RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 27/03/2014
ITRACONAZOLE TEVA 100 mg, gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Itraconazole ..................................................................................................................................... 100 mg
Pour une gélule.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélule.
4.1. Indications thérapeutiques
Mycoses superficielles
· Kératites fongiques notamment à Aspergillus
· Pityriasis versicolor, dermatophyties cutanées: lorsque ces infections ne peuvent être traitées localement du fait de l'étendue des lésions ou de la résistance aux traitements antifongiques habituels.
· L'efficacité de l'itraconazole n'a pas été déterminée dans les onychomycoses.
Mycoses systémiques ou viscérales
· Aspergillomes inopérables symptomatiques.
· Aspergillose bronchopulmonaire et pulmonaire nécrosante, y compris chez l'immunodéprimé.
· Aspergillose invasive de l'immunodéprimé: l'expérience est encore trop limitée pour préciser la place de l'itraconazole par rapport à l'amphotéricine B, en particulier chez le neutropénique.
Quelques observations suggèrent son intérêt en relais de l'amphotéricine B sans qu'il soit possible de préciser la durée utile du traitement d'attaque par l'amphotéricine B.
· Chromomycoses.
· Histoplasmoses.
· Paracoccidioïdomycoses;
· Sporotrichoses et autres mycoses rares à germes sensibles.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Mycoses superficielles
L'élimination de l'itraconazole des tissus est plus longue que celle du plasma; l'effet de la thérapeutique se poursuit plusieurs jours après l'arrêt du traitement.
· Kératites fongiques: 2 gélules (200 mg) pendant 21 jours. La durée du traitement pourra être ajustée selon la réponse clinique obtenue.
· Pityriasis versicolor: 2 gélules (200 mg) une fois par jour pendant 5 à 10 jours.
· Dermatophyties cutanées: 1 gélule (100 mg) par jour pendant 15 à 30 jours.
Mycoses systémiques ou viscérales
2 à 4 gélules par jour, les plus fortes posologies sont notamment recommandées chez l'immunodéprimé.
La durée du traitement sera fonction de l'affection en cause et de la pathologie sous-jacente.
Mode d'administration
Les gélules doivent être absorbées sans être ouvertes, immédiatement après un repas, de préférence en une seule prise.
Utilisation chez l'enfant:
Se reporter à la rubrique 4.4.
Utilisation chez le sujet âgé et chez l'insuffisant rénal ou hépatique:
Se reporter à la rubrique 4.4.
Ce médicament est CONTRE-INDIQUE dans les cas suivants:
· chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants du produit
· en association avec l'halofantrine, la mizolastine, le cisapride, la simvastatine, l'atorvastatine, le pimozide, le bépridil, le sertindole, le vardénafil (chez l'homme de plus de 75 ans).
· L'allaitement est contre-indiqué si le nourrisson est traité par cisapride (voir rubrique 4.6).
Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants:
· pendant l'allaitement
· en association avec la quinidine, la buspirone, le tacrolimus, les vinca-alcaloïdes cytotoxiques, la toltérodine, le midazolam, l'ébastine, le vardénafil (chez l'homme jusqu'à 75 ans), la luméfantrine et la lercanidipine.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.
De très rares cas de toxicité hépatique grave, incluant quelques cas d'insuffisance hépatique aiguë d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités par itraconazole. La plupart de ces cas sont survenus chez des patients ayant une maladie hépatique pré-existante, traités pour mycoses systémiques, ayant des pathologies concomitantes et/ou traités par d'autres médicaments hépatotoxiques. Quelques patients ne présentaient pas de facteurs de risque patents de maladie hépatique. Quelques cas ont été observés au cours du 1er mois de traitement, et pour certains au cours de la 1ère semaine de traitement. Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique chez les patients traités par itraconazole. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avertir très rapidement leur médecin en cas d'apparition de signes et de symptômes suggérant une atteinte hépatique en particulier anorexie, nausées, vomissements, asthénie, douleurs abdominales ou urines foncées. En cas de survenue de l'un de ces symptômes, le traitement doit être immédiatement interrompu et des examens de la fonction hépatique doivent être réalisés.
Chez les patients qui présentent une élévation des enzymes hépatiques ou une maladie hépatique active, ou chez qui d'autres médicaments ont déjà entraîné une toxicité hépatique, le traitement ne sera instauré que si l'avantage escompté l'emporte sur le risque d'atteinte hépatique. Dans ce cas, la surveillance des enzymes hépatiques est nécessaire.
Une étude réalisée chez le volontaire sain avec itraconazole par voie IV a montré une diminution transitoire asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche; se résolvant avant la perfusion suivante. La signification clinique de cette observation, pour les formes orales, n'est pas connue.
L'itraconazole a montré un effet inotrope négatif et l'itraconazole a été associé à des cas d'insuffisance cardiaque après administration par voie orale.
L'itraconazole ne doit être utilisé chez des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive que si le bénéfice est nettement supérieur aux risques.
L'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque doit prendre en compte des facteurs tels que la sévérité de l'indication, la posologie et les facteurs de risques individuels d'insuffisance cardiaque congestive. Ces patients doivent être informés des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive, doivent être traités avec précautions et doivent faire l'objet d'un suivi des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive au cours du traitement. Si de tels signes ou symptômes apparaissent au cours du traitement, l'itraconazole doit être arrêté.
Les inhibiteurs calciques peuvent avoir des effets inotropes négatifs qui peuvent s'ajouter à ceux de l'itraconazole; l'itraconazole peut inhiber le métabolisme des inhibiteurs calciques. En conséquence, la prudence s'impose en cas de co-administration d'itraconazole et d'inhibiteurs calciques.
L'allaitement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.
Précautions d'emploi
Insuffisance rénale:
L'itraconazole n'est pratiquement pas extrait par hémodialyse ou dialyse rétropéritonéale.
Des variations importantes de la biodisponibilité ayant été observées chez de tels patients, il peut être utile d'adapter la posologie en fonction des concentrations plasmatiques.
Insuffisance hépatique:
La demi-vie d'élimination est prolongée chez le cirrhotique (37 ± 5 heures). Il peut être utile de surveiller la concentration plasmatique de l'itraconazole en cas de cirrhose ou d'insuffisance hépato-cellulaire marquée. Il est préférable de ne pas administrer d'itraconazole aux patients présentant une pathologie hépatique lors de traitement par d'autres médicaments sauf si le rapport bénéfice/risque le justifie.
Utilisation chez l'enfant:
Les données cliniques disponibles chez l'enfant étant en fait limitées, ce médicament ne sera utilisé chez ces patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel.
Sujet âgé:
Les données cliniques étant limitées chez le sujet âgé, ce médicament ne sera utilisé chez ces patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur les risques potentiels.
Sujets neutropéniques, SIDA:
Les concentrations à l'état stationnaire sont généralement plus faibles chez les immunodéprimés et justifient l'utilisation de posologies élevées (400 mg/jour). La surveillance des concentrations plasmatiques peut être utile en début de traitement surtout s'il existe des éléments susceptibles de modifier l'absorption (prise à jeun, réaction du greffon contre l'hôte, diarrhée, mucite), et en cas de suspicion d'échec.
Sujets présentant des infections fongiques systémiques mettant directement en jeu le pronostic vital:
En raison de ses propriétés pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2), ITRACONAZOLE TEVA 100 mg gélule ne devra pas être utilisé en traitement d'initiation chez ces patients.
Acidité gastrique:
L'absorption est modifiée lorsque l'acidité gastrique est réduite. Ce médicament doit être administré 2 heures avant ou 4 à 6 heures après un médicament diminuant l'acidité gastrique.
Chez les patients présentant une achlorhydrie en particulier patients atteints du SIDA ou patients recevant des suppresseurs de l'acidité gastrique (en particulier, anti-H2, inhibiteurs de la pompe à protons), il est recommandé d'administrer ce médicament avec une boisson contenant du cola.
En cas d'apparition d'une neuropathie qui pourrait être imputée à ce médicament, il convient d'interrompre le traitement.
On ne dispose pas d'information relative à une hypersensibilité croisée entre l'itraconazole et d'autres antifongiques azolés. La prudence est de rigueur lorsque ce médicament est prescrit à des patients ayant présenté une hypersensibilité à d'autres azolés.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Cisapride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Halofantrine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Pimozide
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Atorvastatine
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine).
+ Bépridil
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Mizolastine
Risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Sertindole
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Simvastatine
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de la simvastatine).
+ Vardénafil
Chez l'homme de plus de 75 ans: Augmentation très importante des concentrations plasmatiques de vardénafil, avec risque d'hypotension sévère.
+ Buspirone
Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration importante de la sédation.
+ Ebastine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long congénital).
+ Lercanidipine
Risque majoré d'effets indésirables, notamment d'dèmes, par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine.
+ Luméfantrine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le torsadogène associé. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
+ Midazolam
Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
+ Quinidine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes, ainsi que d'acouphènes et/ou de diminution de l'acuité auditive (cinchonisme), par diminution du métabolisme hépatique de la quinidine. Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite et ECG.
+ Tacrolimus
Augmentation possible des concentrations sanguines de tacrolimus (inhibition de son métabolisme intestinal) et de la créatininémie. Contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de tacrolimus et adaptation éventuelle de la posologie.
+ Toltérodine
Augmentation des concentrations de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.
+ Vardénafil (chez l'homme jusqu'à 75 ans)
Augmentation très importante des concentrations plasmatiques de vardénafil, avec risque d'hypotension sévère.
+ Vinca-alcaloïdes cytotoxiques
Majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par l'itraconazole.
Associations faisant l'objet de précautions demploi
+ Anti-coagulants oraux
Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'itraconazole et 8 jours après son arrêt.
+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'itraconazole. Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques de l'itraconazole et adaptation éventuelle de sa posologie.
+ Buprénorphine
Augmentation des concentrations de buprénorphine par diminution de son métabolisme hépatique, avec risque de majoration de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buprénorphine pendant le traitement par l'inhibiteur et, le cas échéant, après son arrêt.
+ Ciclosporine
Risque d'augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur (inhibition de son métabolisme) et de la créatininémie. Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Digoxine
Augmentation de la digoxinémie avec nausées, vomissements, troubles du rythme. Surveillance clinique et, s'il y a lieu, de l'ECG et de la digoxinémie avec adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitement par l'itraconazole et après son arrêt.
+ Dihydropyridines (sauf avec la lercanidipine)
Risque majoré d'effets indésirables notamment d'dèmes, par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la dihydropyridine pendant le traitement par l'itraconazole et après son arrêt.
+ Hydroquinidine
Risque d'acouphènes et/ou diminution de l'acuité auditive: cinchonisme lié à une diminution du métabolisme hépatique de l'antiarythmique par l'itraconazole. Surveillance des concentrations plasmatiques de l'antiarythmique et diminution éventuelle de sa posologie si nécessaire.
+ Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la PDE5, avec risque d'hypotension. Débuter le traitement par l'inhibiteur de la PDE5 à la dose minimale en cas d'association avec l'itraconazole.
+ Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deux anti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution de l'absorption intestinale par l'itraconazole). Espacer les prises des deux anti-infectieux, surveiller les concentrations plasmatiques de l'itraconazole et adapter éventuellement les posologies.
+ Triazolam
Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration importante de la sédation.
Associations à prendre en compte
+ Antisécrétoires antihistaminiques H2
Diminution de l'absorption de l'azolé antifongique, par augmentation du pH intragastrique par l'antisécrétoire.
+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons
Diminution de l'absorption de l'azolé antifongique, par augmentation du pH intragastrique par l'antisécrétoire.
+ Budésonide
Augmentation des concentrations plasmatiques du budésonide par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur enzymatique, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde.
+ Fluticasone
Augmentation des concentrations plasmatiques de la fluticasone par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur enzymatique, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène. A ce jour, aucun effet malformatif particulier n'a été mis en évidence sur un effectif d'environ 500 patientes exposées au 1er trimestre avec des traitements de courte durée. Cependant, compte-tenu des effets tératogènes mis en évidence chez l'animal, par mesure de prudence, éviter de prescrire tout au long de la grossesse.
L'utilisation de l'itraconazole en traitement prolongé sera réservé, quel que soit le terme de la grossesse, aux cas mettant en jeu le pronostic vital maternel.
En raison du passage dans le lait, de l'itraconazole et compte-tenu de son profil d'effets secondaires, l'allaitement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.
Si l'enfant d'une mère qui doit prendre de l'itraconazole est déjà traité par cisapride, l'allaitement doit être impérativement suspendu pendant toute la durée du traitement maternel en raison d'un risque potentiel d'interaction chez l'enfant (torsades de pointes) (voir rubrique 4.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucun effet n'a été observé.
Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques:
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques (données rassemblées) de l'itraconazole 100 mg, gélule, dans le traitement des dermatomycoses et des onychomycoses. Tous les effets indésirables rapportés (avec une fréquence de 1% ou plus) pour les patients traités par l'itraconazole y sont présentés.
Environ 28% des patients traités par l'itraconazole et environ 23% des patients traités par le placebo ont présenté au moins un effet indésirable. Les effets indésirables sont présentés quel que soit le lien de causalité établi par l'investigateur.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques sont d'origine gastro-intestinale.
|
|
Itraconazole |
Placebo |
|
Troubles de l'état général |
5,8 |
5,9 |
|
Blessure |
2,9 |
3,0 |
|
Troubles du système nerveux central et périphérique |
5,7 |
6,4 |
|
Céphalées |
4,0 |
5,0 |
|
Troubles gastro-intestinaux |
9,0 |
6,5 |
|
Nausées |
2,4 |
2,6 |
|
Diarrhées |
2,3 |
2,0 |
|
Douleurs abdominales |
1,8 |
1,4 |
|
Dyspepsie |
1,7 |
0,9 |
|
Ballonnements |
1,3 |
0,5 |
|
Troubles hépatiques et biliaires |
2,2 |
1,1 |
|
Anomalie des fonctions hépatiques |
1,0 |
0,3 |
|
Troubles du système respiratoire |
6,0 |
5,7 |
|
Rhinites |
2,0 |
2,1 |
|
Infection des voies respiratoires supérieures |
1,8 |
1,1 |
|
Sinusites |
1,7 |
1,2 |
|
Troubles de la peau et des tissus sous -cutanés |
5,1 |
2,1 |
|
Rash |
2,5 |
0,6 |
Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation
Les effets indésirables sont présentés selon le système organe-classe et selon les estimations de fréquence suivantes:
· Très fréquent (> 1/10)
· Fréquent (> 1/100, < 1/10)
· Peu fréquent (> 1/1000, < 1/100)
· Rare (> 1/10000, < 1/1000)
· Très rare (< 1/10000), y compris cas isolés.
Troubles du système immunitaire
Rare: réactions anaphylactiques, anaphylactoïdes et allergiques.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hypokaliémie.
Troubles du système nerveux
Fréquent: céphalées, vertiges.
Rare: neuropathie périphérique.
Troubles cardiaques
Très rare: dème par insuffisance cardiaque congestive.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très rare: dème pulmonaire.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: douleur abdominale, vomissement, nausées, diarrhées.
Peu fréquent: dyspepsie, constipation.
Troubles hépatobiliaires
Très rare: hépatotoxicité sévère (notamment des cas d'insuffisance hépatique aiguë fatale).
Fréquent: hépatite, augmentation réversible des enzymes hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare: syndrome de Stevens-Johnson, dème de Quincke, alopécie, photosensibilisation.
Peu fréquent: urticaire, prurit.
Fréquent: rash.
Troubles de l'appareil génital
Rare: troubles menstruels.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera mis en place.
Au cours de la première heure suivant l'ingestion, un lavage gastrique peut être réalisé. Du charbon activé peut être administré, si nécessaire.
L'itraconazole n'est pas hémodialysé.
Il n'existe aucun antidote spécifique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: AUTRES ANTIMYCOSIQUES A USAGE SYSTEMIQUE,
Code ATC: J02AC02.
L'itraconazole est un antifongique à large spectre de la classe des triazolés.
Des études in vitro ont montré que l'itraconazole inhibe, à des concentrations ≤ 0,025-0,8 µg/ml, le développement d'un grand nombre de champignons pathogènes chez l'homme, notamment:
Les dermatophytes (Trichophyton sp., Microsporum sp., Epidermophyton floccosum); les levures (candida spp., y compris C.albicans, et certaines espèces non albicans, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp., Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Pseudollescheria boydii; Penicillium marneffei, ainsi que sur d'autres levures et champignons filamenteux moins souvent rencontrés.
L'activité sur Candida glabrata et Candida tropicalis est inconstante et ces espèces doivent être considérées comme résistantes dans l'attente de données in vitro concernant la souche en cause dans l'infection à traiter.
Les principaux types de champignons non inhibés par l'itraconazole sont: Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. et Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. et Scopulariopsis spp.
Les études in vitro ont montré que l'itraconazole inhibe la synthèse de l'ergostérol dans la cellule fongique. L'ergostérol est un constituant essentiel de la membrane fongique. L'effet antifongique résulte de l'inhibition de cette synthèse.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Caractéristiques pharmacocinétiques générales
La pharmacocinétique de l'itraconazole a été étudiée chez des volontaires sains, dans des populations particulières et chez des patients après administrations uniques et répétées. De manière générale, l'itraconazole est bien absorbé. Le pic plasmatique est atteint 2 à 5 heures après administration orale. L'itraconazole est alors métabolisé de façon extensive en de nombreux métabolites. Le métabolite principal est l'hydroxy-itraconazole, métabolite actif, dont les taux plasmatiques sont environ 2 fois plus élevés que ceux de l'itraconazole. La demi-vie d'élimination terminale de l'itraconazole est d'environ 17 heures après administration unique. La pharmacocinétique de l'itraconazole n'est pas linéaire, montrant ainsi une accumulation plasmatique après administrations répétées. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 15 jours avec une valeur Cmax d'environ 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml et 2,0 µg/ml après administration orale de 100 mg par jour, 200 mg par jour et 200 mg deux fois par jour, respectivement. Lorsque le traitement est arrêté, les concentrations plasmatiques en itraconazole diminuent pour atteindre des concentrations presque indétectables en 7 jours. La clairance de l'itraconazole diminue aux doses élevées, du fait d'une saturation de son métabolisme hépatique. L'itraconazole est excrété sous forme de métabolites inactifs dans les urines (environ 35%) et dans les fécès (environ 54%).
Absorption
L'itraconazole est rapidement résorbé après administration orale. Le pic plasmatique du produit inchangé est atteint environ 2 à 5 heures après administration de la dose par voie orale.
La biodisponibilité absolue observée de l'itraconazole administré en présence de nourriture est d'environ 55%. La biodisponibilité orale est maximale lorsque les gélules sont avalées immédiatement après un repas complet.
La prise à jeun diminue notablement sa biodisponibilité. Dans certains groupes de patients, la biodisponibilité de l'itraconazole est diminuée d'un facteur 1,5 à 2,5 (sujet HIV, neutropénique, mycose systémique à Aspergillus) pouvant atteindre 3 à 5 (dialyse péritonéale, mycose systémique à Cryptococcus). L'ensemble de ces données se traduit par une très forte variabilité interindividuelle du paramètre biodisponibilité.
Distribution
La majorité de l'itraconazole est liée aux protéines plasmatiques (99,8%) et plus particulièrement à l'albumine (99,6% pour le métabolite hydroxylé). Il présente également une affinité pour les lipides. Seulement 0,2% de l'itraconazole plasmatique est libre.
La demi-vie d'élimination de l'itraconazole est d'environ 20 heures après une dose unique et atteint environ 30 h après une dose réitérée de 100 mg, 40 h pour 200 mg et 50 h pour 2 x 200 mg.
Le volume de distribution est élevé (700 l) et indique une large pénétration tissulaire associée à un fort tropisme cellulaire.
Le ratio des concentrations cérébrale / plasmatique est d'environ 1. La recapture par les tissus kératineux, et plus particulièrement par la peau est jusqu'à 4 fois plus importante que dans le plasma.
Biotransformation
L'itraconazole est métabolisé de façon extensive dans le foie en de nombreux métabolites. Le métabolite principal est l'hydroxy-itraconazole qui possède in vitro une activité antifongique comparable à celle de l'itraconazole. Les taux plasmatiques du métabolite hydroxylé sont environ 2 fois plus élevés que ceux de l'itraconazole.
Comme cela a été montré dans les études in vitro, le CYP3A4 est l'enzyme majoritairement impliquée dans le métabolisme de l'itraconazole.
Excrétion
L'itraconazole est éliminé sous forme de métabolites inactifs pour 35% environ dans les urines en une semaine et environ 54% dans les fécès. L'excrétion rénale du produit inchangé correspond à moins de 0,03% de la dose administrée, alors que l'excrétion fécale du produit inchangé varie entre 3 et 18% de la dose administrée.
L'élimination d'itraconazole de ces tissus est liée à la régénération épidermique. Contrairement au plasma, la concentration au niveau de la peau persiste pendant 2 à 4 semaines après arrêt d'un traitement de 4 semaines, au niveau de la kératine des ongles (où l'itraconazole peut-être détecté très tôt dès l'initiation du traitement), elle persiste au moins pendant 6 mois après la fin d'un traitement de 3 mois.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de segment II ont été réalisées chez le rat, la souris, le lapin.
Chez le rat, par gavage (10, 40, 160 mg/kg/jour de J6 à J16), embryotoxicité et tératogénicité dès 40 mg (encéphalocèles, acranie, ethmocéphalie, anomalies squelettiques). Maternotoxicité dès 40 mg/kg/jour.
Chez la souris, par gavage (10, 40, 160 mg/kg/jour de J6 à J16) embryotoxicité et tératogénicité à 160 mg/kg. Maternotoxicité à la plus forte dose.
Chez le lapin par gavage (5, 20, 80 mg/kg/jour de J6 à J18) pas d'effet embryotoxique ni tératogène.
Saccharose, amidon de maïs, hypromellose, poloxomere 188, poloxamère 68 micronisé.
Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine, jaune de quinoléine.
Sans objet.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10, 15, 20, 30, 60 ou 120 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
100-110 Esplanade du Général de Gaulle
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 381 677-1 ou 34009 381 677 1 9: 10 sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 381 678-8 ou 34009 381 678 8 7: 15 sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 381 679-4 ou 34009 381 679 4 8: 20 sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 381 680-2 ou 34009 381 680 2 0: 30 sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 571 384-5 ou 34009 571 384 5 5: 60 sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 571 385-1 ou 34009 571 385 1 6: 120 sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Prescription initiale hospitalière annuelle.