RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 03/04/2014
LOXEN 10 mg/10 mL, solution injectable (I.V.)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de nicardipine ................................................................................................................. 10 mg
Pour une ampoule.
Excipient à effet notoire : sorbitol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable (I.V.).
4.1. Indications thérapeutiques
La nicardipine par voie intraveineuse LOXEN (I.V.) est indiquée dans lurgence hypertensive menaçant le pronostic vital, en particulier en cas de :
· Hypertension artérielle maligne/Encéphalopathie hypertensive.
· Dissection aortique, quand le traitement par des bêta-bloquants à courte durée daction nest pas approprié, ou en association avec un bêta-bloquant quand le blocage des récepteurs bêta seul nest pas efficace.
· Pré-éclampsie sévère, quand dautres agents antihypertenseurs administrés par voie intraveineuse ne sont pas recommandés ou sont contre-indiqués.
La nicardipine est également indiquée dans le traitement de lhypertension post-opératoire.
4.2. Posologie et mode d'administration
La nicardipine doit être administrée uniquement en perfusion intraveineuse continue.
La nicardipine doit être administrée uniquement par des spécialistes dans un environnement médical bien contrôlé, tel que les hôpitaux et unités de soins intensifs, avec une surveillance continue de la pression artérielle. La vitesse dadministration doit être précisément contrôlée à laide dun pousse-seringue électronique ou dune pompe volumétrique. La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées au minimum toutes les 5 minutes pendant la perfusion, puis jusquà stabilisation des signes vitaux et au moins pendant 12 heures après la fin de ladministration de nicardipine.
Leffet antihypertenseur dépend de la dose administrée. La posologie pour atteindre la pression artérielle recherchée peut varier en fonction de la pression artérielle cible, la réponse du patient, et lâge ou létat général du patient.
A moins que ladministration ne soit faite par un cathéter veineux central, diluer le produit à une concentration de 0,1 à 0,2 mg/mL avant utilisation (voir rubrique 6.2 pour les informations concernant les solutions incompatibles)
Adultes :
Dose initiale : Le traitement doit commencer par une administration continue de nicardipine à la vitesse de 3-5 mg/h pendant 15 minutes. La vitesse peut être augmentée par palier de 0,5 ou 1 mg toutes les 15 minutes. La vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 15 mg/h.
Dose dentretien : Quand la pression cible est atteinte, la dose doit être réduite progressivement, jusquà généralement entre 2 et 4 mg/h, afin de maintenir lefficacité thérapeutique.
Transition vers un agent antihypertenseur oral : stopper ladministration de nicardipine ou baisser la dose en même temps quun traitement oral approprié est instauré. Au cours de linitiation du traitement antihypertenseur oral, prendre en compte le temps de latence avant lapparition de leffet du traitement oral. Poursuivre la surveillance de la pression artérielle jusquà lobtention de leffet recherché.
Le relais peut également être pris par un traitement par administration par voie orale de comprimés de nicardipine 20 mg, à la posologie de 60 mg/jour en 3 doses quotidiennes, ou de gélules à libération prolongée de nicardipine 50 mg, à la posologie de 100 mg/jour en 2 prises quotidiennes.
Patients âgés :
Les études cliniques sur la nicardipine nont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer sils répondent différemment par rapport aux sujets plus jeunes.
Les sujets âgés peuvent être plus sensibles aux effets de la nicardipine en raison dune altération de la fonction rénale et/ou hépatique. Il est recommandé dutiliser une perfusion continue de nicardipine en commençant à la dose de 1 à 5 mg/h, en fonction de la pression artérielle et de létat clinique. Après 30 minutes, en fonction de leffet observé, la vitesse peut être augmentée ou diminuée par paliers de 0,5 mg/h. La vitesse ne doit pas dépasser 15 mg/h.
Grossesse :
Il est recommandé dutiliser une perfusion continue de nicardipine débutant à la dose de 1 à 5 mg/h en fonction de la pression artérielle et de létat clinique. Après 30 minutes, en fonction de leffet observé, la vitesse peut être diminuée ou augmentée par palier de 0,5 mg/h.
Dans le traitement de la pré-éclampsie, les doses supérieures à 4 mg/h ne sont généralement pas dépassées. La vitesse maximale ne doit pas dépasser 15 mg/h. (Voir rubriques 4.4, 4.6 et 4.8)
Insuffisance hépatique :
La nicardipine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. La nicardipine étant métabolisée par le foie, il est recommandé dutiliser le schéma posologique préconisé pour les patients âgés chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une diminution du flux sanguin hépatique.
Insuffisance rénale :
La nicardipine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. Chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée, il a été observé une clairance systémique significativement plus basse et une aire sous la courbe plus élevée (AUC). Il est donc recommandé dutiliser le schéma posologique préconisé pour les patients âgés chez les patients atteints dinsuffisance rénale.
Population pédiatrique :
La sécurité et lefficacité chez les nouveau-nés de faible poids de naissance, les nouveau-nés, les nourrissons allaités, les nourrissons et les enfants nont pas été établies.
La nicardipine doit être utilisée uniquement en cas dhypertension menaçant le pronostic vital en soins intensifs pédiatriques ou dans des contextes post-opératoires.
Dose initiale : En cas durgence, une dose initiale de 0,5 à 5 mcg/kg/min est recommandée.
Dose dentretien : La dose dentretien recommandée est de 1 à 4 mcg/kg/min.
La nicardipine doit être utilisée avec précautions chez les enfants atteints dinsuffisance rénale. Dans ce cas, la plus faible posologie efficace doit être administrée.
· Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients cités dans la rubrique 6.1.
· Sténose aortique sévère.
· Hypertension compensatoire, en cas de shunt artérioveineux ou de coarctation de laorte.
· Angor instable.
· Dans les 8 jours après un infarctus du myocarde.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales :
Des réductions pharmacologiques rapides de la pression artérielle peuvent entraîner une hypotension systémique et une tachycardie réflexe. Si lun de ces deux effets apparaît sous nicardipine, il peut être nécessaire de diminuer la dose de moitié ou darrêter la perfusion.
Une administration par bolus ou une administration intraveineuse non contrôlée par lutilisation dun pousse-seringue électronique ou dune pompe volumétrique nest pas recommandée et peut augmenter le risque dhypotension sévère, en particulier chez les sujets âgés, les enfants, les patients atteints dinsuffisance rénale ou hépatique et pendant la grossesse.
Insuffisance cardiaque
La nicardipine doit être utilisée avec précautions chez les patients atteints dinsuffisance cardiaque congestive ou ddème pulmonaire, en particulier chez les patients avec traitement béta-bloquant concomitant, en raison du risque daggravation de linsuffisance cardiaque.
Maladie cardiovasculaire ischémique
La nicardipine est contre-indiquée dans langor instable et dans les suites immédiates dun infarctus du myocarde (voir rubrique 4.3).
La nicardipine doit être utilisée avec précautions chez les patients pour lesquels une ischémie coronarienne est suspectée. Occasionnellement, des patients ont développé une augmentation de la fréquence, de la durée ou de la sévérité de langor à linitiation ou lors daugmentation des doses de nicardipine, ou au cours du traitement.
Grossesse
En raison du risque dhypotension maternelle sévère et dhypoxie ftale potentiellement fatale, la diminution de la pression artérielle doit être progressive et toujours étroitement surveillée. En raison du risque potentiel ddème pulmonaire ou dune diminution excessive de la pression artérielle, des précautions doivent être prises en cas dadministration concomitante de sulfate de magnésium.
Patients avec des antécédents de dysfonction hépatique ou dinsuffisance hépatique
Il a été rapporté de rares cas danomalies de la fonction hépatique possiblement associées à ladministration de nicardipine. Les groupes potentiellement à risque correspondent aux patients ayant des antécédents de dysfonction hépatique ou ceux présentant une insuffisance hépatique à linitiation du traitement par la nicardipine.
Patients atteints dhypertension portale
Il a été rapporté que des doses élevées de nicardipine administrée par voie intraveineuse peuvent aggraver lhypertension portale et lindex de circulation collatérale porto-systémique chez les patients cirrhotiques.
Patients avec hypertension intracrânienne préexistante
La pression intracrânienne doit être surveillée pour permettre le calcul de la pression de perfusion cérébrale.
Patients présentant un accident vasculaire cérébral
La nicardipine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant un infarctus cérébral aigu. Lépisode dhypertension qui accompagne souvent un accident vasculaire cérébral nest pas une indication pour un traitement antihypertenseur durgence. Lutilisation de médicaments antihypertenseurs nest pas recommandée en cas daccident vasculaire cérébral ischémique, sauf si laccès hypertensif empêche ladministration dun traitement adéquat (par ex. thrombolytique) ou en cas dautres atteintes organiques potentiellement fatales à court terme.
Précautions demploi :
Association avec des bêta-bloquants
Des précautions sont nécessaires lors de ladministration de la nicardipine en association avec un bêta-bloquant chez des patients présentant une diminution de la fonction cardiaque. Dans de tels cas, la posologie du bêta-bloquant doit être ajustée en fonction de la situation clinique individuelle. (Voir rubrique 4.5)
Réactions au site dinjection
Des réactions au site de perfusion peuvent survenir, en particulier lors dadministrations prolongées et dans les veines périphériques. Il est conseillé de changer de site de perfusion en cas de suspicion dune irritation au niveau du site dinjection. Lutilisation dune voie veineuse centrale ou dune solution plus diluée peut réduire le risque de survenue de réaction au niveau du site dinjection.
Population pédiatrique
La sécurité et lefficacité de la nicardipine en IV nont pas été testées au cours dessais cliniques contrôlés chez les nourrissons ou les enfants, il est donc nécessaire de prendre des précautions particulières dans cette population (voir la rubrique 4.2).
Excipient
Ce médicament contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Augmentation de leffet inotrope négatif
La nicardipine peut augmenter leffet inotrope négatif des bêta-bloquants et entraîner une insuffisance cardiaque chez les patients présentant une insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (voir rubrique 4.4).
Dantrolène
Dans des études chez lanimal, ladministration de vérapamil et de dantrolène par voie intraveineuse a provoqué une fibrillation ventriculaire fatale. Lassociation dun inhibiteur des canaux calciques et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse.
Magnésium
En raison du risque potentiel ddème pulmonaire ou dune diminution excessive de la pression artérielle, des précautions doivent être prises en cas dutilisation concomitante de sulfate de magnésium (voir rubrique 4.4)
Inducteurs et inhibiteurs du cytochrome CYP3A4
La nicardipine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4. Ladministration concomitante dagents inducteurs du CYP 3A4 (tels que carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone et rifampicine) peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de nicardipine.
Ladministration simultanée dagents inhibiteurs de lenzyme CYP3A4 (tels que cimétidine, itraconazole et jus de pamplemousse) peut augmenter la concentration plasmatique de nicardipine. Ladministration simultanée dinhibiteurs des canaux calciques et ditraconazole a montré un risque accru deffets indésirables, particulièrement ddèmes dus à une baisse du métabolisme hépatique de linhibiteur des canaux calciques.
Ladministration concomitante de nicardipine et de cyclosporine, tacrolimus ou sirolimus entraîne des taux plasmatiques élevés de cyclosporine/tacrolimus. Les concentrations sanguines doivent être surveillées, et le dosage de limmunosuppresseur et/ou de nicardipine doit être réduit, si nécessaire.
Digoxine
Des études pharmacocinétiques ont montré que la nicardipine augmente les taux plasmatiques de digoxine. Les taux de digoxine doivent être surveillés lors de linitiation dun traitement concomitant par nicardipine.
Effet antihypertenseur additif potentiel
Les médicaments susceptibles de potentialiser leffet antihypertenseur de la nicardipine lors de ladministration concomitante incluent le baclofène, les alpha-bloquants, les antidépresseurs tricycliques, les neuroleptiques, les opioïdes et lamifostine
Diminution de leffet antihypertenseur
La nicardipine en association avec les corticostéroïdes intraveineux et le tétracosactide (excepté lhydrocortisone utilisée comme traitement de substitution dans la maladie dAddison) peut entraîner une réduction de leffet antihypertenseur
Anesthésiques par inhalation
Ladministration simultanée de nicardipine et danesthésiques par inhalation pourrait induire un effet hypotenseur additif ou synergique, ainsi quune inhibition par les anesthésiques de laugmentation baroréflexe de la fréquence cardiaque associée aux vasodilatateurs périphériques. Des données cliniques limitées suggèrent que leffet des anesthésiques inhalés (p. ex. isoflurane, sévoflurane et enflurane) sur la nicardipine paraît modéré.
Inhibiteurs neuromusculaires compétitifs
Des données limitées suggèrent que la nicardipine, comme dautres inhibiteurs des canaux calciques, augmente le bloc neuromusculaire probablement en agissant sur la région post-synaptique. Lutilisation concomitante de nicardipine pourrait réduire la dose de vécuronium à perfuser. Lantagonisation du bloc neuromusculaire par la néostigmine ne semble pas affectée par la perfusion de nicardipine. Aucune surveillance supplémentaire nest nécessaire.
Des données pharmacocinétiques limitées ont montré que la nicardipine IV ne saccumule pas ; le passage de la barrière placentaire est faible.
En pratique clinique, lutilisation de nicardipine pendant les deux premiers trimestres dans un nombre limité de grossesses na révélé à ce jour aucun effet tératogène ni ftotoxique particulier.
Lutilisation de nicardipine pour traiter une pré-éclampsie sévère pendant le troisième trimestre de grossesse pourrait potentiellement produire un effet tocolytique qui pourrait potentiellement interférer avec linduction spontanée du travail.
Des dèmes pulmonaires aigus ont été observés lors de lutilisation de nicardipine comme tocolytique pendant la grossesse (voir rubrique 4.8), particulièrement en cas de grossesse multiple (jumeaux ou plus), par voie intraveineuse et/ou avec utilisation concomitante de bêta-2-agonistes. La nicardipine ne doit pas être utilisée en cas de grossesse multiple ni chez des femmes enceintes dont létat cardiovasculaire est compromis, à moins quil ny ait aucune autre alternative acceptable.
La nicardipine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel à des concentrations très faibles. Il nexiste pas suffisamment dinformations sur les effets de la nicardipine chez les nouveaux-nés/nourrissons. La nicardipine ne doit pas être utilisée pendant lallaitement.
Fertilité
Sans objet.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
Résumé du profil de sécurité
La majorité des effets indésirables de la nicardipine sont la conséquence de ses effets vasodilatateurs. Les effets les plus fréquents sont des céphalées, des vertiges, des oedèmes périphériques, des palpitations et des bouffées congestives.
Liste tabulée des effets indésirables
Les réactions indésirables énumérées ci-dessous ont été observées pendant des études cliniques et/ou après commercialisation et sont basées sur des données issues dessais cliniques et classifiées par classe de système dorgane MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe de systèmes dorganes |
Fréquence |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Fréquence indéterminée - thrombopénie |
Affections du système nerveux |
Très fréquent - céphalées |
Fréquent - vertiges |
|
Affections cardiaques |
Fréquent - dèmes des membres inférieurs, palpitations |
Fréquent - hypotension, tachycardie |
|
Fréquence indéterminée - bloc auriculoventriculaire, angine de poitrine |
|
Affections vasculaires |
Fréquent - hypotension orthostatique |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Fréquence indéterminée - dème pulmonaire* |
Affections gastro-intestinales |
Fréquent - nausées, vomissements |
Fréquence indéterminée - iléus paralytique |
|
Affections hépatobiliaires |
Fréquence indéterminée - augmentation des enzymes hépatiques |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Fréquent - bouffées congestives |
Fréquence indéterminée - érythème |
|
Troubles généraux et anomalies au site dadministration |
Fréquence indéterminée - phlébite |
*des cas ont également été signalés lors de lutilisation comme tocolytique pendant la grossesse (voir rubrique 4.6)
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr
Symptômes
Un surdosage avec le chlorhydrate de nicardipine peut potentiellement entraîner les symptômes suivants: hypotension marquée, bradycardie, palpitations, bouffées congestives, somnolence, collapsus, dèmes périphériques, confusion, troubles de lélocution et hyperglycémie. Chez lanimal, le surdosage a également entraîné des anomalies réversibles de la fonction hépatique, des nécroses hépatiques focales sporadiques et un bloc progressif de la conduction auriculoventriculaire.
Prise en charge
En cas de surdosage, il est recommandé de prendre les mesures de routine, notamment une surveillance des fonctions cardiaque et respiratoire. En plus des mesures générales, les solutions intraveineuses de calcium et les vasopresseurs sont cliniquement indiqués pour les patients exprimant les effets du bloc de lentrée calcique. Lhypotension grave peut être traitée par une perfusion intraveineuse dune solution de remplissage et la position allongée avec élévation des jambes.
La nicardipine nest pas dialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : INHIBITEURS CALCIQUES SELECTIFS A EFFETS VASCULAIRES
Code ATC: C08CA04 (système cardiovasculaire).
La nicardipine est un inhibiteur des canaux calciques lents de deuxième génération, appartenant au groupe des phényl-dihydropyridines. La nicardipine a une sélectivité plus élevée pour les canaux calciques de type L du muscle lisse vasculaire que pour les cardiomyocytes. Elle inhibe à très faibles concentrations la pénétration intracellulaire du calcium. Son action sexerce de façon prépondérante au niveau de la musculature lisse artérielle. Ceci se reflète par des changements relativement importants et rapides de la pression artérielle, avec des changements inotropes minimes de la fonction cardiaque (effet baroréflexe).
Administrée par voie générale, la nicardipine est un vasodilatateur puissant qui diminue les résistances périphériques totales et abaisse la pression artérielle. La fréquence cardiaque est transitoirement augmentée ; le débit cardiaque, du fait de la diminution de la post-charge, s'accroît de manière importante et durable.
Chez lhomme, laction vasodilatatrice porte aussi bien en administration aiguë qu'en chronique sur les petits et gros troncs artériels, augmentant le débit et améliorant la compliance artérielle. La résistance vasculaire rénale est diminuée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Distribution
La nicardipine est fortement liée aux protéines plasmatiques, sur une large gamme de concentrations.
Métabolisme
La nicardipine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4. Des études chez lhomme en dose unique, ou en administrations répétées 3 fois par jour pendant 3 jours, ont montré que moins de 0,03% de nicardipine inchangée est retrouvée dans lurine après administration orale ou intraveineuse. Le métabolite prédominant dans lurine humaine est le glucuronide de la forme hydroxy, formé par clivage oxydatif du groupe N-méthylbenzyle et loxydation du cycle pyridine.
Excrétion
Dans les 96 heures après administration simultanée dune dose intraveineuse de nicardipine marquée et dune dose orale de 30 mg toutes les 8 heures, 49% de la radioactivité a été retrouvée dans lurine et 43% dans les fèces. Aucun des produits administrés na été retrouvé dans lurine sous forme de nicardipine inchangée. Le profil délimination du médicament après une dose intraveineuse comporte trois phases, avec des demi-vies correspondantes : alpha 6,4 min, bêta 1,5 heures, gamma 7,9 heures.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de la nicardipine administrée par voie intraveineuse a été étudiée chez des sujets atteints dinsuffisance rénale sévère nécessitant une hémodialyse (clairance de la créatinine < 10 mL/min), insuffisance rénale sévère/modérée (clairance de la créatinine 10 - 50 mL/min) et chez les patients avec une clairance de la créatinine > 50 mL/min. A létat déquilibre, la Cmax et lAUC étaient significativement supérieurs et la clairance significativement inférieure chez les sujets atteints dinsuffisance rénale sévère/modérée par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale. Il ny avait pas de différence significative des principaux paramètres pharmacocinétiques entre atteinte sévère de la fonction rénale et fonction rénale normale (voir rubrique 4.4).
5.3. Données de sécurité préclinique
Chez lanimal, il a été montré que la nicardipine passe dans le lait des femelles allaitantes. Des études chez lanimal ont rapporté lexcrétion du produit dans le lait maternel. Lors détudes chez lanimal avec administration à forte dose en phase terminale de grossesse, il a été rapporté une augmentation des morts ftales, des troubles de la délivrance, une diminution du poids à la naissance et une suppression de la croissance pondérale postnatale. Cependant, il na pas été rapporté de toxicité pour la reproduction.
Sorbitol, acide chlorhydrique concentré 0,1 N, eau pour préparations injectables.
· Précipitation avec les produits présentant en solution, un pH supérieur à 6 (par exemple: solution bicarbonatée, soluté de Ringer, diazépam, furosémide, méthohexital sodique, thiopental).
· Risque d'absorption de la nicardipine sur les matériaux plastiques des dispositifs de perfusion en présence de solutions salines.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10 mL en ampoule (verre brun). Boîte de 5.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
NOVARTIS PHARMA SAS
2-4, RUE LIONEL TERRAY
92500 RUEIL-MALMAISON
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 331 107-7: 10 mL en ampoule (verre brun). Boîte de 5
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.