RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 21/05/2014
GRAZAX 75 000 SQ-T, lyophilisat oral
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Extrait allergénique standardisé de pollen de graminée de phléole des prés (Phleum pratense) 75 000 SQ-T* par lyophilisat oral.
*Comprimé à unités de qualité standardisée, (SQ-T).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Lyophilisat oral.
Lyophilisat oral blanc à blanc cassé circulaire avec image imprimée en creux sur un côté.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de désensibilisation afin de modifier l'évolution de la rhinite et de la conjonctivite allergiques déclenchées par les pollens de graminées chez les adultes et les enfants (à partir de 5 ans) ayant une symptomatologie clinique imputable à une allergie aux pollens de graminées avec confirmation diagnostique par un test cutané positif aux pollens de graminées et/ou la présence d'IgE spécifiques aux pollens de graminées.
Les enfants pouvant bénéficier de ce traitement doivent être sélectionnés de façon rigoureuse (voir rubrique 4.2).
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie recommandée chez l'adulte et lenfant (à partir de 5 ans) est de un lyophilisat oral (75 000 SQ-T) par jour. Aucune donnée clinique relative à une immunothérapie par Grazax nest disponible chez lenfant de moins de 5 ans et chez le sujet âgé (de plus de 65 ans).
Le traitement par Grazax doit être initié uniquement par des médecins expérimentés dans le traitement des pathologies allergiques et en mesure de traiter les réactions allergiques.
Enfant :
Le traitement chez lenfant devra être conduit par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies allergiques chez lenfant. La sélection des enfants pouvant bénéficier de ce traitement doit être rigoureuse en prenant en considération le niveau defficacité attendu dans cette population (voir rubrique 5.1).
Mode dadministration
Afin de permettre au patient et au médecin dévaluer la signification déventuels effets indésirables et détablir la conduite à tenir, la première prise de lyophilisat oral sera effectuée sous surveillance médicale pendant environ 20 à 30 minutes.
Sil nest pas observé damélioration significative des symptômes pendant la première saison des pollens, la poursuite du traitement nest pas justifiée.
La durée de traitement préconisée est de 3 ans. Des données defficacité sont disponibles chez ladulte sur une période de trois ans de traitement et deux années de suivi. Aucune donnée relative au traitement par Grazax au-delà dune seule saison de pollen de graminées nest disponible chez lenfant.
Pour obtenir l'effet recherché au cours de la première saison des pollens de graminées, il est recommandé de débuter le traitement au moins 4 mois avant la date prévue du début de la saison des pollens de graminées. Si le traitement nest débuté que 2 à 3 mois avant cette saison, il est néanmoins possible dobserver une certaine efficacité.
Grazax est un lyophilisat oral. Le comprimé de lyophilisat oral doit être libéré de la plaquette thermoformée avec des doigts secs et déposé immédiatement sous la langue où il se dissout instantanément.
Ne pas déglutir pendant au moins 1 minute. Ne pas absorber d'aliment ni de boisson dans les 5 minutes qui suivent la prise du médicament.
Le lyophilisat oral doit être administré immédiatement après l'ouverture de la plaquette thermoformée.
· Hypersensibilité à l'un des excipients (pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1).
· Affections malignes ou maladies systémiques affectant le système immunitaire, telles que maladies auto-immunes, maladies à complexes immuns ou déficits immunitaires.
· Etats inflammatoires de la cavité buccale associés à des symptômes sévères tels que lichen plan buccal avec ulcérations ou mycose buccale sévère.
· Asthme non contrôlé ou sévère (défini chez l'adulte par un VEMS inférieur à 70 % de la valeur théorique après traitement médicamenteux adapté, chez l'enfant par un VEMS inférieur à 80 % de la valeur théorique après traitement médicamenteux adapté).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
En cas de chirurgie bucco-dentaire, y compris l'extraction dentaire, ou de perte des dents de lait chez l'enfant, le traitement par Grazax doit être interrompu pendant au moins 7 jours afin de permettre la cicatrisation de la cavité buccale.
Chez les enfants ayant un asthme concomitant et présentant une infection aiguë des voies respiratoires hautes, le traitement par Grazax doit être temporairement interrompu jusqu'à guérison de l'infection.
Un traitement par Grazax expose le patient aux allergènes auxquels il est allergique. Aussi, des réactions allergiques locales, en général légères à modérées, peuvent survenir pendant le traitement par Grazax. Si le patient présente des réactions indésirables locales significatives induites par le traitement, le recours à un médicament symptomatique de l'allergie (exemple: anti-histaminique) doit être envisagé.
De rares cas de réactions allergiques systémiques sévères ont été rapportés depuis la commercialisation, soulignant l'importance de débuter le traitement sous surveillance médicale.
Les réactions systémiques pouvant survenir incluent: flushs (bouffées vasomotrices), prurit intense de la paume des mains, de la plante des pieds et des autres régions du corps (de type urticarien). Une sensation de chaleur, de malaise général, une agitation/anxiété peuvent également apparaître. En cas d'apparition de réactions systémiques sévères, d'angio-dème, de trouble de la déglutition, de dyspnée, de modification de la voix, d'hypotension ou de gêne laryngée, un médecin devra être immédiatement contacté. Le traitement par Grazax devra alors être interrompu définitivement ou jusqu'à avis contraire du médecin. En cas d'association à un asthme, l'apparition de symptômes ou de signes révélant une aggravation de l'asthme doit conduire à l'interruption du traitement et à la consultation immédiate du médecin qui réévaluera la conduite à tenir et le bien fondé ou non de la poursuite du traitement.
Chez les patients ayant déjà présenté une réaction systémique au cours d'une immunothérapie aux graminées par voie sous-cutanée, le risque de réaction sévère avec Grazax peut être plus important. Le traitement par Grazax sera initié avec précaution et en ayant notamment à disposition les traitements nécessaires en cas de survenue de réactions indésirables.
L'utilisation d'adrénaline peut être nécessaire pour traiter la survenue de réactions allergiques systémiques sévères. Chez les patients traités par des anti-dépresseurs tricycliques et par les inhibiteurs de la mono-amine-oxydase (IMAO) les effets de l'adrénaline peuvent être potentialisés jusqu'à mettre en jeu le pronostic vital. Ce risque devra être pris en considération avant de commencer une immunothérapie spécifique.
Il n'y a pas d'expérience clinique concernant la vaccination pendant un traitement par Grazax. La vaccination pourra être envisagée sans interrompre le traitement par Grazax seulement après un examen médical évaluant l'état général du patient.
Grazax contient de la gélatine dérivée de poisson. Les données disponibles n'ont pas mis en évidence de risque accru de réactions allergiques chez les patients souffrant d'une allergie sévère au poisson. Toutefois, il convient de garder en mémoire cette information lorsqu'un traitement par Grazax est initié chez des patients allergiques au poisson.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'administration concomitante de médicaments symptomatiques de l'allergie (par exemple anti-histaminiques, corticostéroïdes et agents inhibant la dégranulation des mastocytes) peut augmenter la tolérance clinique de l'immunothérapie.
Aucune donnée n'est disponible concernant les risques éventuels d'une immunothérapie simultanée avec d'autres allergènes pendant le traitement par Grazax.
Aucune donnée clinique relative à l'utilisation de Grazax n'est disponible chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal n'indiquent pas de risque accru pour le ftus. Le traitement par Grazax ne doit pas être initié au cours de la grossesse. Si une grossesse survient en cours de traitement, un examen évaluant l'état général de la patiente (y compris la fonction respiratoire) ainsi que la prise en considération des antécédents de réactions apparues lors des prises précédentes de Grazax sont nécessaires pour envisager le bien fondé de la poursuite du traitement. En cas d'asthme préexistant, une surveillance étroite est recommandée pendant la grossesse.
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'utilisation de Grazax au cours de l'allaitement. Il n'est pas attendu d'effets spécifiques chez les enfants allaités.
Fertilité
Aucune donnée clinique relative à l'effet de Grazax sur la fertilité n'est disponible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le traitement par Grazax n'est pas susceptible d'entraîner des effets significatifs sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Dans des études réalisées avec GRAZAX 75 000 SQ-T par jour chez des adultes et des enfants, 56 % des patients recevant GRAZAX ont rapporté des effets secondaires au cours des trois premiers mois de traitement. Le nombre de patients rapportant des effets secondaires était nettement plus faible lors de la poursuite du traitement.
Les réactions indésirables rapportées très fréquemment chez les adultes et les enfants traités par GRAZAX étaient des réactions allergiques locales au niveau buccal, en général légères à modérées. Dans la majorité des cas, les réactions sont apparues précocement au cours du traitement, ont duré de quelques minutes à plusieurs heures après la prise de GRAZAX et ont eu tendance à disparaître spontanément dans les 1 à 7 jours suivants.
Tableau des effets indésirables
Le tableau des effets indésirables mentionnés ci-dessous est établi à partir des données issues d'essais cliniques contrôlés réalisés chez des adultes et des enfants atteints de rhino-conjonctivite saisonnière au pollen de graminées, certains d'entre eux présentant également un asthme léger à modéré.
Les réactions indésirables sont regroupées selon leur fréquence de survenue et conformément à la classification MedDRA: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000).
|
Classes organiques |
Fréquence |
Effets indésirables |
|
|
Infections et infestations |
Très fréquent |
Rhinopharyngite |
|
|
Fréquent |
Pharyngite, rhinite, infection des voies respiratoires hautes |
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|
|
Peu fréquent |
Laryngite |
|
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|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Peu fréquent |
Lymphadénopathie |
|
|
Affections du système immunitaire |
Peu fréquent |
Réaction allergique systémique |
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Affections du système nerveux |
Fréquent |
Céphalées, paresthésie |
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|
Peu fréquent |
Etourdissements, dysgueusie |
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|
Affections oculaires |
Fréquent |
Prurit oculaire, conjonctivite |
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|
|
Peu fréquent |
Hyperémie conjonctivale, irritation conjonctivale, larmoiement important, gonflement des yeux, dème, palpébral |
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|
Troubles cardiaques |
Peu fréquent |
Palpitations |
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|
Affections de l'oreille et du labyrinthe |
Fréquent |
Prurit auriculaire |
|
|
Peu fréquent |
Gêne auriculaire, douleur auriculaire |
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|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Très fréquent |
Irritation de la gorge |
|
|
Fréquent |
Eternuements, asthme, toux, sécheresse de la gorge, dyspnée, gêne nasale, congestion nasale, douleur oropharyngée, dème pharyngé, rhinorrhée, rhinite allergique |
||
|
Peu fréquent |
Dysphonie, constriction du pharynx, érythème pharyngé, hypoesthésie pharyngée, hypertrophie des amygdales, sibilance, vésicules oropharyngées |
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Rare |
Bronchospasme |
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Affections gastro-intestinales |
Très fréquent |
Prurit buccal |
|
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|
Fréquent |
dème buccal, gonflement des lèvres, gêne au niveau buccal, paresthésie buccale, stomatite, gonflement de la langue, dysphagie, douleur abdominale, diarrhées, dyspepsie, nausées, vomissements |
|
|
Peu fréquent |
Erythème de la muqueuse buccale, gêne oropharyngée, dème palatin, sécheresse buccale, vésicules labiales, chéilite, douleur buccale, trouble buccal, odynophagie, hypertrophie des glandes salivaires, hypersécrétion des glandes salivaires, gonflement gingival, douleur gingivale, stomatite aphteuse, ulcération buccale, vésicules linguales, inconfort au niveau de la langue, glossite, glossodynie, gastrite, reflux gastro-oesophagien, gêne abdominale, diminution de lappétit |
||
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Fréquent |
Prurit, urticaire, eczéma, rash |
|
|
Peu fréquent |
Angio-dème tel qudème du visage, érythème flushs (bouffées vasomotrices) |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fréquent |
Fatigue, gêne thoracique, fièvre |
|
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Peu fréquent |
Douleur thoracique, sensation de chaleur, malaise, sensation de corps étranger |
Description dune sélection de réactions indésirables
Si le patient présente des effets indésirables significatifs liés au traitement, le recours à un médicament symptomatique de l'allergie doit être envisagé.
De rares cas de réactions allergiques systémiques sévères ont été rapportés depuis la commercialisation, soulignant l'importance de débuter le traitement sous surveillance médicale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
En cas de réactions systémiques sévères, d'angio-dème, de trouble de la déglutition, de dyspnée, de modification de la voix, d'hypotension ou de gêne laryngée, un médecin devra être immédiatement contacté. Le traitement doit être interrompu définitivement ou jusqu'à avis contraire du médecin.
Population pédiatrique
Les effets indésirables observés chez les enfants traités par GRAZAX ont été similaires à ceux observés chez les adultes.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés fréquemment dans la population pédiatrique, par rapport à la population générale décrite dans le tableau ci-dessus : réactions allergiques systémiques non graves, irritation conjonctivale, érythème pharyngée, vésicules labiales, hypertrophie des glandes salivaires, érythème, douleur auriculaire et douleur thoracique. Les évènements étaient principalement de sévérité légère à modérée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr
Dans des études de phase I, les adultes allergiques aux pollens de graminées ont été exposés à des doses allant jusqu'à 1 000 000 SQ-T. Chez l'enfant, il n'y a pas de donnée relative à une exposition à des doses supérieures à la dose journalière recommandée de 75 000 SQ-T.
Si des doses supérieures à la dose quotidienne recommandée sont absorbées, le risque d'effets secondaires peut augmenter, avec possibilité de réactions systémiques ou de réactions locales sévères. En cas de réactions systémiques sévères, d'angio-dème, de trouble de la déglutition, de dyspnée, de modification de la voix ou de gêne laryngée, un médecin devra être immédiatement contacté. Ces réactions devront être traitées par un médicament anti-allergique adapté. Le traitement par Grazax devra être interrompu définitivement ou jusqu'à avis contraire du médecin.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : extrait allergénique, pollen de graminée, code ATC : V01AA02.
Mode d'action
Limmunothérapie spécifique avec des extraits allergéniques consiste en ladministration répétée dallergènes à un individu allergique afin dactiver les mécanismes immunomodulateurs dans le but dobtenir une diminution durable des symptômes et du recours aux médicaments symptomatiques et une amélioration de la qualité de vie en cas dexpositions à lallergène dans la vie courante.
Le traitement quotidien par GRAZAX administré pendant 3 ans chez ladulte a entrainé une modification de la pathologie se traduisant par un effet durable après larrêt du traitement (effet démontré 1 et 2 ans après larrêt du traitement). Leffet a varié au cours des cinq saisons successives avec un pic lors de la deuxième saison et une tendance apparente vers une diminution progressive de leffet de la troisième à la cinquième saison pollinique (3ème saison de traitement suivie de 2 saisons sans traitement, voir tableau ci-dessous). La variabilité de leffet du traitement est corrélée à la variabilité de lexposition pollinique. Cependant, la diminution de lexposition pollinique ne peut expliquer à elle seule la tendance vers une diminution progressive de leffet du traitement observée au cours des saisons 3 à 5.
GRAZAX est utilisé en traitement modificateur de la maladie chez les patients présentant une rhinite et/ou une rhino-conjonctivite allergique IgE médiée aux pollens de graminées.
Lactivité pharmacodynamique a pour cible le système immunitaire. L'objectif du traitement est dinduire une réponse immunitaire contre l'allergène qui est administré au patient. Le mécanisme d'action complet et exact à lorigine de l'effet clinique de l'immunothérapie spécifique n'est pas totalement compris ni documenté. Il a été montré que le traitement par GRAZAX induit la production danticorps bloquants dirigés contre les allergènes de graminées. Il induit également une augmentation des IgG4 spécifiques sur une période dobservation de 3 ans de traitement. Après les 2 années sans traitement par GRAZAX, laugmentation des IgG4 spécifiques était toujours présente. La signification clinique de ces résultats n'a pas été établie.
Efficacité clinique chez ladulte
Dans une étude multinationale randomisée, en double-aveugle, contrôlée contre placebo, l'efficacité de GRAZAX en une prise quotidienne a été évaluée chez 634 patients adultes souffrant de rhino-conjonctivite induite par les pollens de graminées. 72% des patients présentaient une réponse positive au test cutané à un ou plusieurs allergènes autres que les pollens de graminées. L'efficacité a été évaluée sur le score quotidien moyen des symptômes de rhino-conjonctivite et le score médicamenteux mesurés sur une saison de pollens de graminées. Le traitement était débuté au moins 16 semaines avant le début prévu de la première saison des pollens de graminées et était poursuivi toute lannée.
L'efficacité et la sécurité du GRAZAX n'ont pas été établies chez les patients dont les symptômes allergiques pendant la saison pollinique sont dus à d'autres allergènes que les pollens de graminées.
Résultats après 3 ans de traitement quotidien par GRAZAX (3 premières années) et 2 ans de suivi après arrêt du traitement (années 4 à 5) :
Critères primaires defficacité Années 1 à 5
· |
· Traitement |
· Traitement |
· Traitement |
· Suivi |
· Suivi |
|
· |
· Année 1 |
· Année 2 |
· Année 3 |
· Année 4 |
· Année 5 |
|
· Nombre de patients inclus dans lanalyse A |
· |
· |
· |
· |
· |
|
· GRAZAX |
· 282 |
· 172 |
· 160 |
· 142 |
· 137 |
|
· Placebo |
· 286 |
· 144 |
· 127 |
· 115 |
· 104 |
|
· Score des symptômes de rhino-conjonctivite B |
|||||
|
· GRAZAX : moyenne (médiane) |
· 2,85 (2,6) |
· 2,56 (2,04) |
· 2,56 (2,18) |
||
|
· Placebo : moyenne (médiane) |
· 4,14 (3,8) |
· 3,76 (3,45) |
· 3,40 (3,15) |
||
|
· Différence des moyennes |
· |
· |
· |
· |
· |
|
· Valeur absolue |
· 1,29 |
· 1,36 |
· 0,95 |
· 0,84 |
|
|
· [IC 95%] |
· [0,90 ; 1,68] |
· [0,86 ; 1,86] |
· [0,52 ; 1,56] |
· [0,40 ; 1,50] |
· [0,28 ; 1,41] |
|
· Relative au placebo (%) |
· 31% |
· 36% |
· 29% |
· 26% |
· 25% |
|
· [IC 95%] |
· [22% ; 41%] |
· [23% ; 49%] |
· [14% ; 43%] |
· [11% ; 41%] |
· [9% ; 37%] |
|
· Valeur de p ANOVA |
· <0,0001 |
· <0,0001 |
· 0,0001 |
· 0,0007 |
· 0,0037 |
|
· Différence des médianes |
· |
· |
· |
· |
· |
|
· Valeur absolue |
· 1,2 |
· 1,51 |
· 1,19 |
· 1,00 |
· 0,97 |
|
· Relative au placebo (%) |
· 32% |
· 44% |
· 37% |
· 31% |
· 31% |
|
· Score médicamenteux de la rhino-conjonctivite C |
|||||
|
· GRAZAX : moyenne (médiane) |
· 1,65 (1,0) |
· 1,74 (0,46) |
· 1,82 (0,82) |
· 2,32 (1,23) |
· 2,42 (1,62) |
|
· Placebo : moyenne (médiane) |
· 2,68 (2,2) |
· 3,19 (1,71) |
· 3,04 (2,07) |
· 3,25 (2,58) |
· 3,04 (2,06) |
|
· Différence des moyennes |
· |
· |
· |
· |
· |
|
· Valeur absolue |
· 1,03 |
· 1,45 |
· 1,22 |
· 0,93 |
· 0,62 |
|
· [IC 95%] |
· [0,63 ; 1,44] |
· [0,75 ; 2,16] |
· [0,52 ; 1,92] |
· [0,14 ; 1,72] |
· [-0,15 ; 1,38] |
|
· Relative au placebo (%) |
· 39% |
· 46% |
· 40% |
· 29% |
· 20% |
|
· [IC 95%] |
· [24% ; 54%] |
· [24% ; 68%] |
· [17% ; 63%] |
· [4% ; 53%] |
· [-8% ; 40%] |
|
· Valeur de p ANOVA |
· <0,0001 |
· <0,0001 |
· 0,0007 |
· 0,0215 |
· 0,1136 |
|
· Différence des médianes |
· |
· |
· |
· |
· |
|
· Valeur absolue |
· 1,2 |
· 1,25 |
· 1,25 |
· 1,35 |
· 0,44 |
|
· Relative au placebo (%) |
· 55% |
· 73% |
· 60% |
· 52% |
· 21% |
|
· A Létude clinique était initialement planifiée sur 1 année. 546 patients des 634 initialement inclus ont poursuivi le traitement jusquà la fin de la première année. Létude a été poursuivie pendant 2 années supplémentaires de traitement et 2 années de suivi. 351 patients ont été inclus dans la période dextension de létude (74 nont pas été inclus en raison de fermeture des sites dinvestigations). Les 351 patients inclus constituaient un sous-groupe représentatif des 634 patients initiaux. Le nombre de patients inclus dans lanalyse correspond aux patients ayant complété le carnet de suivi au cours des saisons des pollens de graminées. |
|||||
|
· B Score des symptômes : score moyen quotidien des symptômes de rhino-conjonctivite pour chaque sujet évalué pendant la saison des pollens de graminées. Les symptômes de rhino-conjonctivite mesurés étaient rhinorrhée, obstruction nasale, éternuements, prurit nasal, sensation de picotements/rougeur/prurit oculaires et larmoiement. Le score des symptômes de rhino-conjonctivite allait de 0 à 18 ; la valeur supérieure correspond à des symptômes durables et très sévères dans toutes les catégories susmentionnées. Dans létude, 95% des scores enregistrés étaient inférieurs ou égaux à 9. |
|||||
|
· C Score médicamenteux : score moyen quotidien de traitement médicamenteux de la rhino-conjonctivite pour chaque sujet évalué pendant la saison des pollens de graminées. Les médicaments pouvant être utilisés étaient la loratadine (6 points par comprimé), lolopatadine en collyre (1,5 points par goutte) (années 2 à 5 seulement), le budésonide en spray nasal (1 point par pulvérisation) et la prednisone 5 mg (1,6 point par comprimé). Le score de traitement médicamenteux de la rhino-conjonctivite allait de 0 à 36 ; la valeur supérieure correspond à un besoin durable de doses élevées des médicaments susmentionnés. Dans létude, 95% des scores enregistrés étaient inférieurs ou égaux à 11. |
|||||
Critères secondaires defficacité Années 1 à 5
|
|
GRAZAX |
Placebo |
Diff. absolue |
Diff. |
Valeur de p |
|
|
Moyenne |
Moyenne |
moyenne |
Relative* |
ANOVA |
|
|
(Médiane) |
(Médiane) |
[IC 95%] |
[IC 95%] |
|
|
1ère année de traitement |
|||||
|
Nombre de patients A |
282 |
286 |
|
|
|
|
Score de Qualité de vie B |
1,03 |
1,40 |
0,37 |
26% |
<0,0001 |
|
(0,9) |
(1,4) |
[0,23 ; 0,50] |
[16% ; 36%] |
|
|
|
Evaluation globale C |
82% |
55% |
27% |
49% |
<0,0001 |
|
|
|
[20% ; 34%] |
[36% ; 63%] |
|
|
|
Jours satisfaisants D |
45% |
33% |
12% |
38% |
<0,0001 |
|
(40%) |
(22%) |
[8% ; 17%] |
[23% ; 53%] |
|
|
|
Pourcentage de patients ayant plus de 50% de jours satisfaisants D |
40% |
24% |
16% |
66% |
<0,0001 |
|
|
|
[8% ; 24%] |
[34% ; 98%] |
|
|
|
2ème année de traitement |
|||||
|
Nombre de patients A |
172 |
144 |
|
|
|
|
Score de Qualité de vie B |
0,85 |
1,26 |
0,41 |
33% |
<0,0001 |
|
(0,63) |
(1,05) |
[0,23 ; 0,59] |
[18% ; 49%] |
|
|
|
Jours satisfaisants D |
49,6% |
33,4% |
16,2% |
48% |
<0,0001 |
|
(47,5%) |
(26,5%) |
[9,4% ; 22,9%] |
[28% ; 69%] |
|
|
|
Pourcentage de patients ayant plus de 50% de jours satisfaisants D |
47,1% |
28,5% |
18,6% |
65% |
0,0008 |
|
|
|
[7,5 ; 29,7] |
[26% ; 104%] |
|
|
|
Jours sans symptômes et sans médicaments F |
45,8% |
31,7% |
14,2% |
45% |
<0,0001 |
|
(42,6%) |
(24,1%) |
[6,0% ; 20,5%] |
[19% ; 65%] |
|
|
|
3ème année de traitement |
|||||
|
Nombre de patients A |
160 |
127 |
|
|
|
|
Score de Qualité de vie B |
0,78 |
1,01 |
0,23 |
23% |
0,0058 |
|
(0,60) |
(0,92) |
[0,07 ; 0,40] |
[7% ; 40%] |
|
|
|
Jours satisfaisants D |
43,0% |
30,4% |
12,6% |
41% |
0,0004 |
|
(41,0%) |
(22,0%) |
[5,6% ; 19,7%] |
[18% ; 65%] |
|
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|
Pourcentage de patients ayant plus de 50% de jours satisfaisants DE |
43% |
24% |
19% |
79% |
0,0011# |
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|
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(odds ratio¤ 2,4 [1,4 ; 4,0]) |
|
|
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Jours sans symptômes et sans médicaments F |
34,1% |
24,1% |
10,0% |
41,7% |
0,0035 |
|
(26,6%) |
(14,8%) |
[3,3% ; 16,7%] |
[14% ; 69%] |
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Suivi, 4ème année |
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Nombre de patients A |
142 |
115 |
|
|
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|
Score de Qualité de vie B |
0,82 |
1,07 |
0,25 |
23% |
0,0041 |
|
(0,64) |
(0,97) |
[0,08 ; 0,41] |
[7% ; 38%] |
|
|
|
Jours satisfaisants D |
50,0% |
38,1% |
11,9% |
31% |
0,0020 |
|
(51,9%) |
(31,6%) |
[4,4% ; 19,4%] |
[12% ; 50%] |
|
|
|
Pourcentage de patients ayant plus de 50% de jours satisfaisants DE |
53,1% |
34,0% |
19,1% |
56% |
0,0031# |
|
|
|
(odds ratio¤ 2,2 [1,3 ; 3,7]) |
|
|
|
|
Jours sans symptômes et sans médicaments F |
35,2% |
27,6% |
7,6% |
27% |
0,0384 |
|
(25,7%) |
(17,2%) |
[0,41% ; 14,8%] |
[1% ; 54%] |
|
|
|
Suivi, 5ème année |
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|
Nombre de patients A |
137 |
104 |
|
|
|
|
Score de Qualité de vie B |
0,69 |
0,85 |
0,16 |
19% |
0,0587 |
|
(0,56) |
(0,85) |
[-0,01 ; 0,33] |
[-2% ; 38%] |
|
|
|
Jours satisfaisants D |
49,7% |
40,0% |
9,74% |
24% |
0,0203 |
|
(51,1%) |
(32,9%) |
[1,5% ; 17,9%] |
[3% ; 52%] |
|
|
|
Pourcentage de patients ayant plus de 50% de jours satisfaisants DE |
49,5% |
35,0% |
14,5% |
41% |
0,0280# |
|
|
|
(odds ratio¤ 1,8 [1,1 ; 3,1]) |
|
|
|
|
Jours sans symptômes et sans médicaments F |
33,5% |
28,0% |
5,5% |
20% |
0,1737 |
|
(25,9%) |
(18,2%) |
[-2,4%; 13,4%] |
[-8% ; 57%] |
|
|
|
* Différence relative = |différence absolue|/placebo ; ¤ odds ratio pour un excellent contrôle ; # valeur de p pour les odds ratio |
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A Létude clinique était initialement planifiée sur 1 année. 546 patients des 634 initialement inclus ont poursuivi le traitement jusquà la fin de la première année. Létude a été étendue sur 2 années supplémentaires de traitement et 2 années de suivi. A linclusion de la période dextension de létude, 351 patients ont été inclus (74 nont pas été inclus en raison de fermeture des sites dinvestigations). Les 351 patients inclus constituaient un sous-groupe représentatif des 634 patients initiaux. Le nombre de patients inclus dans lanalyse correspond aux patients ayant complété le carnet de suivi au cours des saisons des pollens de graminées. |
|||||
|
B La qualité de vie a été évaluée à laide du questionnaire de qualité de vie relatif à la rhino-conjonctivite, comportant 28 questions dans les domaines suivants : diminution de lactivité, troubles du sommeil, symptômes nasaux et oculaires, symptômes non nasaux et non oculaires, troubles émotionnels et pratiques. Un score élevé indique une détérioration de la qualité de vie. Le score du questionnaire de qualité de vie relatif à la rhino-conjonctivite allait de 0 à 6 ; la valeur supérieure correspond à un impact durable et très sévère pour toutes les questions posées. Dans létude, 95% des scores enregistrés étaient inférieurs ou égaux à 4. |
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C Evaluation globale : pourcentage de sujets ayant remarqué une amélioration des symptômes de la rhino-conjonctivite au cours de la saison de traitement par rapport à leurs souvenirs des saisons précédentes. |
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D Jours satisfaisants : pourcentage de jours pendant lesquels les sujets n'ont pas pris de médicaments symptomatiques et présentaient un score de symptômes ne dépassant pas 2. |
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|
E Pour la 3ème année de traitement et les 2 années de suivi : le pourcentage de patients ayant plus de 50% de jours satisfaisants pendant la saison des pollens de graminées concernée a été analysé selon les moyennes des odds ratio. |
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F Jours sans symptômes et sans médicaments : pourcentage de jours pendant lesquels les sujets nont pas pris de médicaments symptomatiques et nont présenté aucun symptôme. |
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Un effet statistiquement significatif a été démontré sur chacun des symptômes de rhino-conjonctivite évalués (rhinorrhée, obstruction nasale, éternuements, prurit nasal, sensation de picotements/rougeur/prurit oculaires et larmoiement).
Dans un essai où le traitement pré-saisonnier était de plus courte durée, une moindre diminution du score des symptômes et du score médicamenteux était retrouvée. La diminution du score de symptômes était de 16% (p=0,071) et celle du score médicamenteux était de 28% (p=0,0047) (analyse complète finale) pour un traitement par GRAZAX débuté environ 2 mois avant le début de la saison des pollens de graminées et poursuivi pendant cette saison.
Données defficacité clinique chez lenfant :
Lefficacité de GRAZAX a été évaluée chez lenfant (5-16 ans) ayant une rhino-conjonctivite induite par les pollens de graminées associée ou non à un asthme, au cours dune étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée contre placebo. Le traitement était débuté avant la saison des pollens de graminées et était poursuivi pendant toute la saison. Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Données defficacité chez lenfant
|
|
GRAZAX
|
Placebo
|
Diff. absolue [IC 95%] |
Diff. Relative* (%) [IC 95%] |
Valeur de p
|
|
Nombre de patients inclus dans lanalyse |
117 |
121 |
|
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Critères principaux : |
|
|
|
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|
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Score des symptômes de rhino-conjonctivite A |
2,18 |
2,80 |
0,62 [0,10 ; 1,15] |
22% [4% ; 38%] |
0,0215 |
|
Score médicamenteux de la rhino-conjonctivite B |
0,78 |
1,19 |
0,41 |
34% |
0,0156 |
|
Critères secondaires majeurs : |
|
|
|
|
|
|
Score des symptômes de rhino-conjonctivite A au cours du pic de la saison des pollens de graminées |
2,84 |
3,91 |
1,07 [0,32 ; 1,81] |
27% [9% ; 43%] |
0,0059 |
|
Score médicamenteux de la rhino-conjonctivite B au cours du pic de la saison des pollens de graminées |
0,87 |
2,40 |
1,53 |
64% |
0,0013 |
|
Jours sans symptômes C |
52% |
42% |
9% [1% ; 17%] |
22% [3% ; 45%] |
0,0225 |
|
|
|
|
|
|
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A Score des symptômes : score moyen quotidien des symptômes de rhino-conjonctivite pour chaque sujet évalué pendant la saison des pollens de graminées. Les symptômes de rhino-conjonctivite mesurés étaient rhinorrhée, obstruction nasale, éternuements, prurit nasal, sensation de picotements/rougeur/prurit oculaires et larmoiement. Analyse paramétrique (données transformées par calcul (racine carrée)), différence relative des moyennes ajustées après calcul. B Score médicamenteux : score médian quotidien de la consommation en médicaments de la rhino-conjonctivite pour chaque sujet évalué pendant la saison des pollens de graminées. Les médicaments utilisés étaient la loratadine en comprimé, la lévocabastine en collyre, le budésonide en spray nasal et la prednisolone en comprimé. Analyse non paramétrique, différence relative des médianes. C Jours sans symptômes : pourcentage de jours pendant lesquels les sujets n'ont pas pris de médicaments symptomatiques et présentaient un score de symptômes ne dépassant pas 2. Analyse paramétrique (données non transformées), différence relative des moyennes ajustées. * Différence relative = |différence absolue|/placebo. |
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5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les allergènes présents dans Grazax sont constitués en majeure partie par des polypeptides et des protéines qui doivent être dégradés dans les voies digestives et au niveau tissulaire en acides aminés et en polypeptides de faibles poids moléculaires. Il est probable que le passage des allergènes présents dans Grazax jusqu'au système vasculaire soit négligeable. Par conséquent, aucune étude de pharmacocinétique chez l'animal ou étude clinique visant à établir le profil pharmacocinétique et le métabolisme de Grazax chez l'homme n'ont été réalisées.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études conventionnelles de toxicité systémique et des fonctions de reproduction menées chez la souris n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'être humain. Dans des études toxicologiques réalisées chez le chien, la posologie quotidienne pendant 52 semaines a été associée à des lésions de type vascularite/périvascularite chez les mâles mais pas chez les femelles. Le risque de lésions vascularite/périvascularite n'est pas attendu chez l'homme.
Mannitol
Hydroxyde de sodium.
Sans objet.
4 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées (aluminium) avec pellicule amovible (aluminium), dans un emballage extérieur. Chaque plaquette contient 10 lyophilisats oraux.
Boîtes de 30 (3x10), 90 (9x10) ou 100 (10x10) lyophilisats oraux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ALK-ABELLO A/S
BOGE ALLE 6-8
2970 HORSHOLM
DANEMARK
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 378 011-6 ou 34009 378 011 6 4: 10 lyophilisats oraux dans une plaquette thermoformée (aluminium) avec pellicule amovible (aluminium). Boîte de 30 lyophilisats.
· 381 472-0 ou 34009 381 472 0 9: 10 lyophilisats oraux dans une plaquette thermoformée (aluminium) avec pellicule amovible (aluminium). Boîte de 90 lyophilisats.
· 378 012-2 ou 34009 378 012 2 5: 10 lyophilisats oraux dans une plaquette thermoformée (aluminium) avec pellicule amovible (aluminium). Boîte de 100 lyophilisats.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.