Résumé des Caractéristiques du Produit

Cabergoline ...................................................................................................................................... 0,5 mg

Comprimés blancs plats biseautés de forme ovale, comportant une barre de cassure sur une face, avec la mention « CBG » d'un côté de la barre de cassure et « 0,5 » de l'autre côté.

La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

Le traitement doit être instauré par un spécialiste ou après consultation d'un spécialiste.

Afin de diminuer le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux, il est recommandé de prendre la cabergoline au cours d'un repas dans toutes les indications thérapeutiques.

La posologie initiale recommandée est de 0,5 mg de cabergoline par semaine, en une ou deux prises par semaine (par exemple le lundi et le jeudi). La dose hebdomadaire doit être augmentée progressivement, de préférence par paliers de 0,5 mg par semaine à intervalles mensuels jusqu'à l'obtention d'une réponse thérapeutique optimale.

La dose thérapeutique est généralement de 1 mg par semaine, elle peut varier de 0,25 mg à 2 mg de cabergoline par semaine. Des doses allant jusqu'à 4,5 mg par semaine ont été utilisées chez des patients présentant une hyperprolactinémie.

La dose hebdomadaire peut être administrée en une seule prise ou fractionnée en deux prises ou plus par semaine, selon la tolérance du patient. La tolérance de doses supérieures à 1 mg administrées en une seule prise hebdomadaire n'a été évaluée que chez un petit nombre de patients, il est donc recommandé de fractionner la dose hebdomadaire en plusieurs prises pour les doses supérieures à 1 mg de cabergoline par semaine.

Des contrôles doivent être pratiqués pendant la période d'équilibration de la posologie afin de déterminer la posologie la plus faible qui induit une réponse thérapeutique.

Pour l'administration chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux, voir rubriques 4.3 et 4.4.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de la cabergoline n'ont pas été établies chez les sujets de moins de 16 ans.

Du fait des indications pour lesquelles la cabergoline est indiquée, l'expérience chez les sujets âgés est très limitée. Les données disponibles ne mettent pas en évidence de risque particulier.

· Hypersensibilité à la cabergoline, à dautres alcaloïdes dérivés de lergot de seigle ou à lun des excipients contenus dans ce médicament.

· Antécédents de fibroses pulmonaires, péricardiques et rétropéritonéales.

· Pour un traitement à long terme : signe de valvulopathie cardiaque décelé lors de léchographie préalable au traitement (voir rubrique 4.4, paragraphe Fibrose et valvulopathie cardiaque et phénomènes cliniques pouvant être apparentés).

Comme les autres dérivés de lergot de seigle, la cabergoline doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère, une hypotension, un syndrome de Raynaud, un ulcère gastro-duodénal ou des hémorragies digestives, ou ayant des antécédents de troubles mentaux graves, en particulier psychotiques.

A lheure actuelle, les effets de lalcool sur la tolérance générale de la cabergoline ne sont pas connus.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Lutilisation de doses moins élevées doit être envisagée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère qui reçoivent un traitement prolongé avec la cabergoline. Chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère (C dans la classification de Child-Pugh) recevant une dose unique d'1mg, une augmentation plus importante de l'AUC a été observée, en comparaison avec des volontaires sains ou avec une insuffisance hépatique moins sévère.

Une hypotension orthostatique peut survenir suivant l'administration de cabergoline. Une attention particulière s'impose en cas d'administration concomitante de cabergoline avec d'autres médicaments connus pour leurs effets hypotenseurs.

Fibrose et valvulopathie cardiaque et phénomènes cliniques pouvant être apparentés:

Des troubles inflammatoires fibrotiques et séreux, par exemple pleurésie, épanchement pleural, fibrose pleurale, fibrose pulmonaire, péricardite, épanchement péricardique, valvulopathie cardiaque touchant une ou plusieurs valvules (aortique, mitrale ou tricuspide) ou fibrose rétro-péritonéale sont survenus après un usage prolongé de dérivés de lergot de seigle ayant une activité agoniste sur le récepteur 5HT2B de la sérotonine, comme la cabergoline. Dans certains cas, les symptômes ou manifestations de valvulopathie cardiaque ont régressé après arrêt de la cabergoline.

Une élévation anormale de la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) a été observée en association avec lépanchement pleural/la fibrose. Il est recommandé de pratiquer une radiographie du thorax en cas délévations inexpliquées de la VSE à des valeurs anormales.

Les cas de valvulopathie ont été associés à ladministration de doses cumulées ; il convient donc de traiter les patients à la dose efficace minimale.

Lors de chaque visite, il convient de réévaluer le rapport bénéfice risque du traitement par la cabergoline pour le patient afin de déterminer sil est judicieux de poursuivre le traitement par la cabergoline.

Tous les patients doivent subir une évaluation cardio-vasculaire, incluant la réalisation dune échocardiographie afin dévaluer la présence potentielle dune pathologie valvulaire asymptomatique.

Il est également approprié de déterminer la vitesse de sédimentation des érythrocytes ou de doser dautres marqueurs de linflammation et dexaminer les fonctions pulmonaires, de réaliser une radiographie du thorax et dévaluer la fonction rénale avant de commencer le traitement.

On ne sait pas si un traitement par la cabergoline est susceptible daggraver une régurgitation valvulaire sous-jacente. En cas de pathologie valvulaire fibrotique, ne pas traiter le patient par la cabergoline (voir rubrique 4.3).

Les troubles fibrotiques peuvent connaître un début insidieux ; il convient donc de rechercher régulièrement chez les patients des manifestations éventuelles de fibrose progressive.

Aussi pendant le traitement, il conviendra de surveiller les signes et symptômes :

· De maladie pleuro-pulmonaire : dyspnée, essoufflement, toux persistante ou douleur thoracique.

· Dinsuffisance rénale ou dobstruction vasculaire urétérale/abdominale pouvant saccompagner de douleurs dans les reins/les flancs et ddème des membres inférieurs, ainsi que de masses ou de points sensibles dans labdomen pouvant indiquer une fibrose rétro-péritonéale.

· Dinsuffisance cardiaque ; les cas de fibrose valvulaire et péricardique observés se sont souvent manifestés sous la forme dune insuffisance cardiaque. Si ce type de symptômes apparaît, il convient dexclure une fibrose valvulaire (et une péricardite constrictive).

La surveillance diagnostique clinique de lapparition de troubles fibrotiques est essentielle. Une fois le traitement commencé, le premier échocardiogramme doit être réalisé au bout de 3 à 6 mois ; ensuite, la fréquence du suivi échocardiographique doit être déterminé en fonction de lévaluation clinique individuelle, en portant lattention tout particulièrement sur les signes et symptômes mentionnés ci-dessus, mais dans tous les cas, un échocardiogramme doit être pratiqué au moins tous les 6 à 12 mois.

Ladministration de cabergoline doit être stoppée si léchocardiogramme révèle lapparition ou laggravation dune régurgitation valvulaire, dune restriction valvulaire ou dun épaississement dune valve de valvule (voir rubrique 4.3).

La nécessité de réaliser dautres examens de suivi clinique (par exemple examen clinique incluant, auscultation cardiaque attentive, radiographie, échocardiographie, TDM), doit être déterminée au cas par cas.

Des examens complémentaires appropriés, par exemple vitesse de sédimentation des érythrocytes et mesures de la créatinine sérique, doivent être réalisés si nécessaire pour confirmer le diagnostic de trouble fibrotique.

La cabergoline a été associée à des cas de somnolence. Les agonistes dopaminergiques peuvent être associés à des accès de sommeil d'apparition soudaine, notamment chez des patients atteints de maladie de Parkinson. Une réduction de la dose ou une interruption du traitement peuvent être envisagées (voir rubrique 4.7).

Étant donné que l'hyperprolactinémie, couplée à laménorrhée/galactorrhée et à la stérilité, peut être associée à une tumeur hypophysaire, une exploration complète de l'hypophyse est indiquée avant de débuter le traitement par la cabergoline.

La cabergoline restaure l'ovulation et la fertilité chez la femme présentant un hypogonadisme hyperprolactinémique.

Avant ladministration de la cabergoline, il faut exclure une grossesse éventuelle. En raison de lexpérience clinique toujours limitée et de la demi-vie prolongée du produit, il est recommandé, à titre de précaution, que les femmes souhaitant être enceintes arrêtent de prendre la cabergoline un mois avant la date de conception prévue, une fois les cycles dovulation réguliers rétablis.

Étant donné qu'une grossesse peut survenir avant le rétablissement des règles, il est recommandé de faire un test de grossesse au moins toutes les quatre semaines pendant la période d'aménorrhée et, à partir du rétablissement de règles, chaque fois qu'il se produit un retard de règles de plus de trois jours. On conseillera aux femmes qui ne souhaitent pas une grossesse d'utiliser un moyen de contraception mécanique pendant le traitement par cabergoline et après l'arrêt de la cabergoline jusquà la réapparition de lanovulation. Par mesure de précaution, les femmes débutant une grossesse devront être surveillées afin de détecter l'apparition de signes suggérant une augmentation du volume de l'hypophyse car le développement de tumeurs hypophysaires préexistantes peut survenir au cours de la gestation.

Il na pas été observé de différences dans la pharmacocinétique de la cabergoline chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. La pharmacocinétique de la cabergoline na pas été étudiée chez les patients atteints dinsuffisance rénale terminale ou chez les patients sous hémodialyse ; la prudence est recommandée chez ces patients.

Une dépendance pathologique au jeu, une augmentation de la libido et une hypersexualité ont été rapportées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par des agonistes dopaminergiques, y compris la cabergoline.

Étant donné que leffet thérapeutique de la cabergoline est obtenu par stimulation directe des récepteurs dopaminergiques, la cabergoline ne doit pas être administrée en même temps que des médicaments ayant un effet antagoniste de la dopamine (tels que les phénothiazines, les butyrophénones, les thioxanthènes, le métoclopramide) car ceux-ci pourraient réduire leffet de diminution de la prolactine de la cabergoline.

Comme les autres dérivés de l'ergot de seigle, la cabergoline ne doit pas être utilisée avec les antibiotiques du groupe des macrolides (tels que l'érythromycine) en raison de laugmentation de la biodisponibilité systémique de la cabergoline.

Les interactions avec des médicaments ayant un effet hypotenseur doivent être prises en compte.

Aucune interaction pharmacocinétique avec la L-dopa ou la sélégiline na été observée dans les études menées chez des patients atteints de maladie de Parkinson. Les interactions pharmacocinétiques avec dautres médicaments ne peuvent pas être prédites à partir des données disponibles sur le métabolisme de la cabergoline.

On dispose dinformations sur 256 grossesses dans le cadre dune étude observationnelle menée pendant douze ans sur les issues de grossesse après un traitement par cabergoline. Dix-sept de ces 256 grossesses (6,6 %) ont donné lieu à des malformations congénitales majeures ou à un avortement. On dispose dinformations pour 23 nouveau-nés sur 258, atteints de 27 anomalies néonatales au total, tant majeures que mineures. Les malformations musculo-squelettiques représentaient lanomalie néonatale la plus fréquente (10), suivies des anomalies cardio-pulmonaires (5). Il n'existe pas dinformations concernant les troubles périnataux ou le développement à long terme de nouveau-nés exposés in utero à la cabergoline. Les publications récentes dans la littérature font état dune prévalence égale à au moins 6,9 % de malformations congénitales majeures dans la population générale. Les taux danomalies congénitales varient en fonction des populations. Il nest pas possible de déterminer avec précision sil existe un risque accru de malformations congénitales, dans la mesure où aucun groupe témoin nétait inclus.

Il conviendra dexclure une grossesse avant ladministration de cabergoline et déviter une grossesse pendant un mois au moins après larrêt du traitement.

Étant donné que la cabergoline a une demi-vie d'élimination de 79 à 115 heures chez les patientes hyperprolactinémiques, une fois les cycles dovulation réguliers rétablis les femmes souhaitant être enceintes doivent arrêter de prendre CABERGOLINE TEVA un mois avant la date de conception prévue. Cette mesure préviendra toute exposition éventuelle du ftus au médicament et ninfluencera pas la capacité à concevoir puisque les cycles ovulatoires persistent dans certains cas pendant six mois après larrêt du médicament. Si la conception survient pendant le traitement, celui-ci sera interrompu dès la confirmation de la grossesse pour limiter lexposition ftale au médicament.

La contraception doit être poursuivie pendant quatre semaines au moins après larrêt de la cabergoline.

La cabergoline rétablit lovulation et la fertilité chez les femmes présentant un hypogonadisme hyperprolactinémique : comme une grossesse peut survenir avant le rétablissement des règles, il est recommandé deffectuer un test de grossesse pendant la période daménorrhée, et, à partir du rétablissement du cycle menstruel, à chaque retard des règles de plus de trois jours. Il convient de conseiller aux femmes ne souhaitant pas de grossesse dutiliser une contraception non hormonale efficace pendant le traitement et après larrêt de la cabergoline. Etant donnée lexpérience limitée sur linnocuité de lexposition ftale à la cabergoline, il est recommandé aux femmes souhaitant être enceinte dattendre un mois au moins après larrêt de la cabergoline. En cas de grossesse pendant le traitement par la cabergoline, celui-ci doit être arrêté.

Par mesure de précaution, les femmes débutant une grossesse doivent être surveillées afin de détecter des signes daugmentation du volume de lhypophyse, car un développement de tumeurs hypophysaires préexistantes peut se produire pendant la grossesse.

Chez le rat, la cabergoline et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Il nexiste pas de données sur lexcrétion de la cabergoline dans le lait maternel, cependant dans le cas où la cabergoline ninhiberait pas la lactation, lallaitement est déconseillé.

La cabergoline ne doit pas être administrée aux femmes souhaitant allaiter car elle inhibe la lactation.

Les patients traités par la cabergoline qui présentent une somnolence et/ou des accès de sommeil dapparition soudaine doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait exposer autrui ainsi queux mêmes à un risque de blessure grave ou de décès (par exemple, lutilisation de machines) (voir rubrique 4.4).

Inhibition de la lactation: Près de 14 % des patients présentent des effets indésirables. Les plus fréquents sont une hypotension (12 %), des étourdissements (6 %) et des céphalées (5 %). Un traitement prolongé augmente la fréquence des effets indésirables d'environ 70 %.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés lors du traitement par CABERGOLINE TEVA avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100,<1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

· Généralités :	·	·
· Système Organe Classe	· Fréquence	· Effets indésirables
· Affections vasculaires	· Fréquent	· La cabergoline exerce généralement un effet hypotenseur chez les patients en traitement chronique; · Hypotension · orthostatique
· Affections vasculaires	· Peu fréquent	· Vasospasme digital, Evanouissement
· Affections musculo-squelettiques et · systémiques	· Peu fréquent	· Crampes dans les jambes
· Investigations	· Peu fréquent	· Une diminution des taux dhémoglobine a été observée chez la femme aménorrhéique dans les premiers mois qui ont suivi la réapparition des règles.
· Dans lindication « Hyperprolactinémie » :	·	·
· Système Organe Classe	· Fréquence	· Effets indésirables
· Affections psychiatriques	· Fréquent	· Dépression, troubles du sommeil
·	· Fréquence indéterminée	· Agressivité, hypersexualité, comportement de jeu pathologique
· Affections du système nerveux	· Très fréquent	· Étourdissements/vertiges, maux de tête,
	· Peu fréquent	· Paresthésie
	· Fréquence indéterminée	· Accès dendormissement, syncope
· Affections vasculaires	· Fréquent	· Bouffées de chaleur
· Affections gastro-intestinales	· Très fréquent	· Douleurs abdominales/dyspepsie/gastrite, nausées
· Affections gastro-intestinales	· Fréquent	· Constipation, vomissements
· Affections des organes de · reproduction et du sein	· Fréquent	· Mastodynie
· Troubles généraux et anomalies au site d'administration	· Très fréquent	· Asthénie/fatigue

Si la clinique le justifie, des mesures dépuration digestive doivent être prises et un traitement doit être instauré pour normaliser la pression artérielle. De plus, ladministration dun antagoniste dopaminergique peut être nécessaire.

Groupe pharmacothérapeutique: INHIBITEURS DE LA PROLACTINE - Code ATC: G02CB03.

La cabergoline est un alcaloïde dérivé de l'ergot de seigle synthétique et un dérivé de l'ergoline qui possède des propriétés agoniste dopaminergique et inhibitrice de la prolactine de longue durée. L'effet dopaminergique central par stimulation des récepteurs D2 est obtenu avec des doses plus élevées que celles qui induisent une diminution de la prolactinémie.

L'effet inhibiteur de la prolactine est dose-dépendant, il apparaît dans les trois heures suivant l'administration et persiste pendant deux à trois semaines. En raison de la longue durée d'action, une seule dose est généralement suffisante pour inhiber la lactation. Dans le traitement de l'hyperprolactinémie, les concentrations sériques de prolactine sont généralement normalisées deux à quatre semaines après que la dose optimale soit atteinte. La prolactinémie peut être encore significativement diminuée plusieurs mois après l'arrêt du traitement.

En ce qui concerne les effets endocriniens de la cabergoline non liés à l'effet anti-prolactinémique, les données disponibles chez l'homme confirment les observations expérimentales chez l'animal, qui indiquent que le composé testé est doté d'une activité très sélective sans effet sur la sécrétion basale des autres hormones hypophysaires ou du cortisol.

Les actions pharmacodynamiques de la cabergoline non corrélées à l'effet thérapeutique ne sont liées qu'à une diminution de la pression artérielle. L'effet hypotenseur maximal de la cabergoline après une dose unique survient généralement dans les six heures suivant l'administration de la substance active et est dose-dépendant à la fois en termes de fréquence et de diminution maximale de la pression artérielle.

Après administration orale, la cabergoline est rapidement absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal et le pic de concentration plasmatique est atteint après 0,5 à 4 heures.

Les aliments ne semblent pas avoir d'effet sur l'absorption et l'élimination de la cabergoline.

Les études in vitro ont montré que la liaison aux protéines plasmatiques de la cabergoline est de 41 à 42 % pour des concentrations allant de 0,1 à 10 ng/mL.

Dans les urines, le métabolite principal détecté est la 6-allyl-8ß-carboxy-ergoline, qui représente 4 à 6 % de la dose. Trois autres métabolites ont été identifiés dans les urines; ils représentent globalement moins de 3 % de la dose administrée.

In vitro, l'activité inhibitrice de la sécrétion de prolactine des métabolites est beaucoup plus faible que celle de la cabergoline.

La demi-vie d'élimination de la cabergoline est longue (63 à 68 heures chez des volontaires sains et 79 à 115 heures chez des patients hyperprolactinémiques).

Sur la base de la demi-vie d'élimination, l'état d'équilibre doit être atteint après 4 semaines, comme le confirment les concentrations plasmatiques maximales moyennes observées après administration d'une dose unique de 0,5 mg de cabergoline (37 ± 8 pg/ml) et après un traitement à doses répétées de 4 semaines (101 ± 43 pg/ml).

Dix jours après l'administration, environ 18 % et 72 % de la dose sont respectivement éliminés dans les urines et dans les fèces. Dans les urines, la cabergoline sous forme inchangée représente 2 à 3 % de la dose.

Une dose de 0,012 mg/kg/jour (1/7ème environ de la dose maximale recommandée chez lhomme) administrée chez la rate pendant lorganogenèse a provoqué une augmentation des pertes embryofoetales après limplantation. Ces pertes pourraient être imputables à linhibition de la sécrétion de prolactine par la cabergoline chez la rate. Chez la lapine, des doses de 0,5 mg/kg/jour de cabergoline (environ 19 fois la dose maximale recommandée chez lhomme) administrées pendant lorganogenèse ont causé une maternotoxicité caractérisée par une perte de poids corporel et une diminution de la consommation daliments. Toujours chez la lapine, des doses de 4 mg/kg/jour (environ 150 fois la dose maximale recommandée chez lhomme) administrées durant lorganogenèse ont causé une augmentation du nombre de diverses malformations. Toutefois, lors dune autre étude chez la lapine, aucunes malformations ni toxicité embryofoetale liées au traitement nont été observés après ladministration de doses jusquà 8 mg/kg/jour (environ 300 fois la dose maximale recommandée chez lhomme).

La capsule absorbante ou le sachet absorbant de gel de silice ne doit pas être retiré(e) du flacon.

Flacon de verre brun (type III) contenant une capsule absorbante ou un sachet absorbant de gel de silice, avec une membrane de sécurité en aluminium scellée par induction et un bouchon de sécurité PEHD ou PP.

· 385 036-0 ou 34009 385 036 0 9: 14 comprimés en flacon (verre), boîte de 1.

· 385 037-7 ou 34009 385 037 7 7: 15 comprimés en flacon (verre), boîte de 1.

· 385 038-3 ou 34009 385 038 3 8: 16 comprimés en flacon (verre), boîte de 1.

· 572 608-4 ou 34009 572 608 4 2: 20 comprimés en flacon (verre), boîte de 1.

· 572 609-0 ou 34009 572 609 0 3: 28 comprimés en flacon (verre), boîte de 1.

· 572 610-9 ou 34009 572 610 9 2: 30 comprimés en flacon (verre), boîte de 1.

· 572 611-5 ou 34009 572 611 5 3: 16 comprimés en flacon (verre), boîte de 2.

· 572 612-1 ou 34009 572 612 1 4: 16 comprimés en flacon (verre), boîte de 3.

· 572 613-8 ou 34009 572 613 8 2: 16 comprimés en flacon (verre), boîte de 6.

· 572 614-4 ou 34009 572 614 4 3: 20 comprimés en flacon (verre), boîte de 3.

· 572 615-0 ou 34009 572 615 0 4: 20 comprimés en flacon (verre), boîte de 5.

· 572 616-7 ou 34009 572 616 7 2: 30 comprimés en flacon (verre), boîte de 3.