gestagéniques attendus.

Il n'existe pas de données précliniques ayant une importance pour le prescripteur autres que celles déjà mentionnés dans les autres rubriques du RCP (voir notamment rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Film protecteur: Film de polyéthylène téréphtalate (PET) transparent.

Matrice adhésive: Billes de copolymère styrène-isoprène-styrène, esters glycériniques d'acides résiniques totalement hydrogénés.

Support de protection: Film de polyéthylène téréphtalate (PET) transparent siliconé.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Chaque dispositif transdermique de phase 1 ou de phase 2 est conditionné dans un sachet individuel (Papier/PE/Aluminium/Copolymère d'éthylène).

Chaque boîte contient 4 ou 12 sachets regroupant 2 dispositifs de phase 1 et 2 dispositifs de phase 2, ou 6 dispositifs de phase 1 et 6 dispositifs de phase 2.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

(voir rubrique 4.2)

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE THERAMEX

6, AVENUE ALBERT II

ZONE F - BLOC B

98000 MONACO

MONACO

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 355 311-3 ou 34009 355 311 3 1: 4 sachet(s) papier polyéthylène aluminium copolymère d'éthylène de 1 dispositif(s).

· 355 313-6 ou 34009 355 313 6 0: 12 sachet(s) papier polyéthylène aluminium copolymère d'éthylène de 1 dispositif(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.