Résumé des Caractéristiques du Produit

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/03/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GRANISETRON TEVA 3 mg/3 ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Granisétron ..................................................................................................................................... 3,00 mg

Sous forme de chlorhydrate de granisétron ........................................................................................ 3,36 mg

Pour 3 ml de solution injectable.

Chaque ampoule ou flacon contient 3 ml de solution injectable.

Excipient: 1 ml de solution injectable contient 3,5 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer injectable ou pour perfusion.

Solution stérile, transparente, incolore de pH 5,0-7,0.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention et traitement des nausées et vomissements aigus induits par un traitement cytostatique (chimiothérapie et radiothérapie cytotoxiques), chez les adultes et adolescents pesant plus de 50 kg.

4.2. Posologie et mode d'administration

Administration par voie intraveineuse uniquement (voir rubrique 6.6).

Prévention et traitement des nausées et vomissements induits par les traitements cytostatiques

Adultes

Une dose de 3 mg (3 ml) doit être administrée soit en injection intraveineuse lente dans 15 ml de liquide pour perfusion pendant au moins 30 secondes, soit diluée dans 20 à 50 ml de liquide pour perfusion et administrée en perfusion intraveineuse sur une durée de cinq minutes.

La dose (initiale) doit être administrée immédiatement avant le début du traitement cytostatique.

Granisétron en association avec un corticostéroïde

Dans certains cas (par exemple lors de l'utilisation de médicaments très émétisants ou de doses élevées), l'utilisation concomitante d'une corticothérapie améliore l'efficacité du granisétron. Le schéma posologique suivant s'est montré efficace: administration intraveineuse de 8 à 20 mg de dexaméthasone avant le début du traitement cytostatique, ou de 250 mg de méthylprednisolone avant le début et après le traitement cytostatique.

Dose maximale et durée du traitement

Ne pas administrer plus de trois doses de 3 mg de granisétron par 24 heures. Administrer chaque dose supplémentaire en respectant un intervalle d'au moins 10 minutes. La dose maximale est de 9 mg par jour.

Adolescents pesant plus de 50 kg

Administrer 40 µg/kg (40 µl/kg) de masse corporelle (sans dépasser 3 mg), par perfusion dans 10 à 30 ml de liquide pour perfusion, sur une durée de cinq minutes.

La dose (initiale) doit être administrée immédiatement avant le début du traitement cytotoxique.

Une dose supplémentaire de 40 µg/kg de masse corporelle (sans dépasser 3 mg), peut être administrée sur une période de 24 heures si nécessaire. Cette dose supplémentaire doit être administrée au moins 10 minutes après la perfusion initiale.

Groupes de patients particuliers

Sujets âgés

Même posologie que pour les adultes (voir rubrique 5.2).

Insuffisants rénaux et/ou hépatiques

Même posologie que pour les adultes (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au granisétron ou substances apparentées (par exemple ondansétron) ou à l'un des excipients (voir rubrique 6.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme le granisétron peut diminuer la motricité colique, le patient doit être étroitement surveillé après l'administration du produit, en cas de signes d'occlusion intestinale aiguë ou subaiguë.

Aucune précaution particulière n'est requise chez les patients âgés ou les insuffisants rénaux et/ou hépatiques. Bien qu'à ce jour il n'ait pas été observé d'augmentation des effets indésirables chez les insuffisants hépatiques, une certaine prudence est requise lors de l'administration du granisétron à ces patients, en raison de la cinétique du produit.

Les antagonistes 5-HT3 tels que le granisétron peuvent être associés à des arythmies ou à des anomalies de l'ECG. Cela peut éventuellement avoir une influence clinique chez les patients présentant des arythmies ou des troubles de la conduction cardiaque préexistants ou chez ceux qui sont sous traitement antiarythmique ou bétabloquant.

Ce médicament contient 0,15 mmol (3,5 mg) de sodium par ml. A prendre en considération chez les patients suivant un régime pauvre en sodium si la dose journalière dépasse 6,6 ml.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études chez l'animal indiquent que le granisétron n'exerce aucune activité stimulatrice ou inhibitrice sur le système enzymatique du cytochrome P450.

Comme le granisétron est métabolisé par les enzymes hépatiques du cytochrome P450, tout inducteur ou inhibiteur de ces enzymes est susceptible de modifier la clairance et donc la demi-vie du granisétron.

Chez l'homme, l'induction des enzymes hépatiques par le phénobarbital provoque une augmentation d'environ 25 % de la clairance plasmatique totale du granisétron administré par voie intraveineuse.

Les études in vitro ont montré que le kétoconazole était susceptible d'inhiber le métabolisme du granisétron par l'intermédiaire des isoenzymes 3A du cytochrome P450. L'impact clinique de cette inhibition n'est pas connu.

A ce jour, aucun signe d'interaction n'a été observé entre le granisétron et les médicaments souvent prescrits dans les traitements antiémétiques tels que les benzodiazépines, les neuroleptiques et les médicaments pour les troubles du reflux. De plus, aucune interaction n'a été observée entre le granisétron et les traitements cytostatiques émétisants.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée sur l'utilisation du granisétron chez la femme enceinte n'est disponible. Les études chez l'animal ne montrent pas d'effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le développement de l'embryon/du fœtus, la parturition ou le développement post-natal. Le granisétron ne doit être utilisé pendant la grossesse que lorsqu'il est strictement nécessaire et sa prescription doit être faite avec prudence.

Allaitement

Aucune donnée relative au passage du granisétron dans le lait maternel n'est disponible. En conséquence, il est préférable de ne pas allaiter durant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le granisétron n'a aucun effet connu sur l'aptitude à conduire. Quelques rares cas de somnolence ont été rapportés dans les études cliniques sans qu'aucun lien de causalité avec la prise de granisétron n'ait été établi.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par fréquence: très courant (≥ 1/10), courant (≥ 1/100 à < 1/10), peu courant (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (≥1/10 000), inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

Troubles cardiaques

Rares

Arythmie, douleur thoracique

Troubles du système nerveux

Très courant

Céphalées

Rares

Dystonies, dyskinésies*

Très rare

Coma

Troubles gastro-intestinaux

Très courants

Nausées, constipation

Courants

Perte d'appétit, diarrhées, vomissements, douleurs abdominales

Troubles cutanés et sous-cutanés

Très rare

Rash

Troubles vasculaires

Inconnu

Hypotension

Troubles divers

Courants

Asthénie, douleurs, fièvre

Très rares

Anaphylaxie, évanouissements, somnolence, insomnie, agitation

Troubles psychiatriques

Très rare

Anorexie

Troubles hépato-biliaires

Rares

Fonction hépatique anormale, taux élevés des transaminases

*Des dystonies et des dyskinésies ont été rapportées pour des médicaments de la classe des antagonistes de 5-HT3. Dans le cas du granisétron, les rapports sur de tels effets sont rares.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, administrer un traitement symptomatique. Un patient a reçu 30 mg de granisétron par voie intraveineuse. Il a présenté de légères céphalées mais il n'a eu aucune autre séquelle.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antagonistes sérotoninergiques (5HT3), code ATC: A04AA02.

Le granisétron est un antiémétique puissant et un antagoniste très sélectif des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (5-HT3). Les études pharmacologiques ont montré que le granisétron était efficace contre les nausées et les vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie cytotoxiques. Les études de liaison utilisant un marqueur radioactif ont montré que le granisétron avait une affinité négligeable pour les autres types de récepteurs, y compris 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4 et les sites de liaison dopaminergiques D2.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le médicament étant administré par voie intraveineuse, la pharmacocinétique d'absorption n'a que peu d'intérêt.

Distribution

Le volume de distribution moyen du granisétron est de l'ordre de 3 l/kg; le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 65 %. La clairance plasmatique moyenne est approximativement de 27 l/h et la demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 9 heures, avec une large variabilité inter-individuelle. La concentration plasmatique de granisétron n'est pas directement corrélée à son effet antiémétique. Le bénéfice clinique peut être obtenu même lorsque le granisétron n'est pas détectable dans le plasma.

Métabolisme

Les voies de biotransformation impliquent une N-déméthylation et une oxydation du cycle aromatique, suivies d'une conjugaison.

Elimination

La clairance du granisétron se fait principalement par voie métabolique. En moyenne, 12 % de la dose de granisétron sont éliminés par voie rénale sous forme inchangée. Les métabolites excrétés dans les urines représentent environ 47 % de la dose, le reste étant éliminé dans les fécès sous forme de métabolites.

Pharmacocinétique pour les groupes de patients particuliers

Après administration intraveineuse d'une dose unique chez les sujets âgés, les paramètres pharmacocinétiques sont analogues à ceux observés chez les sujets jeunes. Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, les études ont montré que les paramètres pharmacocinétiques après une dose intraveineuse unique sont, généralement analogues à ceux observés chez les sujets sains. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique due à la présence d'un foie néoplasique, la clairance plasmatique totale d'une dose intraveineuse était réduite pratiquement de moitié par rapport à celle d'un patient sans insuffisance hépatique. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie. Après corrélation du volume de distribution et de la clairance totale avec la masse corporelle, la pharmacocinétique du granisétron, après une dose intraveineuse unique, est analogue chez les patients cancéreux enfants et adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Une étude, portant sur des canaux ioniques humains provenant du cœur et ensuite clonés, a montré que le granisétron était susceptible d'affecter la repolarisation cardiaque en bloquant les canaux potassiques HERG. Le granisétron s'est révélé bloquer les canaux sodiques et potassiques et peut ainsi affecter à la fois la dépolarisation et la repolarisation en prolongeant les intervalles PR, QRS et QT. Ces données aident à comprendre les mécanismes moléculaires responsables des changements affectant l'ECG (en particulier l'allongement des intervalles QT et QRS) connus pour cette classe de médicaments. Toutefois, la fréquence cardiaque, la pression sanguine ou le tracé ECG restent inchangés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

La solution doit être utilisée immédiatement après dilution.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

3 ml en ampoule (verre transparent de type I); boîte de 1, 5 ou 10 ampoules.

3 ml en flacon (verre transparent de type I) scellé par un bouchon en caoutchouc et un opercule blanc; boîte de 1, 5 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Diluer avant utilisation. Usage unique. Jeter la solution non utilisée.

Procéder à une vérification visuelle de l'absence de particules avant administration des solutions diluées pour injection et perfusion. Les solutions ne doivent être utilisées que si elles sont transparentes et ne contiennent pas de particules.

Préparation de la perfusion

Adolescents pesant plus de 50 kg

Pour préparer une dose de 40 µg/kg, prélever la quantité appropriée et la diluer dans un liquide de perfusion jusqu'à un volume total de 10 à 30 ml. La solution peut être diluée dans les liquides de perfusion suivants:

· chlorure de sodium à 0,9 %

· chlorure de sodium à 0,18 % et glucose 4 %

· glucose 5 %

· solution de Hartmann

· solution de lactate de sodium

· solution de mannitol à 10 %

Aucun autre liquide ne doit être utilisé.

Adultes

Pour préparer une dose de 3 mg, prélever 3 ml et les diluer jusqu'à 15 ml par une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour une administration en bolus, ou jusqu'à un volume totale de 20 à 50 ml par l'un des liquides de perfusion suivants:

· chlorure de sodium à 0,9 %

· chlorure de sodium à 0,18 % et glucose 4 %

· glucose 5 %

· solution de Hartmann

· solution de lactate de sodium ou solution de mannitol à 10 %

Aucun autre liquide ne doit être utilisé.

Préparer la perfusion intraveineuse de granisétron extemporanément (voir rubrique 6.3).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux procédures en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

LE PALATIN 1

1, COURS DU TRIANGLE

92936 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 386 765-6 ou 34009 386 765 6 3: 3 ml de solution en ampoule (verre transparent de type I); boîte de 1.

· 386 766-2 ou 34009 386 766 2 4: 3 ml de solution en ampoule (verre transparent de type I); boîte de 5.

· 386 767-9 ou 34009 386 767 9 2: 3 ml de solution en ampoule (verre transparent de type I); boîte de 10.

· 386 768-5 ou 34009 386 768 5 3: 3 ml de solution en flacon (verre transparent de type I); boîte de 1.

· 386 769-1 ou 34009 386 769 1 4: 3 ml de solution en flacon (verre transparent de type I); boîte de 5.

· 386 771-6 ou 34009 386 771 6 4: 3 ml de solution en flacon (verre transparent de type I); boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.