RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/03/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable et pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution pour injection ou perfusion contient 2 mg de chlorhydrate d'épirubicine

· 1 flacon de 5 ml de solution contient 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine

· 1 flacon de 10 ml de solution contient 20 mg de chlorhydrate d'épirubicine

· 1 flacon de 25 ml de solution contient 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine

· 1 flacon de 75 ml de solution contient 150 mg de chlorhydrate d'épirubicine

· 1 flacon de 100 ml de solution contient 200 mg de chlorhydrate d'épirubicine

Excipient:

1 ml de solution pour injection ou perfusion contient 3,5 mg de sodium

· 1 flacon de 5 ml de solution contient 17,7 mg de sodium

· 1 flacon de 10 ml de solution contient 35,4 mg de sodium

· 1 flacon de 25 ml de solution contient 88,5 mg de sodium

· 1 flacon de 75 ml de solution contient 265,5 mg de sodium

· 1 flacon de 100 ml de solution contient 354,1 mg de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable ou pour perfusion.

Solution transparente rouge.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'épirubicine est utilisée dans le traitement de certaines néoplasies, parmi lesquelles:

· carcinome du sein,

· carcinome de l'estomac.

En administration intravésicale, l'épirubicine s'est révélée bénéfique dans le traitement:

· du carcinome papillaire transitionnel de la vessie,

· du carcinome in situ,

· et pour la prophylaxie intravésicale de la récurrence de carcinome superficiel de la vessie après résection transuréthrale.

Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml peut être utilisé dans des schémas de polychimiothérapie.

Pour une utilisation intravésicale le rapport du bénéfice-risque positif peut être établi uniquement chez les patients pour lesquels le BCG vivants attenué est contre-indiqué ou inadapté.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'épirubicine est exclusivement destinée à une utilisation intraveineuse ou intravésicale.

Utilisation intraveineuse

Il est recommandé d'injecter la solution rouge, qui doit être limpide et transparente, dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution saline physiologique ou de glucose à 5 % en injection lente, sur une durée maximale de 30 minutes (selon la dose et le volume de perfusion). L'aiguille doit être correctement placée dans la veine. Cette méthode réduit le risque de thrombose et d'extravasation susceptibles de produire un phlegmon grave et une nécrose. En cas d'extravasation, stopper immédiatement l'administration. L'injection dans une petite veine et l'injection répétée dans la même veine peuvent produire une sclérose veineuse.

Dose habituelle

En monothérapie, la dose recommandée pour l'adulte est de 60-90 mg/m² de surface corporelle. L'épirubicine doit être injectée par voie intraveineuse en 3-5 minutes. La même dose est administrée 21 jours plus tard.

Il convient de tenir compte de l'état hématologique et médullaire du patient pour fixer le calendrier d'administration.

Si des signes de toxicité apparaissent, notamment neutropénie/fièvre neutropénique et thrombocytopénie (pouvant persister au jour 21), il peut être nécessaire de modifier la dose ou de retarder l'administration de la dose suivante.

Dose élevée

Dans le traitement du carcinome du sein, l'épirubicine en monothérapie à dose élevée doit être administrée selon le schéma suivant:

Pour le traitement à dose élevée, l'épirubicine peut être administrée en bolus intraveineux en 3 - 5 minutes ou sous forme de perfusion d'une durée de 30 minutes au maximum.

Carcinome du sein

Pour le traitement adjuvant de patientes atteintes d'un cancer du sein précoce et présentant des ganglions lymphatiques positifs, des doses intraveineuses d'épirubicine de 100 mg/m² (dose unique le jour 1) à 120 mg/m² (en deux doses divisées, les jours 1 et 8) toutes les 3 - 4 semaines sont recommandées, en association avec du cyclophosphamide et du 5-fluorouracile en intraveineuse et du tamoxifène par voie orale.

Il est recommandé d'utiliser une dose plus faible (60-75 mg/m² pour le traitement habituel et 105 - 120 mg/m² pour le traitement à la dose élevée) ou de retarder l'administration de la dose suivante pour les patientes présentant une réduction de la fonction médullaire due à une chimiothérapie ou à une radiothérapie antérieures, en raison de l'âge ou d'une infiltration néoplasique de la moelle osseuse. La dose complète par cycle peut être administrée en 2 - 3 jours consécutifs.

Les doses suivantes d'épirubicine sont couramment utilisées en monothérapie et en traitement d'association contre diverses tumeurs, comme indiqué:

*Les doses sont généralement administrées le jour 1 ou les jours 1, 2 et 3 à 21 jours d'intervalle.

Chimiothérapie d'association

Lorsque le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml est utilisé en association avec d'autres agents anti-tumoraux, la dose est réduite en conséquence. Les doses couramment utilisées sont indiquées dans le tableau ci-dessus.

Groupes de patients particuliers

Sujets âgés

Chez les patients âgés, il est recommandé de réduire la dose.

Enfant

La sécurité et l'efficacité de l'épirubicine n'ont pas été établies chez l'enfant.

Insuffisance hépatique

L'épirubicine est excrétée principalement par le foie. Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique, la dose doit être réduite comme suit pour éviter une augmentation de la toxicité générale:

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale modérée n'exige pas une réduction de la dose, étant donné la faible quantité d'épirubicine excrétée par voie rénale. Toutefois, une réduction de dose est recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale grave (créatinine sérique > 450 µmol/l).

Utilisation intravésicale

Voir aussi la rubrique 6.6 concernant les instructions de dilution du produit avant administration.

L'épirubicine peut être administrée par voie intravésicale pour le traitement du carcinome superficiel de la vessie, du carcinome in situ et en prophylaxie pour prévenir la récurrence après résection transuréthrale. Elle ne doit pas être administrée par voie intravésicale pour le traitement de tumeurs invasives qui ont pénétré la paroi vésiculaire, car un traitement systémique ou une intervention chirurgicale sont plus adaptés à ces cas.

Divers schémas d'administration sont utilisés. Lignes directrices pouvant être utilisées:

Carcinome superficiel de la vessie: lavage vésical hebdomadaire avec 50 mg/50 ml (dilution avec une solution saline physiologique ou de l'eau stérile) pendant 8 semaines. Une réduction de la dose de 30 mg pour 50 ml est conseillée en cas de toxicité locale (cystite chimique).

Carcinome in situ: jusqu'à 80 mg/50 ml (selon la tolérance du patient).

Prophylaxie de la récurrence après résection transuréthrale: 4 administrations hebdomadaires de 50 mg/50 ml suivies par 11 instillations mensuelles de la même dose.

TABLEAU DE DILUTION POUR LES SOLUTIONS POUR INSTILLATION VESICALE

La solution doit être maintenue dans la vessie pendant 1 - 2 heures. Pour éviter toute dilution excessive dans l'urine, il convient d'indiquer au patient de ne rien boire dans les 12 heures précédant l'instillation. Pendant l'instillation, le patient doit se retourner de temps en temps; il convient également de lui indiquer d'uriner à la fin de la période d'instillation.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l'épirubicine, à d'autres anthracyclines et/ou anthracènediones ou à l'un des excipients.

· Allaitement.

Voie intraveineuse

· dépression médullaire persistante.

· insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance du myocarde sévère (incluant: insuffisance cardiaque de degré 4, crise cardiaque aiguë et antécédent de crise cardiaque ayant entraîné une insuffisance cardiaque de degrés 3 et 4, maladie cardiaque inflammatoire aiguë).

· Infarctus du myocarde récent.

· Arythmies sévères.

· Traitements antérieurs avec des doses cumulatives maximales d'épirubicine et/ou d'autres anthracyclines et d'anthracènediones (voir rubrique 4.4).

· patients présentant des infections systémiques aiguës.

· Angine de poitrine instable.

· Myocardiopathie.

Voie intravésicale

· Infections des voies urinaires.

· Inflammation de la vessie.

· Hématurie.

· Tumeurs invasives pénétrant la vessie.

· Problèmes de cathétérisme.

· Volume d'urine résiduelle important.

· Contractions de la vessie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Général - Le chlorhydrate d'épirubicine doit être utilisé exclusivement chez les patients sous la surveillance étroite d'un médecin spécialisé dans l'utilisation des médicaments oncolytiques.

L'épirubicine ne doit être administrée ni par voie sous-cutanée ni par voie intramusculaire.

Le traitement initial exige une surveillance minimale attentive de divers paramètres biologiques ainsi que de la fonction cardiaque.

Si l'épirubicine est administrée en perfusion continue, celle-ci doit de préférence avoir lieu via une voie veineuse centrale.

Les patients doivent être remis de toutes toxicités aiguës (comme de stomatite, mucosite, neutropénie, thrombocytopénie et infections généralisées) ou d'un traitement cytotoxique antérieur avant de débuter un traitement avec de l'epirubicine.

Même si le traitement avec des doses élevées d'epirubicine (par exemple ≥ 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines) causes des effets indésirables généralement identiques que ceux observés à des doses standard (< 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie et des stomatites/mucosites peut être augmentée.

Fonction cardiaque - La cardiotoxicité est un risque du traitement par anthracycline qui peut se manifester par des effets précoces (par exemple aigus) ou des effets tardifs (par exemple retardés).

Cela provoque une réduction définitive du voltage de l'onde QRS, une prolongation au-delà des limites normales de l'intervalle de temps systolique (rapport PEP/LVET) et une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche. Un diagnostic précoce d'une insuffisance cardiaque provoquée par des agents cytostatiques apparaît essentiel pour la réussite du traitement par digitaliques, diurétiques, vasodilatateurs périphériques, régime alimentaire pauvre en sel et repos au lit suffisant. Par conséquent, la surveillance cardiaque des patients traités par l'épirubicine est extrêmement importante et il est recommandé d'évaluer leur fonction cardiaque par des techniques non invasives.

Evénements précoces (ou aigus). Les manifestations de la cardiotoxicité précoce de l'épirubicine sont principalement la tachycardie sinusale et/ou des anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) comme des modifications non spécifiques du segment ST et de l'onde T. Des tachyarythmies, y compris des extrasystoles ventriculaires, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi qu'un bloc auriculo-ventriculaire et un bloc de branche ont également été signalés. Ces effets ne permettent habituellement pas de prédire la survenue subséquente de manifestations de toxicité tardive, sont rarement graves sur le plan clinique, et ne sont généralement pas une cause d'abandon du traitement à l'épirubicine.

Evénements tardifs (ou retardés). Les manifestations de cardiotoxicité tardive surviennent habituellement vers la fin du traitement à l'épirubicine ou dans un délai de 2 à 3 mois après son terme. Des événements tardifs, observés de plusieurs mois à plusieurs années après le traitement, ont toutefois été rapportés. La myocardiopathie tardive se manifeste par la réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) et/ou par des signes et des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) comme la dyspnée, l'œdème pulmonaire, l'œdème déclive, la cardiomégalie et l'hépatomégalie, l'oligurie, l'ascite, l'épanchement pleural, et le bruit de galop. L'ICC mettant en jeu le pronostic vital est la forme la plus grave de myocardiopathie liée à l'absorption d'anthracyclines et constitue la manifestation de toxicité limitant la dose cumulée pour ce type de médicament.

La probabilité de survenue d'une ICC augmente rapidement avec des doses cumulées totales croissantes d'épirubicine supérieures à 900 mg/m² ou une dose cumulée inférieure chez les patients qui ont subi une radiothérapie de la région médiastinale; l'administration d'une dose supérieure à cette dose cumulée ne sera réalisée que sous surveillance étroite (voir rubrique 5.1).

Avant d'entreprendre un traitement à l'épirubicine, il faut évaluer la fonction cardiaque des patients, puis la surveiller (par ECG, échocardiographie ou mesure nucléaire de la fraction d'éjection [par angiographie isotopique]) pendant toute la durée du traitement afin de minimiser le risque d'atteinte cardiaque grave. Ce risque peut être réduit par surveillance régulière de la FEVG pendant le traitement avec interruption immédiate de l'épirubicine au premier signe d'altération fonctionnelle. Les méthodes d'évaluation quantitative adaptées pour l'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprennent l'angiographie isotopique MUGA (ventriculographie scintigraphie par la méthode « multigated ») et l'échocardiographie (ECHO). Il est recommandé d'évaluer la fonction cardiaque au début en jumelant l'ECG à un angiogramme MUGA ou à un échocardiogramme ECHO, notamment chez les patients présentant des facteurs de risque favorisant la cardiotoxicité. Il faut de nouveau évaluer la FEVG par angiographie isotopique ou par échocardiographie, notamment à des doses cumulées d'anthracyclines plus élevées. La technique utilisée pour l'évaluation doit être la même pendant toute la durée du suivi.

Etant donné le risque de myocardiopathie, une dose cumulée d'épirubicine de 900 mg/m² ne sera dépassée que sous surveillance étroite.

Tout traitement concomitant par un médicament potentiellement cardiotoxique doit être pris en considération au moment de définir la dose cumulée maximale d'épirubicine. Une dose cumulée de 900 à 1 000 mg/m² ne sera dépassée que sous stricte surveillance, à la fois avec des doses habituelles et avec des doses élevées d'épirubicine. Au-dessus de ce niveau, le risque d'insuffisance cardiaque congestive irréversible augmente nettement.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque comprennent les maladies cardiovasculaires évolutives ou latentes, les antécédents de radiothérapie ou la radiothérapie concomitante de la région médiastinale ou péricardique, les antécédents de traitement par d'autres anthracyclines ou anthracénédiones, et l'utilisation concomitante d'autres médicaments ayant le pouvoir de supprimer la contractilité cardiaque ou d'autres médicaments cardiotoxiques (par exemple le trastuzumab) (voir rubrique 4.5).

Une insuffisance cardiaque (classe II à IV selon la classification de la NYHA [New York Heart Association]) a été observée chez les patients recevant un traitement par le trastuzamab seul ou en association avec des anthracyclines telles que l’épirubicine. Cette insuffisance peut être de modérée à sévère et associée au décès.

Le trastuzumab et les anthracyclines telles que l’épirubicine ne doivent, à l’heure actuelle, pas être utilisés en association, sauf dans le cadre d’essais cliniques bien contrôlés comportant une surveillance cardiaque. Les patients ayant déjà reçu des anthracyclines présentent également le risque d’une cardiotoxicité avec un traitement par le trastuzumab, bien que ce risque soit plus faible qu’avec l’usage concomitant du trastuzumab et des anthracyclines.

La demi-vie du trastuzumab étant d’environ 4 à 5 semaines, le trastuzumab est susceptible de continuer à être présent dans la circulation pendant un maximum de 20 à 25 semaines après l’arrêt du traitement par le trastuzumab. Les patients qui reçoivent des anthracyclines telles que l’épirubicine après l’arrêt du trastuzumab peuvent présenter un risque accru de cardiotoxicité. Dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter tout traitement à base d’anthracyclines pendant un maximum de 25 semaines après l’arrêt du trastuzumab. Dans l’éventualité d’une utilisation d’anthracyclines telles que l’épirubicine, il conviendra d’exercer une surveillance attentive de la fonction cardiaque du patient.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît pendant un traitement par le trastuzumab après un traitement par l’épirubicine, la traiter à l’aide d’un traitement standard prévu à cet effet.

La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement attentive chez les patients recevant des doses cumulées élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Les patients âgés, les enfants et les patients ayant des antécédents de cardiopathie sont particulièrement exposés au risque de cardiotoxicité. Avec l'épirubicine, la cardiotoxicité peut cependant survenir à des doses cumulées inférieures, qu'il existe ou non des facteurs de risque.

Il est probable que la toxicité de l'épirubicine et d'autres anthracyclines ou anthracénédiones soit additive.

Toxicité hématologique. Comme tous les agents cytotoxiques, l'épirubicine peut être responsable d'une dépression médullaire. Il faut effectuer un bilan hématologique, comprenant une formule leucocytaire, avant et pendant chaque cycle de traitement par l'épirubicine. Une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) réversibles et dose-dépendantes sont les principales manifestations de la toxicité hématologique de ce médicament et constituent les effets toxiques aigus limitant la dose la plus fréquente pour ce type de médicament. La leucopénie et la neutropénie sont habituellement plus prononcées avec des schémas posologiques à doses élevées, et atteignent leur nadir dans la plupart des cas de 10 à 14 jours après l'administration du médicament. Elles sont généralement passagères, les numérations de leucocytes et de neutrophiles se normalisant le plus souvent avant le 21^ème jour. La thrombocytopénie et l'anémie sont également possibles. Les conséquences cliniques d'une dépression médullaire profonde comprennent la fièvre, une infection, une septicémie/un choc septique, une hémorragie, une hypoxie tissulaire ou le décès.

Leucémie secondaire - Des cas de leucémie secondaire, précédés ou non d'une phase préleucémique, ont été signalés chez les patients traités par des anthracycline, y compris par l'épirubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque ces médicaments sont administrés en combinaison avec des antinéoplasiques pouvant altérer l'ADN, en combinaison avec une radiothérapie ou lorsque les patients ont reçu un traitement antérieur avec des médicaments cytotoxiques, ou lorsque les doses d'anthracyclines ont augmenté progressivement. Ces leucémies peuvent se manifester après une période de latence de 1 à 3 ans. (Voir rubrique 5.1).

Appareil digestif - l'épirubicine est émétogène. Une inflammation de la muqueuse/une stomatite apparaît généralement peu après l'administration du médicament, qui, si elle est grave, peut évoluer vers l'ulcération des muqueuses en quelques jours. Chez la plupart des patients, cet effet indésirable se résorbe avant la troisième semaine de traitement.

Fonction hépatique - L'épirubicine est principalement éliminée par les voies hépatobiliaires. Il est recommandé d'évaluer la bilirubine sérique totale, les niveaux d'alcaline phosphatase, d'ALAT et d'ASAT avant et pendant le traitement par l'épirubicine. La clairance du médicament peut être plus lente et s'accompagner d'une toxicité globale accrue chez les patients dont la bilirubinémie ou le niveau d'ASAT est élevé(e). L'administration de doses plus faibles est recommandée chez ces patients (voir les rubriques 4.2 et 5.2). Il ne faut pas administrer d'épirubicine en cas d'atteinte hépatique grave (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale - Il faut doser la créatinine sérique avant et pendant l'administration d'épirubicine. L'ajustement de la posologie est nécessaire chez les patients dont la créatinine sérique est supérieure à 5 mg/dL (voir rubrique 4.2).

Effets secondaires au point d'injection - L'injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer une phlébosclérose. Le respect des procédures d'administration recommandées peut réduire au minimum le risque de phlébite/thrombophlébite au point d'injection (voir rubrique 4.2).

Extravasation - L'extravasation de l'épirubicine durant une injection intraveineuse peut produire une douleur locale, des lésions tissulaires graves (vésication, cellulite grave) et une nécrose. Si des signes ou symptômes d'extravasation se manifestent durant l'administration intraveineuse d'épirubicine, l'injection ou la perfusion de médicament doit être interrompue immédiatement. L’effet indésirable représenté par une extravasation des anthracyclines peut être évité ou réduit par l’utilisation immédiate d’un traitement spécifique, p. ex. la dexrazoxane (se reporter aux modes d’emploi figurant sur les étiquettes appropriées). L'application de glace sur la zone pendant 24 heures peut soulager la douleur du patient. L'infiltration locale de corticoïdes, en combinaison ou non avec une solution de bicarbonate de sodium (8,4%) d’acide hyaluronique et l'application locale de diméthyl sulfoxyde et de glace ont eu différents degrés de succès. Une nécrose pouvant survenir plusieurs semaines après l'extravasation, le patient sera placé sous surveillance étroite après un tel événement, et un chirurgien plastique sera consulté en vue d'une éventuelle excision.

Autres - Comme avec tout agent cytotoxique, des cas de thrombophlébite et d'accident thromboembolique, y compris d'embolie pulmonaire (mortelle dans certains cas) consécutifs à l'administration d'épirubicine ont été rapportés.

Syndrome de lyse tumorale - L'épirubicine peut entraîner une hyperuricémie, vu l'important catabolisme des purines qui accompagne la lyse médicamenteuse rapide des cellules néoplasiques (syndrome de lyse tumorale). Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent être évalués après un traitement initial. Une bonne hydratation, l'alcalinisation des urines et l'emploi d'allopurinol à titre prophylactique pour prévenir l'hyperuricémie peuvent réduire au minimum le risque de complications liées au syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppressifs/sensibilité accrue aux infections - L'administration de vaccins à virus vivant ou atténués chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris l'épirubicine, peut entraîner une infection grave, voire mortelle. (Voir rubrique 4.5). Éviter toute vaccination à l’aide d’un vaccin à virus vivant chez les patients recevant de l’épirubicine. On pourra administrer des vaccins à virus inactivés, bien que la réponse à ces vaccins soit susceptible d’être amoindrie.

Système Reproductif - L'épirubicine peut être génotoxique. Les hommes et les femmes recevant de l'épirubicine doivent recourir à une méthode de contraception efficace. Il est conseillé aux patients souhaitant avoir un enfant après la fin de leur traitement de solliciter un conseil génétique lorsque ceci est adapté et possible (voir rubrique 4.6).

Mises en garde et précautions supplémentaires relatives aux autres voies d'administration

Voie intravésicale - L'administration d'épirubicine peut entraîner des symptômes de cystite chimique (tels que la dysurie, la polyurie, la nycturie, la strangurie, l'hématurie, des malaises vésicaux et la nécrose de la paroi vésicale) et une constriction vésicale. Une attention particulière doit être portée aux problèmes de cathétérisme (par exemple, obstruction de l'urètre due à la présence de tumeurs intravésicales massives).

Voie intra-artérielle - L'administration intra-artérielle d'épirubicine (embolisation artérielle transcathéter pour les thérapies locorégionales de carcinomes hépatocellulaires primaires ou de métastases hépatiques) peut entraîner l'apparition (outre une toxicité systémique similaire à celle observée après l'administration intraveineuse d'épirubicine) d'événements locaux ou régionaux qui comprennent des ulcères gastro-duodénaux (probablement dus au reflux des médicaments dans l'artère gastrique) et un rétrécissement des voies biliaires dû à une cholangite sclérosante médicamenteuse. Cette voie d'administration peut conduire à une nécrose diffuse du tissu perfusé.

Ce médicament contient 3,5 mg de sodium par mL de solution pour injection ou perfusion. Cet élément doit être pris en compte par les patients suivant un régime pauvre en sel.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'épirubicine est principalement utilisée en association avec d'autres médicaments cytotoxiques. La toxicité de ces agents peut s'additionner, notamment en ce qui a trait aux fonctions médullaires/hématologiques et aux effets gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4). L'utilisation d'épirubicine en combinaison avec une chimiothérapie et avec d'autres médicaments potentiellement cardiotoxiques, ainsi que l'utilisation concomitante d'autres composés agissant sur le cœur (par exemple des inhibiteurs calciques) exige une surveillance de la fonction cardiaque pendant toute la durée du traitement.

L'épirubicine est largement métabolisée par le foie. Des modifications de la fonction hépatique induites par des thérapies concomitantes peuvent affecter le métabolisme de l'épirubicine, sa pharmacocinétique, son efficacité thérapeutique et/ou sa toxicité (voir rubrique 4.4)

Les anthracyclines, y compris l'épirubicine, ne doivent pas être administrées en combinaison avec d'autres agents cardiotoxiques. Dans le cas contraire, la fonction cardiaque du patient fera l'objet d'une surveillance stricte. Les patients qui entreprennent un traitement par des anthracyclines après avoir reçu d'autres agents cardiotoxiques, et notamment des agents ayant une longue demi-vie tels que le trastuzumab, peuvent également être exposés à un plus grand risque de cardiotoxicité. La demi-vie du trastuzumab est d'approximativement 28,5 jours et cet agent peut demeurer dans la circulation jusqu'à 24 semaines. C'est pourquoi, dans la mesure du possible, les médecins devraient éviter de prescrire des thérapies à base d'anthracyclines moins de 24 semaines après un traitement par le trastuzumab. Dans le cas contraire, une surveillance attentive de la fonction cardiaque est recommandée.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l'épirubicine. Des vaccins à virus inactivé peuvent être administrés; la réponse vaccinale peut toutefois être réduite.

Les médicaments inducteurs de l'enzyme du cytochrome P-450 (comme la rifampicine et les barbituriques) peuvent accroître le métabolisme de l'épirubicine, entraînant une réduction de son efficacité.

La cimétidine, 400 mg deux fois par jour, administrée avant l'épirubicine, 100 mg/m² toutes les 3 semaines, a entraîné une augmentation de 50 % de l'ASC de l'épirubicine et une augmentation de 41 % de l'ASC de l'épirubicinol (p < 0,05 pour cette dernière). L'ASC de l'aglycone 7-désoxy-doxorubicinol et l'irrigation sanguine hépatique n'ont pas été réduites: ces résultats ne peuvent donc pas être expliqués par une diminution de l'activité du cytochrome P-450.

Il convient d'abandonner la cimétidine avant d'entreprendre un traitement par l'épirubicine.

Des augmentations possibles des concentrations plasmatiques d'épirubicine non modifiée et de ses métabolites, lesquels ne sont ni toxiques ni actifs, peuvent se produire en cas d'administration préalable de paclitaxel. Au cours d'une étude, la toxicité hématologique s'est révélée plus importante lorsque le paclitaxel était administré avant l'épirubicine que lorsqu'il était administré après.

La co-administration de paclitaxel ou de docétaxel n'a pas affecté la pharmacocinétique de l'épirubicine lorsque cette dernière était administrée avant le taxane.

Cette combinaison peut être utilisée dans le cas d'une administration décalée des deux agents. Un intervalle d'au moins 24 heures doit séparer la perfusion d'épirubicine de la perfusion de paclitaxel.

Le dexvérapamil peut altérer la pharmacocinétique de l'épirubicine et éventuellement augmenter ses effets de dépression médullaire.

Une étude a montré que le docétaxel peut accroître les concentrations plasmatiques des métabolites de l'épirubicine lorsqu'il est administré immédiatement après l'épirubicine.

La quinine peut accélérer la distribution initiale de l'épirubicine du sang vers les tissus et peut avoir une influence sur la distribution de l'épirubicine dans les érythrocytes.

L'administration conjointe d'interféron α2b peut entraîner une diminution de la demi-vie d'élimination terminale et de la clairance totale de l'épirubicine.

La possibilité d'une perturbation marquée de l'hématopoïèse doit être présente à l'esprit lors d'un traitement (préalable) par des médicaments ayant une influence sur la moelle osseuse (c'est-à-dire: agents cytostatiques, sulfonamide, chloramphénicol, diphénylhydantoïne, dérivés de l'amidopyrine, agents antirétroviraux).

L'administration antérieure de doses plus élevées (900 mg/m² et 1 200 mg/m²) de dexrazoxane peut augmenter la clairance systémique de l'épirubicine, et entraîner une diminution de l'ASC.

L’augmentation de la myélosuppression peut survenir chez les patients recevant le traitement combiné d’anthracycline et de dexrazoxane.

La cardiotoxicité de l'épirubicine est renforcée par certains traitements de radiothérapie et par l'utilisation antérieure ou concomitante d'autres dérivés d'anthracycline (par exemple mitomycine C, dacarbazine, dactinomycine et éventuellement cyclophosphamide) ou d'autres agents cardiotoxiques (par exemple 5-fluorouracile, cyclophosphamide, cisplatine, taxanes). L'épirubicine peut renforcer l'effet de l'irradiation de la zone médiastinale.

Si l'épirubicine est utilisée en même temps que d'autres médicaments susceptibles de provoquer une insuffisance cardiaque, par exemple des inhibiteurs calciques, la fonction cardiaque doit être surveillée pendant toute la durée du traitement.

Une utilisation concomitante avec la cyclosporine peut entraîner une immunodépression excessive.

Population pédiatrique

Les études d'interactions ont uniquement été faites chez les adultes.

4.6. Grossesse et allaitement

(Voir rubrique 5.3)

Fertilité

L'épirubicine pourrait provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Les hommes recevant un traitement à l'épirubicine doivent avoir recours à une méthode de contraception efficace. En outre, l'épirubicine pouvant être responsable de stérilité irréversible, il est recommandé de se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement. Il est déconseillé aux hommes traités par épirubicine de concevoir un enfant pendant le traitement et pendant 6 mois après le traitement.

L'épirubicine peut être responsable d'aménorrhée et de ménopause précoce chez la femme en préménopause.

Hommes et femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois ensuite.

Grossesse

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter toute grossesse pendant le traitement et d’utiliser des méthodes de contraception efficaces.

Selon des données expérimentales sur les animaux, l'épirubicine peut être tératogène. Les patientes doivent impérativement être informées du risque potentiel encouru par le fœtus si un traitement par l'épirubicine est utilisé pendant la grossesse (notamment au cours du premier trimestre) ou si elles venaient à tomber enceintes pendant un traitement par l'épirubicine. Les médicaments cytostatiques ne doivent être utilisés qu'en cas d'indication stricte et uniquement lorsque les bénéfices potentiels pour la mère sont supérieurs aux risques possibles d'effets indésirables sur la reproduction.

Aucune étude n'a été réalisée chez les femmes enceintes. L'épirubicine ne sera utilisée chez la femme enceinte que si les avantages attendus l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si l'épirubicine passe dans le lait maternel. Etant donné qu'un grand nombre de médicaments, dont les anthracyclines, passent dans le lait maternel, et au vu de la possibilité de réactions indésirables graves à l'épirubicine chez l'enfant allaité, il est impératif d'interrompre l'allaitement avant de prendre ce médicament.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'effet de l'épirubicine sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a pas fait l'objet d'une évaluation systémique.

L'épirubicine peut cependant être responsable d'épisodes de nausées et de vomissement, qui peuvent affecter temporairement la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par l'épirubicine avec les fréquences suivantes. Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 et < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 et ≤ 1/100); rare (≥ 1/10 000 et < /1 000); très rare (< /10 000), fréquence inconnue (ne peut pas être déterminée au vu des données disponibles)

Plus de 10% des patients traités doivent s'attendre à développer des effets indésirables. Les effets indésirables les plus courants sont la dépression médullaire, les effets secondaires sur le système gastro-intestinal, l'anorexie, l'alopécie et une infection.

Administration intravésicale :

Seule une petite quantité du principe actif étant réabsorbé après une instillation intravésicale, les effets médicamenteux indésirables, systémiques et graves, ainsi que les réactions allergiques sont rares. Des réactions locales, telles qu'une sensation de brûlure et une miction fréquente (pollakiurie) sont communément rapportées. Des cystites bactériennes ou chimiques occasionnelles ont été signalées (voir la rubrique 4.4). Ces EMI sont pour la plupart réversibles.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage aigu d'épirubicine entraînera une dépression médullaire grave (principalement leucopénie et thrombocytopénie), des effets toxiques gastro-intestinaux (principalement une inflammation des muqueuses) et des complications cardiaques aiguës. Pendant cette période, une transfusion sanguine doit avoir lieu et le patient doit être isolé en chambre stérile. Une insuffisance cardiaque latente a été observée avec les anthracyclines plusieurs mois à quelques années après l'arrêt du traitement (voir la rubrique 4.4). Les patients doivent se soumettre à une surveillance rigoureuse. Si des symptômes d'insuffisance cardiaque surviennent, le patient doit être traité selon les recommandations conventionnelles.

Traitement:

Symptomatique. L'épirubicine n'est pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: anthracyclines et substances apparentées.

Code ATC: L01DB03

Le mécanisme d'action de l'épirubicine dépend de sa capacité à former des complexes avec l'ADN. Des études expérimentales réalisées sur des cultures cellulaires ont montré que l'épirubicine pénètre rapidement dans la cellule et se retrouve dans le noyau, où elle inhibe la synthèse de l'acide nucléique et la mitose. L'activité de l'épirubicine a été établie sur de nombreuses tumeurs expérimentales, notamment les leucémies L1210 et P388, le sarcome SA 180 (forme solide et ascitique), le mélanome B16, le carcinome du sein, le carcinome pulmonaire de Lewis et le carcinome du côlon 38; de plus, un effet a aussi été démontré sur des tumeurs humaines transplantées chez des souris athymiques nude (mélanome et carcinome du sein, du poumon, de la prostate et de l'ovaire).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Chez les patients présentant une fonction rénale et hépatique normale, la concentration plasmatique d'épirubicine chute après injection intraveineuse d'une dose de 60-150 mg/m² selon une voie tri-exponentielle, avec une première phase très rapide et une phase tardive lente; la demi-vie est d'environ 40 heures. Ces doses sont incluses dans les limites de la linéarité pharmacocinétique aussi bien pour les valeurs de clairance plasmatique que pour le métabolisme. Des études de distribution réalisées sur des rats ont montré que l'épirubicine ne passe pas la barrière hématoméningée. Les valeurs de clairance plasmatique élevées de l'épirubicine (0,9 l/minute) et les méthodes d'élimination lente indiquent un grand volume de distribution.

Biotransformation

Les métabolites les plus importants qui ont été identifiés sont l'épirubicinol (13-OH épirubicine), les glucuronides de l'épirubicine et de l'épirubicinol. La 4'-O-glucuronidation distingue l'épirubicine de la doxorubicine et explique peut-être l'élimination plus rapide et la moindre toxicité de l'épirubicine. Les concentrations plasmatiques du métabolite le plus important, l'épirubicine, restent constamment inférieures à celles du produit intact et elles leur sont pratiquement parallèles.

Excrétion

Environ 9-10 % de la dose administrée sont excrétés dans l'urine en 48 heures. L'épirubicine est principalement excrétée par le foie; environ 40 % de la dose administrée sont récupérés dans la bile en 72 heures. Un trouble de la fonction hépatique entraîne une élévation des concentrations plasmatiques et nécessite une réduction de la dose.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration répétée d'épirubicine, les organes cibles, chez le rat, le lapin et le chien, ont été le système hémo-lymphopoïétique, le tractus gastro-intestinal, les reins, le foie et les organes reproducteurs. L'épirubicine a aussi été cardiotoxique chez le rat, le lapin et le chien.

L'épirubicine, comme les autres anthracyclines, est mutagène, génotoxique, embryotoxique et carcinogène chez le rat.

Des études périnatales et post-natales sur le rat montrent que l'épirubicine a des effets indésirables sur la descendance aux doses cliniques. On ne sait pas si l'épirubicine est excrétée dans le lait maternel.

Aucune malformation n'a été observée chez le rat ni le lapin mais, comme les autres anthracyclines et médicaments cytotoxiques, l'épirubicine doit être considérée comme étant potentiellement tératogène.

Les études menées sur l'animal indiquent que l'épirubicine présente un coefficient thérapeutique plus favorable et une toxicité systémique et cardiaque plus faible que la doxorubicine.

Une étude de tolérance locale réalisée chez le rat et la souris a montré que l'extravasation de l'épirubicine provoque une nécrose tissulaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH, eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

Tout contact prolongé avec des solutions alcalines doit être évité car il peut provoquer une hydrolyse. Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml ne doit pas être mélangé à de l'héparine, en raison du risque de précipitation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux qui sont mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml peut être dilué dans une solution de NaCl à 0,9 % ou de glucose à 5 % et être administré par voie intraveineuse. Pour l'administration intravésicale, le produit doit être dilué avec une solution de NaCl à 0,9 % ou de l'eau stérile.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée:

· pour les poches viaflo: 28 jours à 2-8°C quand dilué dans une solution de NaCl à 0,9 % ou de glucose à 5 %; 14 jours à 15-25°C quand dilué dans une solution de NaCl à 0,9 % et 28 jours à 15-25°C quand dilué dans solution de glucose à 5 %;

· pour les seringues (PP): 28 jours à 2-8°C quand dilué dans une solution de NaCl à 0,9 %, de l'eau PPI ou non dilué; 7 jours à 15-25°C quand dilué dans de l'eau PPI et 14 jours à 15-25°C quand dilué dans une solution de NaCl à 0,9 % ou non dilué.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C - 8°C).

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

La conservation de la solution injectable en conditions réfrigérées peut entraîner la formation d'un produit gélifié. Ce produit gélifié se transformera à nouveau en une solution légèrement visqueuse à fluide après deux à quatre heures maximum à température ambiante contrôlée (15-25°C).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre de type I incolore doté d'un capuchon en caoutchouc de bromobutyle, fermeture et bouchon en aluminium, contenant respectivement 5ml, 10 ml, 25 ml, 75 ml et 100 ml de solution injectable ou pour perfusion.

Chaque boîte contient un seul flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La préparation d'une solution pour perfusion doit être effectuée par un personnel spécialisé, dans des conditions aseptiques.

La préparation de la solution pour perfusion doit être effectuée dans une zone aseptique réservée à cet usage.

Les personnes qui manipulent le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml doivent porter des gants de protection, des lunettes de sécurité et un masque.

Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml peut être dilué dans une solution de NaCl à 0,9 % ou de glucose à 5 % et être administré par voie intraveineuse. La solution doit être préparée immédiatement avant emploi.

Pour l'administration intravésicale, le produit doit être dilué avec une solution de NaCl à 0,9 % ou de l'eau stérile. La concentration de la dilution doit être de 0,6-1,6 mg/ml.

Le chlorhydrate d'épirubicine 2mg/ml ne contient pas de conservateurs et n'est donc adapté qu'à un usage unique. Après usage, le résidu inutilisé doit être détruit conformément aux réglementations concernant les agents cytostatiques. Voir aussi « Elimination ».

Le médicament renversé ou ayant fui peut être inactivé avec une solution d'hypochlorite de sodium à 1 % ou simplement avec un agent tampon à base de phosphate (pH > 8), jusqu'à ce que la solution soit décolorée. Tous les matériaux de nettoyage doivent être éliminés comme indiqué à la rubrique « Elimination ».

Les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec les agents cytostatiques.

Les excreta et les vomissements doivent être nettoyés avec soin.

Tout flacon endommagé doit être traité avec les mêmes précautions et doit être considéré comme un déchet contaminé. Les déchets contaminés doivent être conservés dans des poubelles portant le marquage approprié. Voir à la rubrique « Elimination ».

Elimination

Tout produit non utilisé, tout matériel utilisé pour la préparation et l'administration ou étant entré en contact avec le chlorhydrate d'épirubicine, doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

110, esplanade du Général de Gaulle

92931 paris la defense cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 575 237-7 ou 34009 575 237 7 0: Flacon (verre) de 5 ml. Boîte de 1.

· 575 238-3 ou 34009 575 238 3 1: Flacon (verre) de 10 ml. Boîte de 1.

· 575 240-8 ou 34009 575 240 8 1: Flacon (verre) de 25 ml. Boîte de 1.

· 575 241-4 ou 34009 575 241 4 2: Flacon (verre) de 75 ml. Boîte de 1.

· 575 242-0 ou 34009 575 242 0 3: Flacon (verre) de 100 ml. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.