RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/03/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPINIROLE TEVA LP 8 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à libération prolongée contient 8 mg de ropinirole (sous forme de chlorhydrate).

Excipients à effet notoire: chaque comprimé à libération prolongée contient 149,99 mg de lactose. Contient de l'huile de ricin.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimés ovales brun-rouge, biconvexes (longueur: env. 15,1 mm, largeur: env. 8,1 mm, épaisseur: env. 6,0 mm).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Maladie de Parkinson dans les conditions suivantes:

o traitement de première intention en monothérapie pour différer la mise à la dopathérapie,

o association à la lévodopa en cours d'évolution de la maladie lorsque l'effet de la dopathérapie s'épuise ou devient inconstant, et qu'apparaissent des fluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type "fin de dose" ou effets "on-off").

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction de l'efficacité et de la tolérance.

Initiation du traitement

La dose initiale de ropinirole sous forme de comprimés à libération prolongée est de 2 mg/jour en une seule prise pendant la première semaine. La dose sera ensuite augmentée à 4 mg une fois par jour à partir de la seconde semaine de traitement. Une réponse thérapeutique peut être observée dès 4 mg par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée.

Lors de l'instauration du traitement par une dose de 2 mg/jour de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée, si les patients éprouvent des effets indésirables qu'ils ne peuvent pas tolérer, leur traitement pourra être substitué par du ropinirole comprimé à libération immédiate avec une dose quotidienne plus faible divisée en trois prises par jour.

Poursuite du traitement

Les patients devront être maintenus à la dose la plus faible de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée permettant d'obtenir un contrôle des symptômes.

Si ce contrôle n'est pas suffisant ou maintenu à la dose de 4 mg une fois par jour, la dose journalière de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée peut être augmentée par palier de 2 mg par semaine (ou sur une durée plus longue), jusqu'à atteindre une dose quotidienne de 8 mg en une seule prise par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée.

Si le contrôle des symptômes n'est toujours pas suffisant ou maintenu à 8 mg une fois par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée, la dose journalière peut être augmentée par palier de 2 mg ou 4 mg toutes les deux semaines ou plus. La dose maximale de ropinirole sous forme de comprimés à libération prolongée est de 24 mg par jour.

Il est recommandé de prescrire aux patients le nombre minimum de comprimés à libération prolongée nécessaires pour atteindre la dose optimale en utilisant les plus forts dosages de ropinirole en comprimé à libération prolongée.

Si le traitement est interrompu pendant 1 jour ou plus d'un jour, une nouvelle initiation du traitement doit être envisagée (selon le schéma d' « initiation du traitement » ci-dessus).

Lorsque ROPINIROLE TEVA LP comprimé à libération prolongée est administré en association à la lévodopa, la dose de lévodopa peut être progressivement réduite en fonction de la réponse clinique. Dans les essais cliniques, la dose de lévodopa a été progressivement réduite d'environ 30 % chez les patients recevant simultanément des comprimés à libération prolongée de ropinirole. A un stade avancé de la maladie de Parkinson, en association à la lévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître lors de la phase d'initiation du traitement par ROPINIROLE TEVA LP comprimé à libération prolongée. Dans ce cas, la dose de lévodopa doit être réduite.

Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agoniste dopaminergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations du titulaire de son autorisation de mise sur le marché avant de commencer le traitement par le ropinirole.

Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, il est nécessaire d'arrêter progressivement le traitement par le ropinirole en réduisant la dose quotidienne sur une période d'une semaine.

Substitution de ropinirole en comprimé à libération immédiate par ROPINIROLE TEVA LP comprimé à libération prolongée.

Le ropinirole en comprimé à libération immédiate peut être remplacé du jour au lendemain par ROPINIROLE TEVA LP comprimé à libération prolongée. La dose de ROPINIROLE TEVA LP comprimé à libération prolongée doit être choisie en fonction de la dose quotidienne totale de ropinirole en comprimé à libération immédiate que le patient prenait, selon le tableau d'équivalence de doses suivant:

Substitution de ropinirole en comprimé à libération immédiate par ROPINIROLE TEVA LP comprimé à libération prolongée.

Après substitution par ROPINIROLE TEVA LP comprimé à libération prolongée, la dose peut être ajustée en fonction de la réponse thérapeutique (voir « Initiation du traitement » et « Poursuite du traitement » ci-dessus).

Sujets âgés

Une diminution de la clairance du ropinirole étant observée après 65 ans, les augmentations de dose devraient être plus progressives et adaptées en fonction de la réponse symptomatique. Pour les sujets très âgés, une augmentation plus lente de la dose peut être envisagée durant l'instauration du traitement.

Insuffisants rénaux

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie, aucune modification de la clairance du ropinirole n'ayant été observée dans cette population.

Enfants et adolescents

ROPINIROLE TEVA LP n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison de l'absence de données de tolérance et d'efficacité.

Mode d'administration

Voie orale.

ROPINIROLE TEVA LP comprimé à libération prolongée doit être pris une fois par jour à la même heure chaque jour. Les comprimés à libération prolongée peuvent être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

Les comprimés à libération prolongée de ROPINIROLE TEVA LP doivent être avalés en entier. Les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou divisés car leur enrobage est conçu pour assurer une libération prolongée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au ropinirole ou à l'un des excipients.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

· Insuffisance hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont été rapportés lors du traitement par ropinirole particulièrement chez les patients atteints de maladie de Parkinson. Un endormissement soudain pendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans prodrome ou signe d'alerte, a été rapporté dans quelques cas peu fréquents. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis d'être prudents lors de la conduite automobile ou l'utilisation de machines pendant le traitement avec ropinirole. Les patients ayant présenté une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peut être envisagé (voir rubriques 4.6 et 4.8).

Les patients présentant des antécédents ou ayant des troubles psychiques ou psychotiques caractérisés ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus.

Des troubles du contrôle des impulsions incluant le jeu pathologique et l'hypersexualité, et une augmentation de la libido, ont été décrits chez des patients traités par agonistes dopaminergiques y compris le ropinirole, principalement chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Ces troubles ont été rapportés particulièrement aux doses élevées et étaient généralement réversibles lors de la diminution de la dose ou de l'arrêt du traitement. Dans quelques cas, d'autres facteurs de risque tels que des antécédents de comportements compulsifs étaient présents (voir rubrique 4.8).

En raison du risque d'hypotension, une surveillance de la pression artérielle est recommandée, en particulier à l'initiation du traitement, chez les patients présentant une affection cardio-vasculaire sévère (en particulier insuffisance coronarienne).

Fumer provoque une induction du métabolisme de l'isoenzyme CYP1A2. Ainsi, lorsqu'un patient arrête ou commence à fumer pendant un traitement par ropinirole, une adaptation de la posologie peut être nécessaire.

ROPINIROLE TEVA LP comprimé à libération prolongée contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient de l'huile de ricin et peut provoquer des réactions allergiques sévères.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et la lévodopa ou la dompéridone justifiant un ajustement de la posologie de l'un ou l'autre de ces médicaments.

Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques d'action centrale, comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuer l'efficacité du ropinirole. Par conséquent, l'association du ropinirole à ces médicaments doit être évitée.

Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a été observée chez les patientes traitées par de fortes doses d'estrogènes. Chez les patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive, le traitement par le ropinirole peut être commencé de façon habituelle. Toutefois, une adaptation de la posologie du ropinirole pourra être nécessaire, selon la réponse clinique, en cas de début ou d'arrêt de l'hormonothérapie substitutive pendant un traitement par ropinirole.

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 du cytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients parkinsoniens (avec du ropinirole comprimé à libération immédiate à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour), la ciprofloxacine a augmenté respectivement, la Cmax et l'ASC du ropinirole de 60 et 84 % avec un risque potentiel d'effets indésirables. Ainsi, chez les patients recevant déjà du ropinirole, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie du ropinirole quand des médicaments inhibiteurs du CYP1A2 (tels que la ciprofloxacine, l'énoxacine ou la fluvoxamine) sont introduits ou arrêtés.

Une étude d'interaction pharmacocinétique menée chez des patients parkinsoniens, entre le ropinirole comprimé à libération immédiate (à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline, un substrat du CYP1A2, n'a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique du ropinirole ou de la théophylline.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de données sur l'utilisation du ropinirole chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel dans l'espèce humaine étant inconnu, le ropinirole n'est pas recommandé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la patiente est supérieur au risque potentiel encouru par le fœtus.

Allaitement

Le ropinirole ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber la lactation.

Il n'y a pas de donnée disponible sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ROPINIROLE TEVA LP influe considérablement sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Les patients traités par ropinirole présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine, doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d'autres personnes à un risque d'accident grave ou de décès (par exemple l'utilisation de machines), jusqu'à la disparition de ces effets (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables qui ont été rapportés sont classés ci-dessous par système organe et par fréquence. Il est précisé si ces effets indésirables ont été rapportés dans les essais cliniques en monothérapie ou en association à la lévodopa.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rares (< 1/10 000), inconnue (ne pouvant pas être estimée à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques dans la maladie de Parkinson avec des doses de ropinirole en comprimé à libération prolongée allant jusqu'à 24 mg par jour.

Par ailleurs, les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec le ropinirole en comprimé à libération immédiate, chez les patients atteints de maladie de Parkinson au cours des essais cliniques (à des doses allant jusqu'à 24 mg/jour) et/ou après commercialisation.

*Le ropinirole est associée à une somnolence et peu fréquemment à une somnolence diurne excessive et à des accès de sommeil d'apparition soudaine.

4.9. Surdosage

Les symptômes d'un surdosage en ropinirole sont liés à son activité dopaminergique. Ces symptômes peuvent être atténués par un traitement approprié par des antagonistes dopaminergiques, tels que les neuroleptiques ou le métoclopramide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antiparkinsoniens, agents dopaminergiques, agonistes dopaminergiques, Code ATC: N04BC04.

Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté des récepteurs D2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.

Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladie de Parkinson par stimulation des récepteurs striataux dopaminergiques.

Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse.

Efficacité clinique

Dans un essai croisé en trois périodes, en double aveugle en monothérapie, d'une durée de 36 semaines et mené chez 161 patients parkinsoniens au stade initial de leur maladie, une non-infériorité du ropinirole en comprimé à libération prolongée par rapport au ropinirole comprimé à libération immédiate a été démontrée en monothérapie sur le critère d'évaluation principal: différence entre traitements de la modification par rapport à l'état initial du score moteur de l'échelle UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) (une marge de non-infériorité de 3 points au niveau du score moteur de l'échelle UPDRS ayant été définie).

La différence moyenne ajustée entre le ropinirole en comprimé à libération prolongée et le ropinirole en comprimé à libération immédiate, entre l'état initial et la fin de l'étude, a été de -0,7 points (IC95 % [- 1,51; 0,10], p = 0,0842).

Après substitution du jour au lendemain par une dose comparable de la deuxième formulation, il n'y a eu aucune différence du profil de tolérance et moins de 3 % des patients ont nécessité une adaptation de la posologie (toutes les adaptations de posologie étaient des augmentations d'un palier. Aucun patient n'a nécessité une diminution de la posologie).

Dans un essai en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlé contre placebo, d'une durée de 24 semaines, chez des patients présentant une maladie de Parkinson non contrôlée de manière optimale par la lévodopa et prenant du ropinirole en comprimé à libération prolongée, une supériorité statistiquement et cliniquement significative par rapport au placebo a été démontrée sur le critère d'évaluation principal: modification par rapport à l'état initial de la période « off » à l'éveil (différence moyenne ajustée entre traitements: - 1,7 heures (IC95 % [- 2,34; - 1,09], p < 0,0001)). Ce résultat a été étayé par les critères secondaires d'efficacité: modification par rapport à l'état initial de la période « on » totale à l'éveil (+ 1,7 heures (IC95 % [1,06; 2,33], p < 0,0001)) et de la période « on » totale à l'éveil sans dyskinésies gênantes (+ 1,5 heures (IC95 % [0,85; 2,13], p < 0,0001)). Il est à noter qu'il n'y a pas eu d'augmentation par rapport à l'état initial de la période « on » totale à l'éveil avec dyskinésies gênantes ni au niveau des données du carnet patient, ni au niveau des items de l'échelle UPDRS.

Etude de l'effet du ropinirole sur la repolarisation cardiaque

Une étude approfondie conduite chez des volontaires sains, hommes et femmes, recevant les doses 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg de ropinirole comprimé pelliculé (à libération immédiate) une fois par jour a montré, par rapport au placebo, une augmentation maximum de la durée de l'intervalle QT de 3,46 millisecondes (meilleur estimateur de la vraie différence) à la dose de 1 mg. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour le plus grand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecondes. L'effet du ropinirole à des doses plus élevées n'a pas été systématiquement évalué.

Les données cliniques disponibles issues de l'étude sur l'intervalle QT ne permettent pas d'indiquer un risque de prolongation de l'intervalle QT pour des doses de ropinirole supérieures à 4 mg/jour. Un risque de prolongation de l'intervalle QT ne peut pas être exclu car une étude jusqu'aux doses de 24 mg/jour n'a pas été menée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % - 57 %). Après une administration orale de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée, les concentrations plasmatiques ont augmenté lentement, avec une C_max généralement atteinte entre 6 et 10 heures (médiane).

Dans une étude à l'état d'équilibre réalisée sur 25 patients atteints de la maladie de Parkinson recevant 12 mg de ropinirole en comprimé à libération prolongée une fois par jour, un repas riche en lipides a accru l'exposition systémique au ropinirole, comme l'a montré une augmentation moyenne de 20 % de l'ASC et une augmentation moyenne de 44 % de la C_max. Le T_max a été retardé de 3,0 heures. Cependant, ces modifications ne devraient pas être cliniquement pertinentes (par ex. augmentation de l'incidence d'événements indésirables).

Pour la même dose quotidienne, l'exposition systémique du ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée est identique à celle du ropinirole sous forme de comprimé à libération immédiate.

Distribution

La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 - 40 %). En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution du ropinirole est important (environ 7 l/kg).

Métabolisme

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 et ses métabolites sont principalement éliminés par voie urinaire. Le métabolite principal est au moins 100 fois moins puissant que le ropinirole dans les modèles animaux explorant la fonction dopaminergique.

Elimination

La demi-vie d'élimination moyenne du ropinirole de la circulation systémique est d'environ 6 heures.

L'exposition systémique au ropinirole (C_max et Aire Sous la Courbe) augmente proportionnellement avec la dose dans la fourchette thérapeutique. Aucun changement dans la clairance du ropinirole n'est observé après une administration orale unique ou répétée. Une large variabilité inter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée. Après administration de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée, la variabilité inter-individuelle de la C_max était entre 30 % et 55 % et de l'ASC entre 40 % et 70 %, à l'état d'équilibre.

5.3. Données de sécurité préclinique

Effets sur la reproduction

L'administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques a montré une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg/j (approximativement 2 fois l'ASC à la dose maximale chez l'humain), une augmentation de la mort fœtale à la dose de 90 mg/kg/j (approximativement 3 fois l'ASC à la dose maximale chez l'humain) et des malformations digitales à la dose de 150 mg/kg/j (approximativement 5 fois l'ASC à la dose maximale chez l'humain). Il n'a pas été mis en évidence d'effet tératogène chez le rat à la dose de 120 mg/kg/j (approximativement 4 fois l'ASC à la dose maximale chez l'homme) et aucun indice ne laisse supposer un effet sur le développement chez le lapin.

Toxicologie

Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activité pharmacologique du ropinirole: modifications du comportement, hypoprolactinémie, diminution de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, ptosis et salivation. Chez le rat albinos seulement, une rétinite dégénérative a été observée dans une étude à long terme et à la plus forte dose (50 mg/kg/jour), probablement liée à une surexposition à la lumière.

Génotoxicité

Aucune génotoxicité n'a été observée lors de la série habituelle de tests in vitro et in vivo.

Carcinogénicité

Des études conduites durant deux ans chez la souris et le rat à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour n'ont pas mis en évidence d'effet carcinogène chez la souris.

Chez le rat, les seules lésions liées au ropinirole ont été une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculaires résultant de l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ces lésions ont été considérées comme un phénomène spécifique d'espèce et ne constituent pas un risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.

Sécurité pharmacologique

Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les canaux hERG. L'IC50 est 5 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximum attendue pour des patients traités aux plus fortes doses recommandées (24 mg/jour) (voir rubrique 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: Hypromellose type 2208, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, carbomères 4 000 -11 000 mPa.s, huile de ricin hydrogénée, stéarate de magnésium.

Pelliculage: Hypromellose type 2910, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21, 28, 42 et 84 comprimés à libération prolongée sous plaquettes thermoformées (OPA/AL/PVC/AL.)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

IMMEUBLE LE PALATIN I

1 COURS DU TRIANGLE

92936 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 416 612-8 ou 34009 416 612 8 0: 21 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/AL/PVC/AL).

· 416 613-4 ou 34009 416 613 4 1: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/AL/PVC/AL).

· 416 614-0 ou 34009 416 614 0 2: 42 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/AL/PVC/AL).

· 416 615-7 ou 34009 416 615 7 0: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/AL/PVC/AL).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.