RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 28/05/2014
GABITRIL 15 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Tiagabine anhydre .......................................................................................................................... 15,0 mg
(Sous forme de chlorhydrate de tiagabine monohydraté).
Pour un comprimé.
Chaque comprimé renferme 174 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
Comprimé blanc, ovale, biconvexe, gravé "253" sur une face.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des épilepsies partielles avec ou sans crises secondairement généralisées en addition aux autres antiépileptiques lorsque ceux-ci sont insuffisamment efficaces.
Ce médicament est réservé à l'adulte et à l'adolescent de plus de 12 ans.
4.2. Posologie et mode d'administration
GABITRIL est administré oralement et doit être pris au cours des repas.
Posologie
Une titration rapide et/ou dimportantes augmentations posologiques de tiagabine pourraient ne pas être bien tolérées et doivent être évitées (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique de moins de 12 ans
Compte tenu de labsence de données de sécurité demploi et defficacité, lutilisation de la tiagabine nest pas recommandée chez lenfant de moins de 12 ans (voir rubrique 4.4).
Adultes et adolescents de plus de 12 ans
Les posologies doivent être adaptées individuellement en fonction de lâge, de la fonction hépatique et des médicaments associés (voir rubrique 4.5).
La dose initiale journalière peut être prise en une fois ou divisée en deux prises. La dose journalière dentretien doit être répartie en deux ou trois prises.
En association avec des médicaments inducteurs enzymatiques
La dose initiale de tiagabine est de 5 à 10 mg/jour, suivie de titrations hebdomadaires par paliers de 5 à 10 mg/jour afin datteindre la dose dentretien.
Chez les patients traités par inducteurs enzymatiques, la dose usuelle d'entretien est de 30 à 50 mg/jour. Des doses allant jusqu'à 70 mg/jour sont bien tolérées.
En association avec des médicaments non-inducteurs enzymatiques
La dose initiale de tiagabine est de 5 à 10 mg/jour, suivie de titrations hebdomadaires par paliers de 5 à 10 mg/jour afin datteindre la dose dentretien..
Personnes âgées
La pharmacocinétique de la tiagabine n'apparaît pas modifiée de manière significative chez le sujet âgé. Cependant il y a peu de données disponibles quant à l'administration de GABITRIL aux personnes âgées. Il est donc recommandé d'utiliser la tiagabine avec précaution dans cette classe d'âge.
Insuffisants rénaux
L'insuffisance rénale n'ayant aucune répercussion sur la pharmacocinétique de la tiagabine, il n'y a pas lieu de modifier la posologie chez ces patients.
Insuffisants hépatiques
La pharmacocinétique de la tiagabine étant modifiée chez l'insuffisant hépatique léger à modéré (voir rubrique 5.2), la posologie de Gabitril devra être ajustée en diminuant les doses unitaires et/ou en respectant des intervalles plus longs entre chaque prise car la tiagabine est métabolisée par le foie.
GABITRIL ne doit pas être utilisé dans les situations suivantes:
· hypersensibilité à la tiagabine ou à l'un des excipients;
· insuffisance hépatique sévère.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
En l'absence de données, GABITRIL est généralement déconseillé dans les épilepsies généralisées, en particulier les formes idiopathiques comportant des absences et le syndrome de Lennox-Gastaut, ou formes apparentées.
Etant donné le mode d'action GABAergique de la tiagabine, et les données de l'expérimentation animale, un risque d'aggravation des absences chez les malades ayant une épilepsie généralisée traitée par GABITRIL ne peut être exclu.
L'utilisation de la tiagabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 12 ans en absence de données d'efficacité et sécurité d'emploi (voir rubrique 4.2).
Les données post-commercialisation ont montré que l'utilisation de GABITRIL a été associée à des convulsions et des états de mal épileptique chez des patients non épileptiques. Bien que les convulsions aient été signalées chez des patients recevant des doses recommandées de tiagabine, la majorité des cas ont été signalés dans un contexte de surdosage (voir rubrique 4.9) ou après une titration très rapide.
D'autres facteurs tels que des pathologies sous-jacentes ou l'utilisation concomitante de médicaments qui peuvent diminuer le seuil épileptogène peuvent contribuer à l'apparition des convulsions chez des patients non-épileptiques.
L'efficacité et la sécurité d'emploi du GABITRIL n'ont pas été démontrées dans d'autres indications en dehors du traitement des épilepsies partielles avec ou sans crises secondairement généralisées en addition aux autres antiépileptiques lorsque ceux -ci sont insuffisamment efficaces chez l'adulte et les adolescents de plus de 12 ans.
Une titration rapide et/ou dimportantes augmentations posologiques de tiagabine pourraient ne pas être bien tolérées et doivent être évitées (voir rubrique 4.2).
Comme pour tout autre antiépileptique, l'arrêt brutal du traitement peut entraîner une recrudescence des crises. Il est donc recommandé de réduire progressivement la posologie sur une période allant de 2 à 3 semaines.
Chez les sujets ayant des antécédents de troubles du comportement sévères, y compris des antécédents d'anxiété généralisée et de dépression, il existe un risque de résurgence de ces symptômes sous traitement par GABITRIL, comme cela a pu être noté avec certains autres antiépileptiques. Il convient donc d'instaurer le traitement avec des posologies initiales plus faibles, dans le cadre d'une surveillance clinique attentive.
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la tiagabine.
Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.
Comme avec d'autres antiépileptiques, la tiagabine peut entraîner, chez certains patients, une augmentation de la fréquence des crises ou faire apparaître des crises de type différent. Ce phénomène peut être la conséquence d'un surdosage, d'une diminution des concentrations plasmatiques des médicaments antiépileptiques concomitants, de l'évolution de la maladie ou d'un effet paradoxal.
Des ecchymoses spontanées ont été rapportées. Il est donc recommandé de vérifier la numération-formule sanguine (y compris les plaquettes) en cas d'ecchymoses.
De rares cas de déficits du champ visuel ont été rapportés avec la tiagabine. En cas d'apparition de symptômes visuels, le patient devra être examiné par un ophtalmologiste pour une évaluation complémentaire incluant une périmétrie.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares)
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Médicaments inducteurs du métabolisme du cytochrome CYP3A4/5
Les agents antiépileptiques inducteurs enzymatiques hépatiques (inducteurs du cytochrome P450) (tels que phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) stimulent le métabolisme de la tiagabine.
La rifampicine (inducteur du cytochrome P450) stimule également le métabolisme de la tiagabine.
En cas d'association avec un ou plusieurs de ces médicaments (agents antiépileptiques, rifampicine), la posologie de la tiagabine pourra être adaptée: augmentation de la posologie journalière et/ou de la fréquence d'administration en fonction de la réponse clinique.
+ Médicaments non-inducteurs enzymatiques
Après une dose de tiagabine, la concentration plasmatique estimée chez des patients ne recevant pas des médicaments inducteurs enzymatiques est deux fois supérieure à celle des patients recevant des inducteurs enzymatiques. Pour obtenir des concentrations similaires, les patients sans inducteurs enzymatiques doivent recevoir des doses inférieures et plus espacées que les patients avec inducteurs enzymatiques. Ces patients ont aussi besoin d'une titration plus lente que celle utilisée chez les patients recevant des médicaments inducteurs.
GABITRIL n'a pas d'effets cliniquement significatifs sur les concentrations plasmatiques de phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, valproate, warfarine, digoxine, théophylline, et les hormones des contraceptifs oraux.
La cimétidine n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les taux plasmatiques de la tiagabine.
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la tiagabine.
Cependant, il a été mis en évidence une toxicité péri et post natale de la tiagabine à très forte dose chez l'animal.
L'expérience de l'administration de GABITRIL chez la femme enceinte est limitée.
Aucune information sur GABITRIL chez la femme allaitant n'est disponible.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser GABITRIL pendant la grossesse ou l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La prise de tiagabine peut entraîner des vertiges et d'autres symptômes d'ordre neurologique, en particulier pendant la phase initiale du traitement. En conséquence, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
La classification selon la fréquence utilise la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 -< 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 - < 1/100), rares (≥ 1/10 000 - < 1/1 000), indéterminés (ne peuvent pas être estimé avec les données existantes).
Affections psychiatriques
Très fréquents : humeur dépressive, nervosité, troubles du cours de la pensée.
Fréquents : labilité émotionnelle.
Rares : confusion, réactions paranoïdes (hallucinations, agitation, idées délirantes).
Affections du système nerveux
Très fréquents : vertiges, tremblements, somnolence.
Rares : état de mal épileptique non convulsif.
Non connus : encéphalopathie.
Affections oculaires
Rares : déficits du champ visuel (voir rubrique 4.4).
Affections gastro-intestinales
Fréquents : diarrhée, douleur abdominale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents : ecchymoses.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents : fatigue.
Investigations
Rares : ralentissement des tracés EEG lors d'une phase d'ajustement posologique rapide ou de l'augmentation de la posologie de la tiagabine.
Données de post -commercialisation
Des données après mise sur le marché ont montré que l'utilisation de Gabitril a été associée avec l'apparition de convulsions et des états de mal épileptique chez des patients non-épileptiques traités par la tiagabine en dehors des indications approuvées (voir rubrique 4.4).
Depuis la commercialisation ont également été rapportés des effets à type de vision trouble, de vomissements, dataxie, de démarche anormale, de troubles du langage, dhostilité, dinsomnie, de dermatite bulleuse, déruption vésiculo-bulleuse et de spasmes musculaires.
Les symptômes les plus fréquents du surdosage par GABITRIL, seul ou en association avec d'autres médicaments sont: convulsions y compris des états de mal épileptique, chez des patients avec ou sans antécédents de crises convulsives, attitude de mutisme et comportement renfermé du patient, coma, pointes ondes de stupeur, somnolence, myoclonies, tremblements, ataxie ou troubles de la coordination, vertiges, troubles de l'élocution, hostilité, agitation, , vomissements et des cas de dépression respiratoire ont été rapportés dans le contexte de convulsions.
Après mise sur le marché, il n'y a pas de données rapportées de cas de surdosage fatal concernant le GABITRIL seul (pour des doses allant jusqu'à 720 mg), cependant un certain nombre de patients ont nécessité une intubation et une assistance respiratoire comme traitement de l'état de mal épileptique.
Les mesures symptomatiques habituelles sont recommandées en cas de surdosage.
L'hospitalisation peut être recommandée en cas de surdosage grave.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANTIEPILEPTIQUE/DERIVE D'ACIDES GRAS, Code ATC:N03AG06.
La tiagabine est un inhibiteur puissant et sélectif du captage du GABA, à la fois neuronal et glial. L'administration de tiagabine entraîne une augmentation de la concentration de GABA intra cérébral, principal neurotransmetteur inhibiteur.
La tiagabine n'a pas d'affinité significative pour d'autres sites de liaison des récepteurs neurotransmetteurs et/ou pour d'autres sites de captage.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La tiagabine est absorbée rapidement et totalement dans le tractus gastro-intestinal, avec une biodisponibilité absolue de 89 %. L'administration de tiagabine avec la nourriture provoque une diminution du pic de concentration plasmatique et un retard de ce pic, mais sans modifier la quantité absorbée.
Distribution
Le volume de distribution est approximativement de 1 l/kg.
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 96 %.
Biotransformation - Elimination
La tiagabine est largement métabolisée au niveau hépatique chez l'homme, principalement par la voie du CYP3A. Il n'a pas été mis en évidence de propriétés inductrices ou inhibitrices des cytochromes P450 par la tiagabine.
En revanche, d'autres antiépileptiques tels que phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et primidone entraînent une augmentation de la clairance hépatique de la tiagabine lorsque celle-ci est co-administrée avec ces médicaments. Ainsi, la demi-vie plasmatique de la tiagabine, habituellement de 7 à 9 heures, est abaissée à 2-3 heures en association avec ces médicaments.
On retrouve dans les urines moins de 1 % de la dose sous forme de tiagabine inchangée, et 14 % de la dose sous forme de 2 isomères 5-oxo-thiolènes. Le reste est retrouvé dans les fèces sous forme de métabolites. Aucun métabolite actif n'a été identifié.
Insuffisance hépatique
Chez les insuffisants hépatiques légers à modérés, une étude a montré une augmentation de 50 % du pic de concentration plasmatique de tiagabine et une augmentation de la surface sous courbe de 70 %. La demi-vie de la tiagabine s'allonge avec la gravité de l'insuffisance hépatique, cependant aucune insuffisance hépatique sévère n'a été incluse dans l'étude (voir rubrique 4.3).
La posologie de la tiagabine doit être modifiée chez l'insuffisant hépatique léger à modéré (voir rubrique 4.2).
5.3. Données de sécurité préclinique
Une étude long terme de carcinogénicité a montré chez le rat femelle une légère augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellulaires à une dose élevée de 200 mg/kg. La tiagabine n'est pas génotoxique.
La pertinence clinique de ces anomalies n'est pas connue.
Noyau: cellulose microcristalline (E460), acide ascorbique (E300), lactose anhydre, amidon de maïs prégélatinisé, crospovidone, silice colloïdale anhydre (E551), huile végétale hydrogénée (type 1), acide stéarique, stéarate de magnésium.
Pelliculage: hypromellose, hydroxypropylcellulose (E463), dioxyde de titane (E171).
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ne pas mettre au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon blanc en polyéthylène (renfermant un dessiccant (argile activée)), avec bouchon blanc en polypropylène avec fermeture de sécurité enfant.
Flacon de 20, 30, 50, 100 (2 flacons de 50 comprimés) ou 200 (4 flacons de 50 comprimés) comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
computerweg 10
3542dr utrecht
pays bas
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 349 201-5 ou 34009 349 201 5 8: 30 comprimés en flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant.
· 341 264-8 ou 34009 341 264 8 2: 50 comprimés en flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant.
· 341 265-4 ou 34009 341 265 4 3: 100 comprimés en flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.