Résumé des Caractéristiques du Produit

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/05/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

HAEMOPRESSIN 1 mg, poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de poudre contient 1 mg d'acétate de terlipressine équivalent à 0,85 mg de terlipressine.

1 ml de solution reconstituée contient 0,2 mg d'acétate de terlipressine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre solide blanche à blanc cassé et solution incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des saignements par rupture des varices œsophagiennes

4.2. Posologie et mode d'administration

La terlipressine est administrée pour le traitement d'urgence des saignements par rupture des varices œsophagiennes en attente de la mise en route du traitement endoscopique. Puis, l'administration de terlipressine pour le traitement des varices œsophagiennes est habituellement un traitement adjuvant à l'hémostase endoscopique.

Adultes

L'administration initiale est de 1 à 2 mg d'acétate de terlipressine (équivalent à 1 à 2 flacons de HAEMOPRESSIN 1 mg, poudre et solvant pour solution injectable).

Selon le poids du patient, la dose peut être adaptée de la façon suivante:

· Moins de 50 kg: 1 mg.

· Entre 50 kg et 70 kg: 1,5 mg.

· Plus de 70 kg: 2 mg.

Après la première injection, la dose peut être diminuée à 1 mg toutes les 4 à 6 heures.

En général, la dose journalière maximale d'HAEMOPRESSIN administrée est de 120 µg/kg.

Le traitement ne doit pas dépasser 2 à 3 jours et être adapté à l'évolution de la maladie.

HAEMOPRESSIN 1 mg, poudre et solvant est dissout à l'aide du solvant fourni et administré par voie intraveineuse. L'injection intraveineuse doit durer une minute. Pour une dilution plus importante, voir la rubrique 6.6.

Personnes âgées

HAEMOPRESSIN 1 mg, poudre et solvant pour solution injectable doit être utilisé avec précaution chez les patients de plus de 70 ans (voir la rubrique 4.4).

Enfants et adolescents

En raison de l'absence de données d'efficacité et de tolérance, l'utilisation d'HAEMOPRESSIN 1 mg, poudre et solvant pour solution injectable n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

HAEMOPRESSIN doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique (voir la rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

HAEMOPRESSIN doit être utilisé avec précaution et sous surveillance stricte des patients dans les cas suivants:

· choc d'origine septique

· asthme, insuffisances respiratoires

· hypertension artérielle non contrôlée

· maladies vasculaires cérébrales ou périphériques

· arythmies cardiaques

· insuffisances coronariennes ou antécédent d'infarctus du myocarde

· insuffisance rénale chronique

· chez les patients de plus de 70 ans, l'expérience étant limitée dans ce groupe

· grossesse (voir rubrique 4.6).

De plus, les patients hypovolémiques ont souvent des réactions cardiaques atypiques et une vasoconstriction accrue.

En raison du faible effet antidiurétique de la terlipressine (seulement 3 % de l'effet antidiurétique de la vasopressine native), il est nécessaire de porter une attention toute particulière aux patients souffrant déjà de troubles du métabolisme électrolytique et de surveiller une éventuelle hyponatrémie ou hypokaliémie.

En principe, l'utilisation de ce produit doit être soumise à la surveillance d'un spécialiste dans des unités permettant de surveiller régulièrement le fonctionnement cardiovasculaire, les valeurs sanguines relatives à l'hématologie et aux électrolytes.

Dans des situations d'urgence qui nécessitent un traitement immédiat du patient avant de l'envoyer à l'hôpital, les symptômes d'hypovolémie doivent être particulièrement bien évalués.

La terlipressine est sans effet sur les hémorragies artérielles.

Afin d'éviter les nécroses locales au niveau du site d'injection, ce produit doit être administré par voie intraveineuse.

Nécrose de la peau:

Des données cliniques obtenues après l'autorisation de mise sur le marché ont rapporté plusieurs cas d'ischémie et de nécroses cutanées sans relation avec le site d'injection (voir rubrique 4.8). Les patients souffrant d'hypertension veineuse périphérique ou d'obésité morbide semblent être plus enclins à cette réaction. Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l'administration de terlipressine chez ces patients.

Torsade de pointes:

Lors d'essais cliniques et d'après des données cliniques obtenues après l'autorisation de mise sur le marché, plusieurs cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires y compris des « torsades de pointes » ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas, les patients présentaient des facteurs de prédisposition comme par exemple un allongement basal de l'intervalle QT, des anomalies des électrolytes (hypokaliémie, hypomagnésémie) ou prenaient des médicaments à effet concomitant sur l'allongement de l'intervalle QT. Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l'utilisation de la terlipressine chez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT ou d'anomalies des électrolytes, ou prenant des médicaments concomitants qui peuvent prolonger l'intervalle QT, comme par exemple les antiarythmiques de classes IA et III, l'érythromycine, certains antihistaminiques et certains antidépresseurs tricycliques ou des médicaments pouvant provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (exemple certains diurétiques) (voir rubrique 4.5).

Une attention toute particulière est de rigueur dans la prise en charge de cette pathologie chez l'enfant, l'adolescent et le sujet âgé, du fait d'une expérience limitée et du manque de données relatif aux posologies à recommander dans ces populations particulières.

Après reconstitution de la solution à l'aide du solvant fourni, ce médicament contient moins de 1 mmol (soit 23 mg) de sodium pour 5ml de solution, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium".

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La terlipressine augmente l'effet hypotenseur des bêtabloquants non sélectifs dans la veine porte. La réduction du rythme et du débit cardiaques provoquée par le traitement peut être attribuée à l'inhibition de l'activité réflexogène du cœur à travers le nerf vagal en raison de l'augmentation de la pression artérielle. Un traitement concomitant avec des médicaments connus pour induire la bradycardie (exemple propofol, sufentanil) peut provoquer une bradycardie grave.

La terlipressine peut provoquer des arythmies ventriculaires y compris des «torsades de pointes » (voir rubriques 4.4 et 4.8). Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l'utilisation de la terlipressine chez les patients prenant un traitement concomitant pouvant prolonger l'intervalle QT, comme par exemple les antiarythmiques de classes IA et III, l'érythromycine, certaines antihistaminiques et certains antidépresseurs tricycliques ou des médicaments pouvant provoquer une hypokalémie ou une hypomagnésémie (ex. certains diurétiques).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation de la terlipressine n'est pas recommandée pendant la grossesse car il a été montré qu'elle pouvait provoquer des contractions utérines et une pression intra-utérine accrue au début de la grossesse et diminuer le flux sanguin utérin. La terlipressine peut avoir des effets nocifs sur la grossesse et le fœtus. Un avortement spontané et une malformation ont été rapportés chez des lapins après un traitement par la terlipressine (voir rubrique 5.3).

HAEMOPRESSIN ne doit, par conséquent, être utilisé qu'en cas de nécessité vitale, décidée au cas par cas, en particulier lors du premier trimestre, lorsque les saignements ne peuvent être contrôlés par traitement endoscopique.

Allaitement

Le passage de la terlipressine dans le lait humain n'est pas connu. L'excrétion de terlipressine dans le lait n'a pas été étudiée chez les animaux. Le risque encouru par l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision de continuer/d'arrêter l'allaitement de l'enfant ou de continuer/d'arrêter le traitement par la terlipressine pour la mère doit être prise en mettant en balance les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et ceux du traitement par la terlipressine pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables se base sur les fréquences suivantes:

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10000 à < 1/1000)

Très rare (< 1/10000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Le traitement des saignements par rupture des varices de l'œsophage avec HAEMOPRESSIN 1 mg, poudre et solvant (1 mg et plus par voie intraveineuse) peut être accompagné des effets indésirables suivants:

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquents: Hyponatrémie.

Très rares: Hyperglycémie.

Affections du système nerveux

Fréquents: Céphalées.

Peu fréquents: Déclenchement d'un trouble convulsif.

Très rares: Attaque.

Affections cardiaques

Fréquents: Arythmie ventriculaire et supra-ventriculaire, bradycardie, signes d'ischémie sur l'ECG.

Peu fréquents: Angine de poitrine, hausse importante de l'hypertension, plus particulièrement chez les patients souffrant déjà d'hypertension (en général, elle diminue spontanément), fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie, douleurs thoraciques, infarctus du myocarde, surcharge hydrique avec œdème pulmonaire.

Très rares: Ischémie myocardique.

Fréquence indéterminée: insuffisance cardiaque, torsades de pointes.

Affections vasculaires

Fréquents: Hypertension, hypotension, ischémie périphérique, vasoconstriction périphérique, pâleur faciale.

Peu fréquents: Ischémie intestinale, cyanose périphérique, bouffées de chaleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquents: Douleur dans la poitrine, bronchospasme, insuffisance respiratoire aiguë, insuffisance respiratoire.

Rares: Dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Crampes abdominales transitoires, diarrhées transitoires.

Peu fréquents: Nausées transitoires, vomissements transitoires.

Affections de la peau et du tissu sous cutané

Fréquents: Pâleur.

Peu fréquents: Lymphangite.

Fréquence indéterminée: Nécrose cutanée sans lien avec le site d'administration.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: Douleurs abdominales convulsives (chez les femmes).

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Fréquence indéterminée: Contractions utérines, baisse du débit sanguin utérin.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquents: Nécrose cutanée locale.

Lors d'essais cliniques et d'après des données cliniques obtenues après l'autorisation de mise sur le marché, plusieurs cas de prolongations de l'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires y compris des « torsades de pointes » ont été rapportés (voir rubriques 4.4 et 4.5).

D'après données cliniques obtenues après l'autorisation de mise sur le marché, plusieurs cas d'ischémie cutanée et de nécrose sans relation avec le site d'injection ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

La dose recommandée ne doit jamais être dépassée car le risque d'effets indésirables graves sur la circulation sanguine dépend du dosage.

Une crise d'hypertension aiguë, plus particulièrement chez les patients hypertendus, peut être contrôlée à l'aide d'un alpha-bloquant de type vasodilatateur, par exemple en administrant 150 microgrammes de clonidine par voie intraveineuse.

La bradycardie nécessitant un traitement doit être traitée par de l'atropine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique:Hormones systémiques, hormones sexuelles exclues, Hormones hypophysaires, hypothalamiques et analogues, Hormones de la post hypophyse, vasopressine et analogues

Code ATC:H01BA04

La terlipressine inhibe l'hypertension portale avec réduction simultanée de la circulation sanguine dans les vaisseaux portaux. La terlipressine permet la contraction des muscles lisses de l'œsophage avec compression consécutive des varices œsophagiennes.

La terlipressine, pré-hormone inactive, libère lentement de la lysine-vasopressine bioactive. L'élimination métabolique se déroule concomitamment et dans une période de 4 à 6 heures. Par conséquent, les concentrations demeurent continuellement au-dessus de la concentration effective minimale et en dessous des concentrations toxiques.

Les effets spécifiques de la terlipressine sont évalués de la façon suivante:

Système gastro-intestinal:

La terlipressine augmente la tonicité des cellules musculaires lisses vasculaires et extravasculaires. L'augmentation de la résistance vasculaire artérielle conduit à la diminution de l'hypervolémie splanchnique. La diminution de l'apport en sang artériel conduit à la diminution de la pression dans la circulation portale. Les muscles intestinaux se contractent parallèlement, ce qui augmente la motilité intestinale. La paroi musculaire de l'œsophage se contracte également, ce qui conduit à la fermeture des varices induites artificiellement.

Reins:

La terlipressine présente un effet antidiurétique équivalent à seulement 3 % de la vasopressine native. L'activité résiduelle n'a aucune signification clinique. La circulation sanguine rénale ne subit aucun effet significatif en condition normovolémique. La circulation sanguine rénale est toutefois accrue en cas d'hypovolémie.

Pression artérielle:

La terlipressine induit un effet hémodynamique lent qui dure 2 à 4 heures. La pression systolique et la pression diastolique augmentent modérément. Une augmentation plus significative de la pression sanguine a été observée chez les patients souffrant d'hypertension rénale et de sclérose générale des vaisseaux sanguins.

Cœur:

Aucune des études concernée n'a mis en évidence d'effet cardiotoxique de la terlipressine même avec le dosage maximal. Il est possible d'observer des effets sur le cœur, comme la bradycardie, l'arythmie, l'insuffisance coronarienne, en raison de l'action réflexe ou de l'effet constrictif vasculaire direct de la terlipressine.

Utérus:

La terlipressine provoque une diminution significative du flux sanguin du myomètre et de l'endomètre.

Peau:

L'effet vasoconstricteur de la terlipressine provoque une diminution significative de la circulation sanguine de la peau. Toutes les études ont démontré une pâleur évidente du visage et du corps.

En conclusion, les propriétés pharmacologiques principales de la terlipressine sont ses effets hémodynamiques et ses effets sur les muscles lisses. L'effet de centralisation en cas d'hypovolémie est un effet secondaire recherché chez les patients souffrant de saignements par rupture des varices de l'œsophage.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après injection par voie intraveineuse, l'élimination de la terlipressine suit une cinétique de second ordre. La demi-vie plasmatique a été estimée de 8 à 12 minutes lors de la phase de distribution (0 à 40 minutes) et de 50 à 80 minutes lors de la phase d'élimination (40 à 180 minutes). La libération de lysine-vasopressine est maintenue pendant au moins 180 minutes. En raison du clivage des groupes glycyl provenant de la terlipressine, la lysine-vasopressine est lentement libérée et atteint des concentrations maximales après 120 minutes. L'urine contient seulement 1 % de la terlipressine injectée, ce qui indique un métabolisme presque complet par les endo- et exopeptidases du foie et des reins.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité et de génotoxicité en administration unique ou répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. A des doses adaptées à l'homme, les seuls effets observés chez les animaux sont ceux attribués à l'activité pharmacologique de la terlipressine.

Les effets indésirables observés lors d'études sur les animaux pouvant avoir une signification éventuelle lors de l'utilisation clinique sont les suivants:

En raison de son effet pharmacologique sur les muscles lisses, HAEMOPRESSIN peut induire un avortement lors du premier trimestre de grossesse.

Une étude embryo-fœtale chez le rat n'a démontré aucun effet indésirable de la terlipressine. Chez les lapins, des avortements ont été rapportés, probablement liés à la toxicité maternelle, et des anomalies de l'ossification ont été observées chez un petit nombre de fœtus et un cas isolé de palatoschisis est apparu.

Aucune étude de cancérogénicité n'a été conduite avec la terlipressine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre:

Mannitol, acide acétique (pour ajuster le pH)

Solvant:

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 2 ans.

Après reconstitution avec l'ampoule de solvant: A utiliser immédiatement.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre:

Flacon incolore de type I en verre, fermé à l'aide d'un bouchon de caoutchouc bromobutyl et serti d'une capsule en aluminium.

Chaque flacon contient 11 mg de poudre.

Solvant:

Ampoule incolore de type I en verre, sertie par fusion.

Chaque ampoule contient 5 ml de solvant.

Boîte de 1 flacon de poudre et 1 ampoule de solvant, et de 5 flacons de poudre et 5 ampoules de solvant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ne reconstituer la poudre qu'avec le solvant fourni.

Préparation de l'injection

Tout le contenu de l'ampoule de solvant doit être lentement ajouté au flacon de poudre et le flacon doit être doucement mélangé jusqu'à complète dissolution de la poudre. La poudre doit se dissoudre en 10 secondes. Une solution claire et incolore doit apparaître.

Une dilution supplémentaire de 10 ml avec une solution de chlorure de sodium stérile de 9 mg/ml (0,9 %) est possible.

Pour usage unique seulement. Tout produit non utilisé doit être éliminé.

Il est nécessaire d'inspecter la solution visuellement à la recherche de particules ou d'une décoloration avant l'administration.

Ne pas utiliser HAEMOPRESSIN si vous remarquez:

· que la poudre ne se dissout pas dans le solvant fourni;

· que la solution se décolore après avoir dissous la poudre.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

IS PHARMACEUTICALS LIMITED

OFFICE VILLAGE

CHESTER BUSINESS PARK

CHESTER

CH4 9QZ

ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 575 371-5 ou 34009 575 371 5 9: Poudre en flacon (verre) + 5 ml de solvant en ampoule (boîte de 1 + 1).

· 575 372-1 ou 34009 575 372 1 0: Poudre en flacon (verre) + 5 ml de solvant en ampoule (boîte de 5 + 5).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R.5143-5-8 du code de la santé publique.