Résumé des Caractéristiques du Produit

Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg de chlorhydrate de raloxifène, équivalent à 56 mg de raloxifène.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient du lactose monohydraté (1,5 mg).

RALOXIFENE EG 60 mg comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement et la prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées. Une réduction significative de l'incidence des fractures vertébrales, mais non de la hanche, a été démontrée.

Lors de la décision du choix de RALOXIFENE EG 60 mg comprimé pelliculé ou d'autres thérapeutiques, incluant les estrogènes, pour une femme ménopausée, il conviendra de prendre en compte les symptômes de la ménopause, les effets sur l'utérus et le sein, et les risques et bénéfices cardio-vasculaires (voir rubrique 5.1).

La posologie recommandée est d'un comprimé par jour, par voie orale, qui peut être pris à n'importe quelle heure de la journée, avant, pendant ou après les repas. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les femmes âgées. En raison de la nature de la pathologie, RALOXIFENE EG 60 mg comprimé pelliculé est destiné à une utilisation de longue durée.

Un complément en calcium et en vitamine D est généralement recommandé chez les femmes ayant un apport alimentaire faible.

RALOXIFENE EG 60 mg comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et légère, RALOXIFENE EG 60 mg comprimé pelliculé doit être utilisé avec prudence.

RALOXIFENE EG 60 mg comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique.

· Présence ou Antécédents daccidents thromboemboliques veineux ou accident thromboembolique veineux en évolution, incluant la thrombose veineuse profonde, lembolie pulmonaire et la thrombose veineuse rétinienne.

RALOXIFENE EG 60 mg comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez les patientes ayant des signes ou des symptômes de cancer de l'endomètre, la sécurité d'emploi dans ce groupe de patientes n'ayant pas été suffisamment étudiée.

Dans une étude conduite chez des femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne connue ou un risque accru d'accidents coronariens, comparé au placebo, le raloxifène n'a pas modifié l'incidence des infarctus du myocarde, des hospitalisations pour syndrome coronarien aigu, de la mortalité globale, y compris de la mortalité globale d'origine cardiovasculaire, ou des accidents vasculaires cérébraux. Néanmoins, il y a eu une augmentation de la mortalité par accident vasculaire cérébral chez les femmes sous raloxifène. L'incidence de la mortalité par accident vasculaire cérébral a été de 1,5 pour 1000 femmes-année sous placebo contre 2,2 pour 1000 femmes-année sous raloxifène. Ce résultat doit être pris en compte lors de la prescription du raloxifène chez les femmes ménopausées ayant un antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'autres facteurs de risque importants d'accident vasculaire cérébral, tels qu'un accident ischémique cérébral transitoire ou une fibrillation auriculaire.

Il n'est pas mis en évidence de prolifération endométriale. Tout saignement dorigine génitale survenant en cours de traitement par RALOXIFENE EG 60 mg comprimé pelliculé constitue un événement inattendu et devra faire l'objet d'explorations approfondies par un spécialiste. Les deux étiologies les plus fréquemment associées à des saignements dorigine génitale sous raloxifène ont été une atrophie endométriale et des polypes de l'endomètre de nature bénigne. Des polypes bénins de l'endomètre ont été rapportés chez 0,9 % des femmes ménopausées qui ont reçu du raloxifène pendant 4 ans, contre 0,3 % chez les femmes qui ont reçu le placebo.

Le raloxifène est principalement métabolisé par le foie. L'administration de doses uniques de raloxifène à des patientes ayant une cirrhose et une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh, classe A) entraîne des concentrations plasmatiques de raloxifène environ 2,5 fois supérieures à celles des témoins. L'augmentation est corrélée aux concentrations de la bilirubine totale. En attendant des évaluations complémentaires sur la tolérance et l'efficacité chez les patientes présentant une insuffisance hépatique, l'utilisation de RALOXIFENE EG 60 mg comprimé pelliculé n'est pas recommandée dans cette population. La bilirubine sérique totale, les gamma-glutamyl transférases, les phosphatases alcalines, les ALAT et ASAT devront être étroitement surveillées au cours du traitement si des valeurs élevées sont observées.

Des données cliniques en nombre limité suggèrent que, chez les patientes ayant un antécédent d'hypertriglycéridémie (> 5,6 mmol/l) induite par des estrogènes administrés par voie orale, le raloxifène pourrait être associé à une augmentation marquée des triglycérides sériques. Le taux de triglycérides sériques des patientes ayant un tel antécédent doit être surveillé lors de la prise de raloxifène.

La sécurité d'emploi de RALOXIFENE EG 60 mg comprimé pelliculé chez les patientes ayant un cancer du sein n'a pas été suffisamment étudiée. Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation concomitante de RALOXIFENE EG 60 mg comprimé pelliculé et de produits destinés au traitement du cancer du sein à un stade précoce ou avancé. En conséquence RALOXIFENE EG 60 mg comprimé pelliculé doit être utilisé, en traitement ou prévention de l'ostéoporose, seulement si le traitement du cancer du sein, incluant les thérapies adjuvantes, est terminé.

Les données de sécurité concernant l'association du raloxifène et des estrogènes par voie systémique étant limitées, cette association n'est pas recommandée.

RALOXIFENE EG 60 mg comprimé pelliculé n'est pas efficace pour diminuer les symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) ou les autres symptômes de la ménopause liés à la carence en estrogènes.

RALOXIFENE EG 60 mg comprimé pelliculé contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

L'administration simultanée dantiacide contenant du carbonate de calcium ou de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium n'a pas d'incidence sur la biodisponibilité du raloxifène.

La co-administration de raloxifène et de warfarine ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques de ces deux composés. Cependant, des diminutions modérées du temps de prothrombine ont été observées et, dans l'éventualité d'une administration simultanée du raloxifène avec la warfarine ou d'autres dérivés de la coumarine, le temps de prothrombine devra être surveillé. Les effets sur le temps de prothrombine peuvent évoluer sur plusieurs semaines si un traitement par le raloxifène est débuté chez les patientes qui sont déjà sous traitement anticoagulant coumarinique

Le raloxifène n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone administrée en dose unique.

Le raloxifène ne modifie pas l'aire sous la courbe (AUC) à l'équilibre de la digoxine. La Cmax de la digoxine augmente de moins de 5 %.

L'influence de traitements concomitants sur les concentrations plasmatiques du raloxifène a été évaluée au cours des essais cliniques de prévention et de traitement de l'ostéoporose. Les médicaments fréquemment co-administrés étaient: paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens (comme l'acide acétylsalicylique, l'ibuprofène et le naproxène), antibiotiques oraux, antagonistes H1, antagonistes H2 et benzodiazépines. Aucun effet clinique pertinent de la co-administration de ces substances sur les concentrations plasmatiques de raloxifène n'a été identifié.

L'utilisation concomitante d'estrogènes par voie vaginale a été autorisée au cours des essais cliniques lorsqu'il était nécessaire de traiter des symptômes d'atrophie vaginale. Leur utilisation n'a pas été plus importante chez les patientes traitées par le raloxifène que chez celles sous placebo.

In vitro, le raloxifène n'interagit pas avec la liaison protéique de la warfarine, de la phénytoïne ou du tamoxifène.

Le raloxifène ne doit pas être administré en association avec la cholestyramine (ou autres résines échangeuses d'anions) qui réduit significativement l'absorption et le cycle entérohépatique du raloxifène.

Les pics de concentration du raloxifène sont diminués en cas d'administration concomitante d'ampicilline. Cependant, étant donné que l'absorption et le taux d'élimination du raloxifène ne sont pas affectés, le raloxifène peut être administré en association avec l'ampicilline.

Le raloxifène augmente modérément les concentrations des globulines fixant les hormones y compris les globulines fixant les hormones sexuelles (SHBG: « sex hormone binding globulins »), la globuline fixant la thyroxine (TBG: « thyroxine binding globulin ») et la globuline fixant les corticostéroïdes (CBG: « corticosteroid binding globulin »), avec une augmentation correspondante des concentrations hormonales totales. Ces modifications n'affectent pas les concentrations en hormones libres.

RALOXIFENE EG 60 mg comprimé pelliculé ne doit être utilisé que chez les femmes ménopausées.

RALOXIFENE EG 60 mg comprimé pelliculé ne doit pas être pris par les femmes en âge de procréer. Le raloxifène peut provoquer des anomalies ftales s'il est administré chez la femme enceinte. Si ce médicament est utilisé par erreur pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse alors qu'elle est sous traitement, elle doit être informée des risques potentiels pour le ftus (voir rubrique 5.3).

L'excrétion du raloxifène dans le lait maternel n'est pas connue. Son utilisation n'est donc pas recommandée chez les femmes qui allaitent. RALOXIFENE EG 60 mg comprimé pelliculé pourrait perturber le développement du nourrisson.

Le raloxifène na pas deffet connu sur laptitude à conduire de véhicules et à utiliser des machines.

Dans les essais de traitement et de prévention de l'ostéoporose, impliquant plus de 13 000 femmes ménopausées, tous les évènements indésirables ont été enregistrés. La durée du traitement dans ces essais se situait entre 6 et 60 mois. La majorité des évènements indésirables n'a généralement pas nécessité l'arrêt du traitement.

Dans les essais de prévention, les arrêts de traitement dus à un évènement indésirable ont concerné 10,7 % des 581 patientes traitées par le raloxifène et 11,1 % des 584 patientes sous placebo.

Dans les essais de traitement, les arrêts thérapeutiques dus à un évènement indésirable ont concerné 12,8 % des 2557 patientes traitées par le raloxifène et 11,1 % des 2576 patientes sous placebo.

Les évènements indésirables associés au traitement par raloxifène au cours des études cliniques sur l'ostéoporose sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Les effets indésirables ont été classés selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Comparé au groupe placebo, la survenue de vasodilatations (bouffées de chaleur) était modérément augmentée chez les patientes sous raloxifène (dans les essais cliniques de prévention de l'ostéoporose, avec une ancienneté de ménopause de 2 à 8 ans, 24,3 % sous raloxifène et 18,2 % sous placebo; dans les essais cliniques de traitement de l'ostéoporose, avec une moyenne d'âge de 66 ans, 10,6 % sous raloxifène et 7,1 % sous placebo). Cet évènement indésirable était plus fréquent au cours des 6 premiers mois de traitement et survenait rarement de novo après cette période.

Dans une étude conduite chez 10 101 femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne connue ou un risque accru d'accidents coronariens (étude RUTH), des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) sont survenus chez 7,8 % des patientes traitées par raloxifène contre 4,7 % des patientes sous placebo.

Dans tous les essais cliniques contrôlés versus placebo de traitement de l'ostéoporose par le raloxifène, des accidents thromboemboliques veineux, comprenant des thromboses veineuses profondes, des embolies pulmonaires et des thromboses veineuses rétiniennes, sont survenus avec une fréquence d'environ 0,8 % soit 3,22 cas pour 1000 patientes-année. Un risque relatif de 1,60 (IC: 0,95-2,71) a été observé chez les patientes traitées par le raloxifène par rapport au placebo. Le risque d'accidents thromboemboliques était plus important au cours des quatre premiers mois de traitement. Des thrombophlébites veineuses superficielles sont survenues avec une fréquence inférieure à 1 %.

Dans l'étude RUTH, les accidents thromboemboliques veineux sont survenus avec une fréquence approximative de 2,0 % soit 3,88 cas pour 1000 patientes-année dans le groupe sous raloxifène et une fréquence de 1,4 % soit 2,70 cas pour 1000 patientes-année dans le groupe sous placebo. Dans l'étude RUTH, le risque relatif de survenue de l'ensemble des accidents thromboemboliques veineux était RR = 1,44, [1,06 - 1,95]. Les thrombophlébites veineuses superficielles sont survenues à une fréquence de 1 % dans le groupe sous raloxifène et de 0,6 % dans le groupe sous placebo.

Un autre évènement indésirable a été observé: il s'agit de crampes dans les jambes (5,5 % sous RALOXIFENE EG 60 mg comprimé pelliculé, 1,9 % sous placebo dans la population incluse dans les essais de prévention et 9,2 % sous raloxifène, 6,0 % sous placebo dans la population incluse dans les essais de traitement).

Dans l'étude RUTH, des crampes dans les jambes ont été observées chez 12,1 % des patientes traitées par raloxifène et 8,3 % des patientes sous placebo.

Un syndrome grippal a été rapporté par 16,2 % des patientes traitées par le raloxifène et 14,0 % des patientes sous placebo.

Un effet a également été observé et considéré comme non statistiquement significatif (p > 0,05), mais nettement dépendant de la dose. Il s'agit d'un dème périphérique, qui apparaissait dans la population incluse dans les essais de prévention avec une incidence de 3,1 % sous raloxifène et de 1,9 % sous placebo et dans la population incluse dans les essais de traitement avec une incidence de 7,1 % sous raloxifène et de 6,1 % sous placebo.

Dans l'étude RUTH, un dème périphérique est survenu chez 14,1 % des patientes traitées par raloxifène et chez 11,7 % des patientes sous placebo, avec une différence statistiquement significative.

Une faible diminution du nombre de plaquettes (6-10 %) a été rapportée sous raloxifène dans les essais cliniques contrôlés versus placebo, conduits avec le raloxifène dans l'ostéoporose.

De rares cas d'augmentation modérée des ASAT et/ou des ALAT ont été rapportés sans que puisse être exclue une relation de causalité avec le raloxifène. Ces augmentations ont été observées avec une fréquence identique chez les patientes sous placebo.

Dans une étude (RUTH) conduite chez des femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne connue ou un risque accru d'accidents coronariens, un autre effet indésirable, la lithiase biliaire, est survenu chez 3,3 % des patientes traitées par raloxifène et chez 2,6% des patientes sous placebo. Les taux de cholécystectomie n'étaient pas statistiquement significativement différents entre le groupe sous raloxifène (2,3 %) et le groupe sous placebo (2,0 %).

Des essais cliniques ont comparé le raloxifène (n=317) à un traitement hormonal substitutif (THS) combiné continu (n=110) ou cyclique (n=205). L'incidence des symptômes mammaires et des saignements utérins était significativement inférieure chez les patientes sous raloxifène que chez celles prenant un traitement hormonal substitutif, quel qu'il soit.

Les événements indésirables rapportés depuis la commercialisation sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : Thrombocytopénie.

Affections gastro-intestinales

Très rare : Symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales et dyspepsie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rare : dème périphérique.

Investigations

Très rares : Augmentation de la pression artérielle.

Affections du système nerveux

Très rare : Céphalées incluant la migraine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : rash cutané.

Affections de l'appareil génital et du sein

Très rare : Symptômes mammaires légers tels que douleur, gonflement et tension mammaire.

Affections vasculaires

Rare : Réaction thromboembolique veineuse.

Très rare : Réaction thromboembolique artérielle.

Dans certains essais cliniques, des doses quotidiennes allant jusqu'à 600 mg pendant 8 semaines et 120 mg pendant 3 ans ont été bien administrées. Aucun cas de surdosage avec le raloxifène na été rapporté pendant les essais cliniques.

Chez l'adulte, des crampes dans les jambes et des sensations vertigineuses ont été rapportées chez les patientes qui avaient pris plus de 120 mg en une seule prise.

Lors de prises accidentelles chez des enfants âgés de moins de deux ans, la dose maximale rapportée a été de 180 mg. Chez les enfants, les symptômes incluaient: ataxie, sensations vertigineuses, vomissements, éruptions cutanées, diarrhées, tremblements, bouffées de chaleur et élévation des phosphatases alcalines.

Le surdosage le plus élevé a été approximativement de 1,5 g. Aucun décès associé à un surdosage n'a été signalé.

Classe pharmaco-thérapeutique: Modulateur sélectif de lactivation des récepteurs aux strogènes.

En tant que modulateur sélectif de l'activation des récepteurs aux estrogènes (MoSARE ou SERM, abréviation anglo-saxonne), le raloxifène possède des activités agoniste ou antagoniste sélectives sur les tissus sensibles aux estrogènes. Il agit comme un agoniste sur l'os, partiellement sur le métabolisme du cholestérol (réduction du cholestérol total et du LDL-cholestérol), mais pas sur l'hypothalamus ou l'utérus ou le sein.

Les effets biologiques du raloxifène, comme ceux des estrogènes, résultent d'une liaison de haute affinité aux récepteurs aux estrogènes et d'une régulation de l'expression génique. Cette liaison entraîne des expressions différentes des nombreux gènes régulés par les estrogènes dans différents tissus. Des données récentes suggèrent que le récepteur aux estrogènes peut réguler l'expression génique par au moins deux voies distinctes qui sont spécifiques au ligand, au tissu et/ou au gène.

La diminution des taux d'estrogènes qui se produit au moment de la ménopause, entraîne une nette augmentation de la résorption osseuse, de la perte osseuse et du risque de fracture. La perte osseuse est particulièrement rapide pendant les dix premières années suivant la ménopause, lorsque l'augmentation compensatoire de la formation osseuse est inadaptée pour contrebalancer les pertes dues à la résorption. Les autres facteurs de risque pouvant entraîner le développement de l'ostéoporose incluent: une ménopause précoce; une ostéopénie (au moins 1 DS sous le pic de masse osseuse); un squelette de fine constitution; une origine ethnique caucasienne ou asiatique; des antécédents familiaux d'ostéoporose. Les traitements hormonaux substitutifs inhibent, de manière générale, la résorption osseuse excessive. Chez les femmes ménopausées ostéoporotiques, le raloxifène réduit l'incidence des fractures vertébrales, préserve la masse osseuse et augmente la Densité Minérale Osseuse (DMO).

Sur la base de ces facteurs de risque, la prévention de l'ostéoporose par le raloxifène est indiquée pour les femmes ménopausées depuis moins de 10 ans ayant une DMO au rachis comprise entre 1,0 et 2,5 DS en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeune, en tenant compte du risque élevé de fractures ostéoporotiques chez ces femmes à ce stade de leur vie.

De la même façon, le raloxifène est indiqué dans le traitement de l'ostéoporose ou de l'ostéoporose avérée chez les femmes ayant une DMO au rachis de 2,5 DS en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeune et/ou avec des fractures vertébrales, quelle que soit la DMO.

i) Incidence des fractures. Dans une étude conduite chez 7705 femmes ménopausées âgées en moyenne de 66 ans et présentant une ostéoporose ou une ostéoporose avec un antécédent de fracture, l'administration de raloxifène pendant 3 ans a réduit respectivement l'incidence des fractures vertébrales de 47 % (Risque relatif (RR) = 0,53, Intervalle de Confiance (IC): 0,35-0,79; p < 0,001) et de 31 % (RR = 0,69, IC: 0,56-0,86; p < 0,001). Quarante-cinq femmes (45) ostéoporotiques ou 15 femmes ostéoporotiques avec un antécédent fracturaire devront être traitées par le raloxifène pendant 3 ans pour prévenir une ou plusieurs fractures vertébrales. Le traitement par le raloxifène pendant 4 ans a réduit l'incidence des fractures vertébrales respectivement de 46 % (RR = 0,54; IC: 0,38-0,75) et de 32 % (RR = 0,68; IC: 0,56-0,83) chez les patientes ostéoporotiques ou ostéoporotiques avec un antécédent de fracture. Au cours de la quatrième année, le raloxifène a réduit le risque de nouvelle fracture vertébrale de 39 % (RR = 0,61; IC: 0,43-0,88). Aucun effet sur les fractures non vertébrales n'a été démontré. De la 4ème à la 8ème année, les patientes ont été autorisées à recevoir un traitement concomitant de type bisphosphonate, calcitonine ou fluor et toutes les patientes incluses dans cette étude ont été supplémentées en calcium et vitamine D.

Dans l'étude RUTH, l'ensemble des fractures cliniques ont été recueillies en tant que critère secondaire. Le raloxifène a réduit l'incidence des fractures vertébrales cliniques de 35 % par rapport au placebo (Hazard Ratio = 0,65, IC: 0,47-0,89). Ces résultats peuvent avoir été influencés, à l'inclusion, par des différences de Densité Minérale Osseuse et de fractures vertébrales. L'incidence des nouvelles fractures non vertébrales n'était pas différente entre les groupes de traitement. Durant toute la durée de l'étude, l'utilisation concomitante d'un autre traitement anti-ostéoporotique était autorisée.

ii) Densité Minérale Osseuse (DMO). L'efficacité du raloxifène en prise quotidienne a été établie sur une période de traitement de deux ans chez des femmes ménopausées d'âge inférieur ou égal à 60 ans hystérectomisées ou non. Les femmes avaient une ancienneté de ménopause située entre 2 à 8 ans.

Trois essais cliniques ont inclus 1 764 femmes ménopausées traitées soit par le raloxifène en association avec du calcium soit par un placebo supplémenté en calcium.

Dans l'un de ces essais, les femmes avaient précédemment subi une hystérectomie. Le raloxifène a entraîné des augmentations significatives de la Densité Minérale Osseuse de la hanche et du rachis ainsi que de la masse osseuse du corps entier comparé au placebo.

En général, cette augmentation de la DMO était de 2 % par rapport au placebo. Une augmentation similaire de la DMO a été observée dans la population incluse dans les essais ayant reçu jusqu'à 7 ans de traitement par le raloxifène. Dans les essais de prévention, le pourcentage de patientes ayant présenté une augmentation ou une diminution de la DMO sous raloxifène était: au niveau du rachis, diminution chez 37 % des patientes et augmentation chez 63 %; et au niveau de la hanche totale, diminution chez 29 % des patientes et augmentation chez 71 %.

iii) Cinétique du calcium. Le raloxifène et les estrogènes ont un effet similaire sur le remodelage osseux et sur le métabolisme calcique. Le raloxifène est associé à une réduction de la résorption osseuse et à un déplacement positif de la valeur moyenne de la balance calcique de 60 mg par jour, dû principalement à une diminution des pertes calciques urinaires.

iv) Histomorphométrie (qualité de l'os). Dans une étude comparant le raloxifène aux estrogènes, l'os de patientes traitées par l'un ou l'autre produit était normal du point de vue histologique, sans mise en évidence de défaut de minéralisation, d'os tissé ni de fibrose médullaire.

Le raloxifène diminue la résorption osseuse; cet effet osseux se traduit par une réduction du niveau des marqueurs de remodelage osseux sériques et urinaires, par une réduction de la résorption osseuse observée dans des études de cinétiques de calcium radiomarqué, et par une augmentation de la DMO et une réduction de l'incidence des fractures.

Les essais cliniques ont montré que le raloxifène à la dose de 60 mg par jour réduit significativement le cholestérol total (3 à 6 %) et le LDL-cholestérol (4 à 10 %). Les femmes présentant les taux initiaux de cholestérol les plus élevés ont montré les plus fortes réductions. Les concentrations de HDL-cholestérol et de triglycérides n'ont pas changé de manière significative. Après 3 ans de traitement, le raloxifène a réduit le fibrinogène (6,71 %). Dans l'étude de traitement de l'ostéoporose, un nombre considérablement plus faible de patientes traitées par e raloxifène a eu besoin de débuter un traitement hypolipémiant comparé à un placebo.

Le traitement par le raloxifène pendant 8 ans n'a pas influencé significativement le risque d'accidents cardiovasculaires chez les patientes incluses dans l'essai de traitement de l'ostéoporose. De même, dans l'étude RUTH, comparé au placebo, le raloxifène n'a pas influencé l'incidence des infarctus du myocarde, des hospitalisations pour syndrome coronarien aigu, des accidents vasculaires cérébraux ou de la mortalité globale, y compris de la mortalité globale d'origine cardiovasculaire (pour l'augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral fatal, voir rubrique 4.4).

Le risque relatif d'accident veineux thromboembolique observé sous raloxifène était de 1,60 (IC: 0,95-2,71) par comparaison au placebo, et le risque relatif était de 1,0 (IC: 0,3-6,2) par comparaison aux estrogènes ou au traitement hormonal substitutif (THS). Le risque d'accident thromboembolique était plus important au cours des quatre premiers mois de traitement.

Dans les essais cliniques, le raloxifène n'a pas stimulé l'endomètre post-ménopausique. Par comparaison au placebo, le raloxifène n'a pas été associé à des spottings, des saignements ou des hyperplasies endométriales. Environ 3 000 échographies transvaginales (ETV) ont été évaluées chez 831 patientes, tous groupes confondus. L'épaisseur endométriale des patientes sous raloxifène n'était pas différente de celle des patientes sous placebo. Après 3 ans de traitement, une augmentation de l'épaisseur endométriale d'au moins 5 mm évaluée par échographie transvaginale, a été observée chez 1,9 % des 211 femmes traitées par raloxifène 60 mg/jour en comparaison aux 1,8 % des 219 femmes sous placebo. Il n'y a eu aucune différence entre le groupe raloxifène et le groupe placebo en ce qui concerne l'incidence des saignements utérins rapportés.

Les biopsies endométriales réalisées après 6 mois de traitement par le raloxifène à la dose de 60 mg/jour ont montré un endomètre de type non prolifératif chez toutes les patientes. De plus, dans un essai utilisant une posologie 2,5 fois supérieure à la posologie recommandée, il n'a pas été mis en évidence de prolifération endométriale ou d'augmentation du volume utérin.

Dans l'essai de traitement de l'ostéoporose, l'épaisseur endométriale a été évaluée tous les ans dans un sous-groupe de patientes (1644 patientes) pendant 4 ans. L'épaisseur endométriale chez les femmes traitées pendant 4 ans par le raloxifène n'était pas différente des valeurs initiales. Il n'y a pas eu de différence entre le raloxifène et le placebo en ce qui concerne l'incidence des saignements vaginaux (spottings) ou des pertes vaginales. Un nombre plus faible de patientes traitées par le raloxifène contre placebo a eu recours à une intervention chirurgicale pour prolapsus utérin. Les données de tolérance après 3 ans de traitement par raloxifène suggèrent que le traitement par le raloxifène n'augmente pas le relâchement du plancher pelvien et les interventions chirurgicales sur le plancher pelvien.

Après 4 ans, le raloxifène n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre ou des ovaires. Des polypes bénins de l'endomètre ont été rapportés chez 0,9 % des femmes ménopausées qui ont reçu du raloxifène pendant 4 ans, par comparaison à 0,3 % chez les femmes sous placebo.

Le raloxifène ne stimule pas le tissu mammaire. Dans tous les essais cliniques contrôlés par placebo, la fréquence et la sévérité des symptômes mammaires étaient identiques dans les groupes raloxifène et placebo (pas de gonflement, de tension ou de douleur mammaire).

Au cours des 4 années de l'essai de traitement de l'ostéoporose (n=7705 patientes), le traitement par le raloxifène contre placebo a réduit le risque de cancer du sein, tous types confondus, de 62 % (RR = 0,38; IC: 0,21-0,69), le risque de cancer du sein invasif de 71 % (RR = 0,29; IC: 0,13-0,58) et le risque de cancer du sein invasif à récepteurs estrogéniques positifs (RE+) de 79 % (RR = 0,21; IC: 0,07-0,50). Le raloxifène n'a pas d'effet sur le risque de cancer du sein à récepteurs estrogéniques négatifs (RE-). Ces observations corroborent la conclusion selon laquelle le raloxifène n'a pas d'activité agoniste estrogénique intrinsèque sur le tissu mammaire.

Le raloxifène est rapidement absorbé après administration orale. Environ 60 % de la dose orale est absorbée. La glucuronisation présystémique est importante. La biodisponibilité absolue du raloxifène est de 2 %. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique moyenne maximale et la biodisponibilité sont fonction de l'interconversion systémique et du cycle entérohépatique du raloxifène et de ses métabolites glucuroconjugués.

Le raloxifène est largement distribué dans l'organisme. Le volume de distribution n'est pas proportionnel à la dose. Le raloxifène est fortement lié aux protéines plasmatiques (98-99 %).

Le raloxifène subit un important métabolisme en métabolites glucuroconjugués lors du premier passage: raloxifène-4'-glucuronide, raloxifène-6-glucuronide et raloxifène-6,4'-diglucuronide. Aucun autre métabolite n'a été mis en évidence. Le raloxifène comprend moins de 1 % des concentrations combinées de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués. Les concentrations de raloxifène sont maintenues par le cycle entérohépatique, donnant une demi-vie plasmatique de 27,7 heures.

Les résultats issus des études dadministration en dose orale unique de raloxifène permettent de prédire le profil pharmacocinétique des doses multiples. L'augmentation des doses de raloxifène entraîne une augmentation pratiquement proportionnelle de l'aire sous la courbe (AUC) de la concentration plasmatique en fonction du temps.

La majorité dune dose de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués est excrétée dans les 5 jours et se retrouve essentiellement dans les fèces, moins de 6 % étant excrétés dans l'urine.

Insuffisance rénale - Moins de 6 % de la dose totale est éliminée dans l'urine. Dans une étude pharmacocinétique de population, une réduction de 47 % de la clairance de la créatinine ajustée pour la masse maigre a entraîné une diminution de 17 % de la clairance du raloxifène et une diminution de 15 % de la clairance des dérivés conjugués du raloxifène.

Insuffisance hépatique - La pharmacocinétique d'une dose unique de raloxifène chez des patients ayant une cirrhose et une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh, classe A) a été comparée à celle de sujets sains. Les concentrations plasmatiques de raloxifène étaient approximativement 2,5 fois supérieures à celles des témoins et corrélées aux concentrations de bilirubine.

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, une augmentation des tumeurs ovariennes ayant pour origine les cellules de la granulosa/thèque a été observée chez les femelles recevant des doses élevées (279 mg/kg/jour). La biodisponibilité du raloxifène (AUC) dans ce groupe était environ 400 fois celle des femmes ménopausées recevant une dose de 60 mg. Dans une étude de carcinogénicité de 21 mois chez la souris, on a observé une augmentation de l'incidence des tumeurs des cellules interstitielles des testicules, des adénomes prostatiques et des adénocarcinomes chez les mâles recevant 41 ou 210 mg/kg, et des leïomyoblastomes prostatiques chez les mâles recevant 210 mg/kg. Chez la souris femelle, il a été observé une augmentation de l'incidence des tumeurs ovariennes chez les animaux recevant 9 à 242 mg/kg (0,3 à 32 fois l'AUC chez l'homme), incluant des tumeurs bénignes ou malignes des cellules de la lignée granulosa/thèque et des tumeurs bénignes des cellules de la lignée épithéliale. Dans ces études, les rongeurs femelles ont été traités durant leur période de reproduction, au moment où leurs ovaires étaient fonctionnels et répondaient fortement aux stimulations hormonales. Contrairement aux ovaires fortement répondeurs dans ce modèle de rongeur, dans l'espèce humaine, l'ovaire après la ménopause répond très peu à la stimulation des hormones de la reproduction.

Les nombreux tests effectués n'ont pas montré d'effet génotoxique du raloxifène.

Les effets sur la reproduction et le développement observés chez les animaux sont conformes au profil pharmacologique connu du raloxifène. A des doses de 0,1 à 10 mg/kg/jour chez la rate, le raloxifène a interrompu les cycles straux des rates pendant le traitement mais n'a pas retardé les accouplements fertiles après la fin du traitement et a réduit, mais de façon marginale seulement, la taille des portées, augmenté la durée de gestation et altéré la durée des séquences du développement néonatal. Lorsqu'il a été administré pendant la période préimplantatoire, le raloxifène a retardé et interrompu l'implantation de l'embryon, entraînant une gestation prolongée et une portée de taille réduite mais le développement de la naissance au sevrage n'a pas été affecté. Des études de tératogenèse ont été menées chez le lapin et le rat. Chez le lapin, des avortements, de faibles taux de malformations septales ventriculaires (≥ 0,1 mg/kg) et des hydrocéphalies (≥ 10 mg/kg) ont été observés.

Chez le rat, des retards de développement ftal, des malformations costales et des excavations rénales (≥ 1 mg/kg) sont apparus.

Le raloxifène est un anti-estrogène puissant au niveau de l'utérus chez la rate et a empêché la croissance de tumeurs mammaires estrogéno-dépendantes chez le rat et la souris.

A conserver dans lemballage extérieur dorigine, à labri de la lumière et de lhumidité.

Comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-Aluminium). Boite de 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98, 100 ou 126 comprimés.

· 221 827-5 ou 34009 221 827 5 9 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 221 828-1 ou 34009 221 828 1 0 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 221 829-8 ou 34009 221 829 8 8 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 221 830-6 ou 34009 221 830 6 0 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 221 831-2 ou 34009 221 831 2 1 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 221 832-9 ou 34009 221 832 9 9 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 582 322-6 ou 34009 582 322 6 8 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 582 323-2 ou 34009 582 323 2 9 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 582 324-9 ou 34009 582 324 9 7 : 126 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).