RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/05/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOVENOX 6000 UI anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une seringue préremplie de 0,6 ml contient 6000 UI anti-Xa correspondant à 60 mg d'énoxaparine sodique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).

Ses indications sont les suivantes:

· traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées, avec ou sans embolie pulmonaire sans signe de gravité clinique à l'exclusion des embolies pulmonaires susceptibles de relever d'un traitement thrombolytique ou chirurgical;

· traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q à la phase aiguë, en association avec l'aspirine;

· traitement de l'infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à un traitement thrombolytique, chez des patients éligibles ou non à une angioplastie coronaire secondaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

VOIE SOUS-CUTANEE (en dehors de l'indication dans l'infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST pour laquelle un bolus IV est nécessaire).

Cette présentation est adaptée à l'adulte.

Ne pas injecter par voie I.M.

1 ml de solution injectable correspond environ à 10 000 UI anti-Xa d'énoxaparine.

Technique de l'injection sous-cutanée

La quantité de produit à injecter doit être ajustée en fonction du poids du patient: aussi, le volume éventuellement excédentaire doit être éliminé avant injection. Lorsqu'il n'y a pas de volume excédentaire, ne pas purger la seringue avant injection.

L'injection sous-cutanée de l'énoxaparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche.

L'aiguille doit être introduite perpendiculairement et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.

Technique d'injection intraveineuse (bolus) / Utilisation du flacon multidose de LOVENOX 30 000 UI Anti-Xa/3 ml pour le traitement de l'infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST

Le traitement est initié avec une injection IV en bolus suivie immédiatement par une injection SC. Le flacon multidose sera utilisé afin de permettre le prélèvement de la dose initiale de 3 000 UI soit 0.3 ml à l'aide d'une seringue graduée de 1 ml (type seringue à insuline).

Cette dose d'énoxaparine doit être injectée dans une voie veineuse, sans être mélangée ou administrée avec d'autres médicaments. Afin d'éviter toute trace d'autre produit, et par conséquent leur mélange à l'énoxaparine, la ligne d'injection doit être rincée avec une quantité suffisante de sérum physiologique ou de solution de glucose avant et après injection IV du bolus d'énoxaparine. L'énoxaparine peut être administrée sans risque avec une solution normale de sérum physiologique (0,9%), ou une solution de glucose à 5%.

Le flacon multidose permet ensuite de prélever, en milieu hospitalier:

· la dose nécessaire à la première injection SC de 100 UI/kg, réalisée dans le même temps que le bolus IV, puis aux injections SC de 100 UI/kg, à répéter toutes les 12 heures,

· la dose de 30 UI/kg pour injection IV en bolus en cas d'angioplastie coronaire secondaire.

Recommandation générale

La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative pendant toute la durée du traitement en raison du risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) (voir rubrique 4.4).

Traitement curatif des thromboses veineuses profondes (TVP), avec ou sans embolie pulmonaire sans signe de gravité clinique

Toute suspicion de thrombose veineuse profonde doit être confirmée rapidement par des examens adaptés.

· Fréquence d'administration:
2 injections par jour espacées de 12 heures.

· Dose administrée:
la dose par injection est de 100 UI anti-Xa/kg.
La posologie des HBPM n'a pas été évaluée en fonction du poids corporel chez les patients d'un poids supérieur à 100 kg ou inférieur à 40 kg. Il peut apparaître une moindre efficacité des HBPM pour les patients de poids supérieur à 100 kg, ou un risque hémorragique accru pour les patients de poids inférieur à 40 kg. Une surveillance clinique particulière s'impose.

· Durée de traitement des TVP:
le traitement par HBPM doit être relayé rapidement par les anticoagulants oraux, sauf contre-indication. La durée du traitement par HBPM ne doit pas excéder 10 jours, délai d'équilibration par les AVK inclus, sauf en cas de difficultés d'équilibration (voir rubrique 4.4). Le traitement anticoagulant oral doit donc être débuté le plus tôt possible.

Traitement curatif de l'angor instable/IDM sans onde Q

L'énoxaparine est administrée en 2 injections sous-cutanées par jour (espacées de 12 heures), de 100 UI anti-Xa/kg chacune, en association avec l'aspirine (posologies recommandées: 75 à 325 mg par voie orale, après une dose de charge minimale de 160 mg).

La durée recommandée de traitement est de 2 à 8 jours environ jusqu'à stabilisation clinique.

Traitement de l'infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à un traitement thrombolytique, chez des patients éligibles ou non à une angioplastie coronaire secondaire

Bolus IV initial de 3 000 UI anti-Xa suivi d'une injection SC de 100 UI anti-Xa/kg dans les 15 minutes puis toutes les 12 heures (au maximum 10 000 UI anti-Xa pour les deux premières doses SC).

La première dose d'énoxaparine est administrée dans un délai compris entre 15 minutes avant et 30 minutes après le début du traitement thrombolytique (fibrino-spécifique ou non).

La durée recommandée de traitement est de 8 jours ou jusqu'à la sortie de l'hôpital, si l'hospitalisation est inférieure à 8 jours.

Traitement associé: l'administration d'aspirine doit être instaurée dès que possible après l'apparition des symptômes et poursuivie à une posologie comprise entre 75 mg et 325 mg par jour pendant au moins 30 jours, sauf indication contraire.

En cas d'angioplastie coronaire:

· Si la dernière injection SC d'énoxaparine a été faite moins de 8 heures avant l'inflation du ballon, aucune administration supplémentaire n'est nécessaire.

· Si la dernière administration SC a été faite plus de 8 heures avant l'inflation du ballon, un bolus de 30 UI anti-Xa/kg d'énoxaparine en IV doit être administré. Pour améliorer la précision des volumes à injecter, une dilution du produit à 300 UI/ml (soit 0.3 mL d'énoxaparine dilué dans 10 mL) est recommandée (cf tableau ci-dessous).

Tableau des volumes à injecter en cas de dilution effectuée lors d'une angioplastie coronaire:

Patients âgés de 75 ans et plus, dans le traitement de l'infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST:

Ne pas administrer le bolus IV initial. Administrer une dose de 75 UI anti-Xa/kg en SC toutes les 12 heures (maximum de 7 500 UI anti-Xa pour les deux premières injections seulement).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les situations suivantes:

· hypersensibilité à l'énoxaparine, à l'héparine ou à ses dérivés incluant les autres HBPM;

· antécédents de thrombopénie induite par l'héparine (ou TIH) grave de type II induite sous héparine non fractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire (voir rubrique 4.4);

· manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu'elles ne sont pas liées à un traitement par l'héparine - voir rubrique 4.4);

· lésion organique susceptible de saigner;

· saignement évolutif cliniquement significatif;

· hémorragie intracérébrale;

· en l'absence de données, insuffisance rénale sévère (définie par une clairance de la créatinine de l'ordre de 30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockroft), en dehors de la situation particulière de la dialyse.
Dans l'insuffisance rénale sévère, utiliser l'héparine non fractionnée.
Pour le calcul de la formule de Cockroft, il est nécessaire de disposer d'un poids récent du patient (voir rubrique 4.4).

· De plus, une anesthésie péridurale, ou une rachianesthésie ne doivent jamais être effectuées lors d'un traitement curatif par HBPM.

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants:

· accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë, avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l'accident vasculaire cérébral est d'origine embolique, le délai à respecter est de 72 heures.
La preuve de l'efficacité des HBPM à dose curative n'a cependant pas été établie à ce jour, quelles que soient la cause, l'étendue et la sévérité clinique de l'infarctus cérébral;

· endocardite infectieuse aiguë (en dehors de certaines cardiopathies emboligènes);

· insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine >30 et <60 ml/min).

De plus, ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE, en association avec (voir rubrique 4.5)

1. + l'acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires,

2. + les AINS(voie générale),

3. + le dextran 40(voie parentérale).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien que les différentes spécialités d'héparines de bas poids moléculaire aient toutes des concentrations exprimées en unités internationales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas qu'à cette activité anti-Xa. Il serait dangereux de substituer le schéma posologique d'une HBPM par celui d'une autre HBPM ou par celui d'un autre polysaccharide de synthèse, chaque schéma ayant été validé par des études cliniques spécifiques. Il y a donc lieu d'être particulièrement vigilant et de respecter le mode d'emploi spécifique de chacune des spécialités.

Mises en garde spéciales

Risque hémorragique

Il est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés (posologies et durées de traitement). Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisants rénaux…).

Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés :

· chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge,

· en cas d'insuffisance rénale,

· en cas de poids inférieur à 40 Kg,

· en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours,

· en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs),

· en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (voir rubrique 4.5).

Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours.

Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut-être utile dans certains cas (voir Précautions d'emploi/Surveillance biologique).

Risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH)

Devant un patient traité par HBPM (à dose curative ou préventive) qui présente un événement thrombotique, tel que :

· une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité,

· une phlébite,

· une embolie pulmonaire,

· une ischémie aiguë des membres inférieurs,

· voire un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique, il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (voir Précautions d'emploi).

Utilisation chez l'enfant

En l'absence de données, l'utilisation des HBPM chez l'enfant n'est pas recommandée.

Prothèses valvulaires cardiaques mécaniques

L'utilisation de l'énoxaparine en prophylaxie des accidents thrombo-emboliques chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques n'a pas été spécifiquement étudiée.

Cependant, des cas isolés de thrombose de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques ont été rapportés chez des patients ayant reçu de l'énoxaparine en prévention des accidents thrombo-emboliques.

Femmes enceintes

Dans une étude clinique menée chez des femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques et recevant 100 UI anti-Xa/kg deux fois par jour d'énoxaparine pour réduire le risque d'accident thromboembolique, deux femmes sur huit ont développé une thrombose ayant entraîné une obstruction de la valve ayant entraîné la mort maternelle et fœtale. De plus, des cas isolés de thrombose de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques chez des femmes enceintes recevant de l'énoxaparine en prévention des accidents thromboemboliques ont été rapportés après commercialisation. Le risque d'accidents thromboemboliques pourrait donc être plus élevé chez ces patientes.

Précautions d'emploi

Hémorragie

Comme avec tous les anticoagulants, des saignements peuvent se produire (voir rubrique 4.8). En cas de saignement, l'origine de cette hémorragie devra être recherchée, et un traitement approprié devra être mis en place.

Fonction rénale

Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de 75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Cl_cr) à l'aide de la formule de Cockroft, en disposant d'un poids récent du patient:

Chez l'homme, Cl_cr = (140-âge) x poids / (0,814 x créatininémie) avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l.

Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

Lorsque la créatine est exprimée en mg/l, multiplier par un facteur 8,8.

La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Cl_cr de l'ordre de 30 ml/min) contre-indique la prescription d'HBPM dans les indications curatives (voir rubrique 4.3).

Surveillance biologique

Surveillance plaquettaire des patients sous HBPM et risque de Thrombopénie Induite par l'Héparine (ou TIH de type II).

· Les HBPM peuvent induire des TIH de type II, thrombopénies graves d'origine immunologique, responsables d'accidents thromboemboliques artériels ou veineux pouvant menacer le pronostic vital ou fonctionnel des patients (voir aussi rubrique 4.8). Afin de pouvoir détecter les TIH de manière optimale, il est nécessaire de surveiller les patients de la manière suivante :

o Dans un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :

Une surveillance biologique systématique est nécessaire, que l'indication du traitement soit préventive ou curative, chez tous les patients, compte tenu de l'incidence des TIH > 0.1 %, voire >1 %, en chirurgie et en traumatologie. Elle consiste à pratiquer une numération plaquettaire :

§ avant le traitement par HBPM ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement,

§ puis 2 fois par semaine pendant un mois (période de risque maximal),

§ puis une fois par semaine jusqu'à l'arrêt du traitement en cas de traitement prolongé.

o En dehors d'un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :

Une surveillance biologique systématique est nécessaire que l'indication du traitement soit préventive ou curative, selon les mêmes modalités qu'en chirurgie et en traumatologie (voir paragraphe ci-dessus) chez les patients :

§ ayant des antécédents d'exposition à l'HNF ou aux HBPM dans les 6 derniers mois, compte tenu de l'incidence des TIH > 0.1 %, voire >1 %,

§ atteints de comorbidités importantes, compte tenu de la gravité potentielle des TIH chez ces patients.

Dans les autres cas, compte tenu de l'incidence des TIH plus faible (< 0.1 %), la surveillance de la numération plaquettaire peut être réduite à :

§ une seule numération plaquettaire en début de traitement ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement,

§ une numération plaquettaire en cas de manifestation clinique évocatrice de TIH (tout nouvel épisode thromboembolique artériel et/ou veineux, toute lésion cutanée douloureuse au site d'injection, toute manifestation allergique ou anaphylactoïde sous traitement). Le patient doit être informé de la possibilité de survenue de ces manifestations et de la nécessité de prévenir son médecin référent le cas échéant.

· Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes < 150.000/mm3 (ou 150 Giga/L) et/ou une chute relative des plaquettes de l'ordre de 50 %, voire 30 %, par rapport à la numération plaquettaire avant tout traitement. Elle apparaît essentiellement entre le 5^ème et le 21^ème jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10ème jour). Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement, lorsque des antécédents de thrombopénie sous héparine existent, et des cas isolés ont été rapportés au delà de 21 jours. De tels antécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement. Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis spécialisé. Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre de plaquettes impose dans tous les cas :

1- un contrôle immédiat de la numération,

2- la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée, voire accentuée, lors de ce contrôle, en l'absence d'une autre étiologie évidente.

Un prélèvement doit être réalisé sur tube citraté pour réaliser des tests d'agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais, dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat de ces tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques, car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur.

3- la prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH. Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe d'antithrombotiques: danaparoïde sodique ou lepirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.

Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.

Relais de l'héparine par les AVK

· Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l'effet des AVK.

· En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que l'INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable de l'indication lors de deux contrôles successifs.

Contrôle de l'activité anti-Xa

· La majorité des études cliniques qui ont démontré l'efficacité des HBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillance biologique particulière, l'utilité d'une surveillance biologique n'a pas été établie pour apprécier l'efficacité d'un traitement par HBPM. Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l'activité anti-Xa peut être utile pour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniques fréquemment associées à un risque de surdosage.

Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM, en raison des doses administrées, quand existe :

o une insuffisance rénale légère à modérée (clairance estimée selon la formule de Cockroft de l'ordre de 30 ml/min à 60 ml/min): en effet, contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à un surdosage relatif. L'insuffisance rénale sévère constitue quant à elle, une contre-indication à l'utilisation des HBPM aux doses curatives (voir rubrique 4.3),

o un poids extrême (maigreur voire cachexie, obésité),

o une hémorragie inexpliquée.

A l'inverse, la surveillance biologique n'est pas recommandée aux doses prophylactiques si le traitement par HBPM est conforme aux modalités thérapeutiques conseillées (en particulier pour la durée du traitement), ainsi qu'au cours de l'hémodialyse.

Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations, il est le cas échéant recommandé de prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles), c'est-à-dire :

· environ 4 heures après la 3^ème administration, lorsque le médicament est délivré en 2 injections SC par jour. La répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification de la dose d'HBPM sera envisagée.

Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est différente.

A titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenne observée (± écart-type) à la 4^ème heure après la 7^ème administration pour l'énoxaparine, délivrée à la dose de 100 UI anti-Xa/kg/injection 2 fois par 24 h, a été de 1,20±0,17 UI anti-Xa/ml.

Ces valeurs moyennes ont été observées au cours des essais cliniques pour les dosages d'activité anti-Xa effectués par méthode chromogénique (amidolytique).

Temps de céphaline avec activateur (TCA)

Certaines HBPM allongent modérément le TCA. En l'absence de pertinence clinique établie, toute surveillance du traitement fondée sur ce test est inutile.

Réalisation d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale en cas de traitement préventif par HBPM.

· Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d'hématomes intra-rachidiens entraînant une paralysie prolongée ou permanente ont été rapportés lors de l'administration d'HBPM au décours d'une rachianesthésie ou d'une anesthésie péridurale.

Le risque d'hématome intra-rachidien paraît plus important avec la péridurale avec cathéter, qu'avec la rachianesthésie.

Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux, ou chez les patients ayant subi une chirurgie du rachis ou présentant une déformation de la colonne vertébrale (spondylarthrite ankylosante, etc).

· Si un traitement pré-opératoire par HBPM est nécessaire (alitement prolongé, traumatisme) et que le bénéfice d'une anesthésie loco-régionale rachidienne a été soigneusement évalué, cette technique pourra être utilisée chez un patient ayant reçu une injection pré-opératoire d'HBPM, à condition de respecter un délai d'au moins 12 h entre l'injection d'héparine et la réalisation de l'anesthésie rachidienne. Une surveillance neurologique attentive est recommandée, en raison du risque d'hématome intra-rachidien.

Dans la quasi-totalité des cas, le traitement prophylactique par HBPM pourra être débuté dans les 6 à 8 heures qui suivent la réalisation de la technique ou l'ablation du cathéter, sous couvert d'une surveillance neurologique.

Une attention particulière sera portée en cas d'association avec d'autres médicaments interférant avec l'hémostase (notamment anti-inflammatoires non stéroïdiens, aspirine).

Situations à risque

· La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants:

o insuffisance hépatique,

o antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner,

o maladies vasculaires de la choriorétine,

o en période post-opératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière,

o la réalisation d'une ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intra-rachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible,

o utilisation concomitante de médicaments affectant l'hémostase (voir rubrique 4.5).

Procédures de revascularisation par angioplastie coronaire

Afin de limiter les risques d'hémorragie en cas d'angioplastie coronaire lors du traitement de l'angor instable, de l'infarctus du myocarde sans onde Q et de l'infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, il est recommandé de se conformer strictement aux intervalles préconisés entre les injections d'énoxaparine. Il est important de réaliser l'hémostase au point de ponction vasculaire après angioplastie coronaire. Si un dispositif d'occlusion est utilisé, le désilet peut être retiré immédiatement. Si une compression manuelle est effectuée, le désilet doit être retiré 6 heures après la dernière injection SC/IV d'énoxaparine. Si le traitement par énoxaparine est poursuivi, l'injection suivante doit être effectuée au plus tôt 6 à 8 heures après le retrait du désilet. Une surveillance du site de ponction doit être effectuée afin de détecter tout signe d'hémorragie ou d'hématome.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés.

Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments sus-cités.

Associations déconseillées

+ Acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires (et, par extrapolation, autres salicylés)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les salicyclés).

Utiliser un analgésique antipyrétique non salicylé (type paracétamol).

+ A.I.N.S (voie générale)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Dextran 40 (voie parentérale)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par le Dextran 40).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anticoagulants oraux

Potentialisation de l'action anticoagulante.

Lors du relais de l'héparine par l'anticoagulant oral, renforcer la surveillance clinique.

Associations à prendre en compte

+ Antiagrégants plaquettaires (autres que acide acétylsalicylique à doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires; AINS): abciximab, acide acétylsalicylique aux doses antiagrégantes dans les indications cardiologiques et neurologiques, beraprost, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban

Augmentation du risque hémorragique.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de l'énoxaparine. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'énoxaparine lorsqu'elle est administrée à dose curative pendant toute la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l'énoxaparine à dose curative pendant toute la grossesse.

Une anesthésie péridurale ou une rachianesthésie ne doivent jamais être effectuées lors d'un traitement curatif par HBPM.

Allaitement

La résorption digestive chez le nouveau-né étant a priori improbable, le traitement par énoxaparine n'est pas contre-indiqué chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Manifestations hémorragiques:
Elles surviennent essentiellement en présence:

o de facteurs de risque associés: lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses (voir rubrique 4.3 et 4.5), âge, insuffisance rénale, faible poids

o de non respect des modalités thérapeutiques, notamment durée de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids (voir rubrique 4.4).

De rares cas d'hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l'administration d'héparine de bas poids moléculaire au cours d'une rachianesthésie, d'une analgésie ou d'une anesthésie péridurale.
Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dont des paralysies prolongées ou permanentes (voir rubrique 4.4).

· L'administration par voie sous-cutanée peut entraîner la survenue d'hématomes au point d'injection. Ils sont majorés par le non-respect de la technique d'injection ou l'utilisation d'un matériel d'injection inadéquat. Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processus inflammatoire et ne sont pas un motif d'arrêt du traitement.

· Des thrombopénies ont été rapportées. Elles sont de deux types:

o les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (> 100 000/mm³), précoces (avant le 5^ème jour) et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement,

o rarement, des thrombopénies immuno-allergiques graves de type II (TIH). Leur prévalence est encore mal évaluée (voir rubrique 4.4).

· Possibilité d'élévation asymptomatique et réversible des plaquettes.

· De rares nécroses cutanées, le plus souvent observées au point d'injection ont été signalées avec les héparines. Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit être immédiate.

· Rares manifestations allergiques cutanées ou générales susceptibles, dans certains cas, de conduire à l'arrêt du médicament.

· Le risque d'ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, lors de traitements prolongé.

· Elévation transitoire des transaminases.

· Quelques cas d'hyperkaliémie.

· De très rares cas de vascularites dues à une hypersensibilité cutanée ont été rapportés.

· Très rares cas d'hyperéosinophilie, isolés ou associés à des effets cutanés, réversibles à l'arrêt du traitement.

4.9. Surdosage

Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massives d'héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques.

En cas d'hémorragie, un traitement par sulfate de protamine peut être indiqué dans certains cas, en tenant compte des faits suivants:

· son efficacité est nettement inférieure à celle rapportée lors d'un surdosage par l'héparine non fractionnée;

· en raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), le rapport bénéfice/risque du sulfate de protamine sera soigneusement évalué avant prescription.

La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).

La dose de protamine utile est fonction:

· de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l'activité de 100 UI anti-Xa d'héparine de bas poids moléculaire), si l'énoxaparine sodique a été administrée dans les 8 dernières heures,

· du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine:

o une perfusion de 50 UAH de protamine pour 100 UI anti-Xa d'énoxaparine sodique pourra être administrée si l'administration d'énoxaparine sodique a eu lieu plus de 8 heures auparavant, ou si une seconde dose de protamine semble nécessaire,

o si l'injection d'énoxaparine sodique a eu lieu plus de 12 heures auparavant, il n'est pas nécessaire d'administrer la protamine.

Ces recommandations concernent des patients à fonction rénale normale lors de doses répétées.

Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activité anti-Xa.

Par ailleurs, la cinétique de résorption de l'héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire et nécessiter de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4), réparties sur 24 heures.

En cas d'ingestion, même massive, d'héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANTI-THROMBOTIQUES, code ATC: B01AB05

L'énoxaparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotiques et anticoagulantes de l'héparine standard ont été dissociées.

Elle est notamment caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée que l'activité anti-IIa (ou activité antithrombinique).

Pour l'énoxaparine, le rapport entre ces deux activités est de 3,6.

Comme pour l’héparine standard, l’activité anti-Xa/anti-IIa résulte de l’action de l’enoxaparine sur l’antithrombine.

Aux doses prophylactiques, l'énoxaparine n'entraîne pas de modification notable du TCA.

Aux doses curatives, au pic maximum d'activité, le TCA peut être allongé de 1,5 à 2,2 fois le temps du témoin.

Cet allongement est le reflet de l'activité antithrombinique résiduelle.

Traitement de l'infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à un traitement thrombolytique, chez des patients éligibles ou non à une angioplastie coronaire secondaire

Dans une large étude multicentrique, 20479 patients ayant un infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, ayant reçu un traitement fibrinolytique, ont été randomisés et ont reçu soit de l'énoxaparine à raison d'une injection IV en bolus de 3000 UI anti-Xa suivie immédiatement d'une dose de 100 UI anti-Xa/kg en SC, puis d'une injection de 100 UI anti-Xa/kg en SC toutes les 12 heures, soit de l'héparine non fractionnée IV à raison d'une injection IV en bolus de 60 UI/kg (maximum 4000 UI), suivie d'une perfusion continue à dose adaptée au temps de céphaline activée. Les injections SC d'énoxaparine ont été effectuées jusqu'à sortie de l'hôpital ou au maximum pendant 8 jours (dans 75% des cas pendant au moins 6 jours). La moitié des sujets recevant l'héparine l'ont reçu pendant une durée inférieure à 48 heures (dans 89,5% des cas ≥ 36 heures).

Tous les patients ont également été traités par de l'aspirine pendant au moins 30 jours. La posologie d'énoxaparine a été ajustée pour les patients âgés de 75 ans ou plus: 75 UI/kg en SC toutes les 12 heures, sans bolus IV initial.

Pendant l'étude, 4716 (23%) patients ont bénéficié d'une angioplastie coronaire réalisée sous traitement anti-thrombotique en aveugle avec les produits étudiés. Les patients ne recevaient pas de dose additionnelle, si la dernière injection SC d'énoxaparine avait été faite moins de 8 heures avant l'inflation du ballon, ou, recevaient une injection IV en bolus de 30 UI anti-Xa/kg si la dernière injection SC d'énoxaparine avait été effectuée plus de 8 heures avant l'inflation du ballon.

L'énoxaparine a diminué significativement l'incidence des événements du critère primaire (critère composite associant les récidives d'infarctus du myocarde et la mortalité toutes causes dans les 30 jours suivant l'inclusion): 9,9 % dans le groupe énoxaparine versus 12,0 % dans le groupe héparine non fractionnée (p < 0,001, réduction du risque relatif de 17 %). La fréquence des récidives de l'infarctus du myocarde était significativement plus faible dans le groupe énoxaparine (3.4% versus 5%, p<0.001; réduction du risque relatif de 31%). La fréquence des décès était plus faible dans le groupe énoxaparine, sans différence statistiquement significative (6,9 % versus 7,5 %, p = 0,11) entre les groupes.

Le bénéfice de l'énoxaparine sur le critère principal est homogène quel que soit le sous-groupe étudié en fonction de: l'âge, du sexe, de la localisation de l'infarctus du myocarde, des antécédents de diabète ou d'infarctus du myocarde, du type de thrombolytique administré et du délai entre les premiers signes cliniques et l'initiation du traitement.

L'énoxaparine a démontré un bénéfice significatif versus héparine non fractionnée sur le critère primaire d'efficacité, à la fois chez les patients ayant bénéficié d'une angioplastie coronaire dans les 30 jours après inclusion (10,8% versus 13,9%, 23% de réduction du risque relatif) que chez ceux n'en ayant pas bénéficié (9,7% versus 11,4%, 15 % de réduction du risque relatif).

L'incidence des hémorragies majeures à 30 jours est significativement supérieure (p<0.0001) dans le groupe énoxaparine (2,1%) versus héparine (1,4%). L'incidence des hémorragies gastro-intestinales était plus élevée dans le groupe énoxaparine (0.5%) versus héparine (0.1%), alors que l'incidence des hémorragies intracrâniennes était similaire dans les deux groupes (0,8% dans le groupe énoxaparine versus 0,7% dans le groupe héparine).

L'analyse des critères composites mesurant le bénéfice clinique net montre une supériorité significative (p<0.0001) de l'énoxaparine versus héparine non fractionnée: réduction du risque relatif en faveur du traitement par énoxaparine de 14% (11.0% versus 12.8%) pour le critère composite décès, récidive d'infarctus du myocarde ou saignements majeurs (critère TIMI) à 30 jours et de 17% (10.1% versus 12.2%) pour le critère composite décès, récidive d'infarctus du myocarde ou hémorragie intracrânienne à 30 jours.

Après une période de suivi de 12 mois, la réduction du risque relatif en faveur de l’énoxaparine était de 8% (IC95% de 2% à 14%) pour le critère composite associant les récidives d’infarctus du myocarde et la mortalité toutes causes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa et anti-IIa plasmatiques aux doses recommandées (méthodes amidolytiques validées) après administration sous-cutanée unique et répétée et après administration intraveineuse unique.

Biodisponibilité

Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100%; l'activité plasmatique maximale est observée entre la 3ème et la 4ème heure.

Elle est exprimée en UI anti-Xa et est de 0.18 ± 0.04 (après 2000 UI anti-Xa), 0.43 ± 0.11 (après 4000 U I anti-Xa) - traitement prophylactique et de 1.01 ± 0.14 (après 10 000 UI anti-Xa) - traitement curatif.

Une injection en IV de 3000 UI anti-Xa en bolus suivie de 100 UI anti-Xa/kg en SC toute les 12 heures entraîne un premier pic du taux de Facteur anti-Xa de 1,16 UI/ml (n=16) et une exposition moyenne correspondant à 88% du niveau de l'état d'équilibre. L'état d'équilibre est atteint dès le deuxième jour de traitement.

La pharmacocinétique de l'énoxaparine semble être linéaire dans l'intervalle de dose recommandé. La variabilité intra-patient et inter-patient est faible. Après des administrations sous-cutanées répétées d'une dose de 4000 UI anti-Xa une fois par jour chez des volontaires sains, l'état d'équilibre est atteint au 2ème jour avec une activité de l'énoxaparine moyenne supérieure d'environ 15% à celle obtenue après une dose unique. Les taux d'activité de l'énoxaparine à l'état d'équilibre sont bien prédits par la pharmacocinétique après administration unique. Après administration sous-cutanée répétée d'une dose de 100 UI anti-Xa/kg 2 fois par jour, l'état d'équilibre est atteint entre le 3ème et le 4ème jour avec une exposition moyenne supérieure d'environ 65% à celle d'une administration unique et avec des valeurs maximales et minimales d'activité anti-Xa d'environ 1,2 et 0,52 UI anti-Xa/ml respectivement. Sur la base de la pharmacocinétique de l'énoxaparine, cette différence à l'état d'équilibre est attendue et se situe dans la zone thérapeutique.

Après administration sous-cutanée l'activité anti-IIa plasmatique est environ 10 fois plus faible que l'activité anti-Xa. L'activité anti-IIa maximale moyenne est observée environ 3 à 4 heures après l'injection sous-cutanée et atteint 0,13 UI anti-IIa/ml après administration répétée d'une dose de 100 UI anti-Xa/kg 2 fois par jour.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'énoxaparine et le thrombolytique en cas d'association.

Distribution

Le volume de distribution de l'activité anti-Xa de l'énoxaparine est d'environ 5 litres et est proche du volume sanguin.

Métabolisme

Il s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation).

Elimination

Après injection par voie sous -cutanée, la demi-vie apparente d'élimination de l'activité anti-Xa est supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées.

L'élimination de l'énoxaparine apparaît monophasique avec une demi-vie d'environ 4 heures après administration unique et jusqu'à environ 7 heures après administration répétée par voie SC.

Quant à l'activité anti-IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.

L'élimination de l'énoxaparine et de ses métabolites s'effectue par voie rénale (mécanisme non saturable) et par voie biliaire.

La clairance rénale en forme de fragments possédant une activité anti-Xa représente environ 10 % de la dose administrée et l'excrétion rénale totale des produits actifs et inactifs 40 % de la dose.

Populations à risque

Sujet âgé:

Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée, l'élimination est ralentie. Cette modification n'a pas d'influence sur les doses et le rythme des injections en traitement préventif tant que la fonction rénale de ces patients reste dans des limites acceptables, c'est à dire faiblement altérée.

Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockroft, avant l'instauration d'un traitement par HBPM (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min):

Il peut être utile dans certains cas de contrôler l'activité anti-Xa circulante pour éliminer un surdosage dans les indications curatives (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude long-terme n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène de l'énoxaparine.

L'énoxaparine n'était pas mutagène lors des tests in vitro, incluant le test d'Ames, le test de mutation ponctuelle au locus TK sur cellules L5178Y (lymphome de souris) et test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains, et lors du test in vivo d'aberrations chromosomiques de la moelle osseuse chez le rat.

L'énoxaparine administrée par voie sous-cutané à des doses inférieures à 20 mg/kg/jour, n'a montré aucun effet sur la fertilité ou la reproduction chez les rats mâles et femelles.

Les études de tératogénicité ont été menées chez des rates et lapines gravides à des doses d'énoxaparine inférieures à 30 mg/kg/jour administrée par voie sous-cutanée.

Il n'a pas été démontré un effet tératogène ou fœtotoxique due à l'énoxaparine.

Outre les effets anticoagulants de l'énoxaparine, aucun effet indésirable n'a été mis en évidence lors d'études de toxicité suivantes:

· 15 mg/kg/jour administrée par voie sous-cutanée pendant 13 semaines chez le rat et le chien

· 10 mg/kg/jour administrée par voie sous-cutanée et intraveineuse pendant 26 semaines chez le rat et le singe.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

0,6 ml de solution injectable en seringue préremplie (verre) - boîte de 2 ou boîte de 10.

0,6 ml de solution injectable en seringue préremplie (verre) avec système de sécurité - boîte de 2 ou boîte de 10.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pour les seringues préremplies avec système de sécurité:

Lovenox est une solution injectable en seringue préremplie équipée d'un système de sécurité automatique, destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection. Les instructions pour son utilisation sont présentées dans la notice.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

1-13, boulevard Romain Rolland

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 336 057-8 ou 34009 336 057 8 0: 0,6 ml de solution injectable en seringue préremplie (verre) - boîte de 2.

· 336 058-4 ou 34009 336 058 4 1: 0,6 ml de solution injectable en seringue préremplie (verre) - boîte de 10.

· 364 690-3 ou 34009 364 690 3 7: 0,6 ml de solution injectable en seringue préremplie (verre) avec système de sécurité - boîte de 2.

· 364 692-6 ou 34009 364 692 6 6: 0,6 ml de solution injectable en seringue préremplie (verre) avec système de sécurité - boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.